基于已上市药品变更管理制度下的CAR-T细胞治疗产品上市后的变更管理与挑战

2023-01-11

细胞疗法药物审批

细胞治疗产品（cell therapy product，CTP）是利用患者自身或供者来源的免疫细胞，经过体外培养扩增、活化或基因修饰、基因编辑等操作，再回输到患者体内，激发或增强机体的免疫功能，从而达到控制疾病的治疗方法 [1]。截至 2021 年国内已批准两款 CAR-T 细胞治疗产品［嵌合抗原受体 T 细胞（chimeric antigen receptormodifified T cells，CAR-T）］，开启了中国 CTP 的商业化道路。然而，细胞治疗产品的研发和上市后管理都处于摸索阶段，由于上市获批企业较少，目前仍参考生物制品上市后变更指导原则，但此指导原则尚未考虑 CTP 的特殊性，随着越来越多的 CTP 产品逐步获批上市，将面临更多的变更问题。目前工业界已经上市的 CTP 均为自体疗法，须定制生产。CTP 涉及质粒，病毒，细胞等原料的生产步骤繁杂，每一个工艺步骤涉及原材料众多，每批产量有限，因此，与传统药物相比，CTP 的变更管理更具挑战性。上海强生辉瑞阿斯利康日本大冢大鹏卫材小林制药扬子江恒瑞正大天晴东阳光科伦中科院

01 我国现行药品上市后变更制度下的 CTP 上市后变更管理方法

我国目前 CTP 的变更主要参照照指导原则并根据企业的需求设置如下管理方法。

1.1 变更管理的指导原则

在技术层面，已上市药品制剂变更药用辅料或药包材的，或其使用的药用辅料或药包材发生技术变更的，CTP 上市许可持有人仍然按照《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》[2]、《已上市中药药学变更研究技术指导原则（试行）》[3] 及《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（试行）》[4] 等要求开展研究，并按照现行药品注册管理有关规定执行。

1.2 变更的分类

我国药品上市后变更分为注册管理事项变更和生产监管事项变更。而注册管理事项变更包括药品注册批准证明文件及其附件载明的技术内容和相应管理信息的变更，具体变更管理要求按照《药品注册管理办法》及相关技术指导原则的有关规定执行。生产监管事项变更包括药品生产许可证载明的许可事项变更和登记事项变更，具体变更管理要求按照《药品注册管理办法》《药品生产监督管理办法》及药品生产质量管理规范的有关规定执行。对于生产监管事项变更，一般按照《药品生产监督管理办法》和省级药监部门的具体规定向省药监局生产监督部门进行申报并获得批准。注册变更管理类别根据法律法规要求和变更对药品安全、有效和质量可控性可能产生影响的风险程度，分为审批类变更、备案类变更和报告类变更，分别按照《药品注册管理办法》《药品生产监督管理办法》的有关规定经批准、备案后实施或报告。药品上市许可持有人根据相关技术指导原则，全面评估、验证变更事项对药品安全性、有效性和质量可控性的影响 [5]。

1.3 变更分类及申报方式的确定

1.3.1 持有人变更

申请变更持有人，药品的生产场地、处方、生产工艺、质量标准等与原药品一致的，由受让方质量部向省药监局生产监督部门提出生产许可证新办或变更申请。流程准备申报资料，向国家药品监督管理局药品审评中心提出补充申请。持有人名称、生产企业名称、生产地址名称等变更，由质量部向省药监局生产监督部门提出药品生产许可证相应事项变更，取得变更后的生产许可证后，按照流程要求准备申报资料，提交到省局进行备案。持有人可以依据管理和生产技术的变化对变更管理类别进行调整。降低技术指导原则中明确的变更管理类别，要与省级药品监管部门沟通并达成一致意见后实施。变更的核心是风险管理，风险管理的核心是可比性研究。如果监管方和申请人意见不一致，应遵循就高不就低的原则，不得降低变更管理类别。药品生产场地变更：药品上市许可持有人向省药监局生产监督部门提出生产许可证变更申请，在《药品生产许可证》变更获得批准后，按照已上市产品的药学变更流程确定变更分类。受托方的质量部按照《药品生产监督管理办法》等相关文件要求，办理《药品生产许可证》变更。

1.3.2 已上市药品的药学变更

参照相关技术指导原则，根据实际变更内容充分评估该变更可能对药品安全性、有效性和质量可控性影响的风险程度，确定变更管理类别。

1.4 以下类别的变更需在实施前报国家药品监管部门审批

按照《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则》属于重大变更和中等 A 类变更的事项。按《已上市药品临床变更技术指导原则》规定，属于重大变更及中等变更的事项。平台标记为Ⅰ的辅料、药品包装材料作为辅包来源的变更或增加。申请人完成药品批准证明文件载明的研究事项等，按照药品监管部门的要求予以补充，申请方式提交结果的变更需在实施前报持有人所在地省级药品监管部门备案。

02CTP 企业上市后变更面临的挑战

2.1 CTP 的独特性

CTP 上市后触发变更的主要驱动因素是生产成本、生产效率和降低国外技术和材料的限制，由于目前CAR-T 的生产特别是在临床试验阶段，很多工艺方法尚不成熟，为了保证临床试验的进行，在最初工艺开发阶段选用进口原材料，且临床阶段生产规模较小，而上市后企业考虑到成本以及规模的限制，需要进行更换的物料种类较多，这为企业上市后变更难度带来严峻的挑战。

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来源: 药研

2.2 国家与地方的协调统一的冲突挑战

目前对于已上市的产品发生的变更，涉及注册管理方面的以品种为主线，审批类变更的集中于国家级药监部门，而备案类和报告类分散于省级药监部门。涉及生产监管方面，以持有人、生产企业为主线，全面分散于省级药监部门。目前的管理模式面临的挑战是国家与省、省与省之间的协调统一，信息对称，以及对于审评的尺度把控和一致性协调也是目前面临的挑战。

2.3 行政审批要求与技术要求的冲突挑战

比如对于原辅料包材，行政审批涉“Ⅰ”者皆需要审批，而技术要求则归为可能中等或微小的变更。又如，对于进口物料的国产化，行政审批要求按新申请审批，而技术要求则将生产场地的变更多归为中等变更。这种冲突带来的挑战是行政要求拔高了变更的类别和要求，并且产生了不合理的 “ 技术困难 ”。

2.4 注册管理与生产监管的冲突挑战

对于场地变更，注册管理要求审查具体品种的研究和验证资料等，而生产监管则要求只判定是否发起检查。对于细胞治疗产品，药监与企业过往经验较少，遇到不确定问题较多，因此，面对挑战，监管与行业须增进沟通，共同努力，减少不合理的 “ 一刀切 ” 和 “ 刻板 ” 规定。提高省级地方监管的注册核查能力，增强注册管理与生产监管的高效联动。

03未来已上市 CTP 变更的管理思考

对于未来布局细胞治疗领域的企业，建议尽早布局产品规划，关键原辅料建议在工艺锁定或正式上市 BLA前变更，减少变更所产生的影响。变更的主动权可参看国际通用做法，交给上市许可持有人，鉴于我国当前药用辅料和药包材关联审评制度尚处于初期阶段，药用辅料、药包材企业小而散乱，质量意识不足，能力参差不齐，药品制剂注册申请人或药品上市许可持有人对药用辅料和药包材变更风险评估及供应商质量管理体系审计经验不足等实际情况，仍需发布评估药用辅料、药包材自身变更对于药品的影响及风险的技术指导原则或者路径，以实现政府监管、行业自律、企业自觉的多维度药品质量保证体系 [6]。

生产监管与注册监管紧密结合，“ 事前 ” 注册申报前先完成生产许可变更，“ 事中 ” 注册审评过程中按风险核查 / 检查，“ 事后 ” 对持有人、生产企业持续合规检查，建立有效的与监管交流机制，特别是细胞治疗行业，行业刚刚起步，可参考的经验较少，并且与传统行业差别较大，因此对于变更按照审批类别进行分类，按照需要审批，备案和建立年度报告制度分类管理。

监管方与 CTP 企业还需在如下方面完善：境内境外同步变更，提高变更效率，加快推进 ICH Q12 的实施优化 [7]，Q12 在 Q8、Q9、Q10、Q11 良好实施的基础上，更注重产品的商业化阶段，基于风险管理和科学的措施加强产品上市后变更管理统一变更管理可以使企业与监管在产品的整个生命周期内更好地管理 CMC 变更，便于实现基于风险的法规监管和对评估及检查的资源优化。通过对于批准后变更进行有策略地管理有助于保证产品工艺的稳定性 [8]。

建议打通注册管理办法与生产监督管理办法的管理通道，注册管理根据产品的风险性评估，释放一定的灵活度，而生产监督管理办法则监督保障管理不失控。

04总结

综上所述，CTP 企业在布局产品研发时应逐步建立完善变更控制体系，不断提升变更管理，明确持有人内部变更分类原则、变更事项清单、工作程序和风险管理要求，应将上市后变更科学合理地纳入药品全生命周期管理；考虑到 CTP 的特殊性和行业监管经验较少，应尽早与药监部门沟通，规划并提供相关的研究信息。考虑到促进整个 CTP 行业发展及保障上市后药品的安全为宗旨，希望监管部门能重视 CTP，细化管理，降低风险，生产监管与注册监管紧密配合，尽早出台 CTP 产品变更相关的管理办法指导原则或基于原有指导原则的 CTP 特殊考量补充，为未来更多的细胞治疗企业产品上市后变更提供指导，提升细胞治疗产品全生命周期的监管规范。通过行业与监管部门密切配合，完善行业标准，共同促进 CTP 领域行业发展，为病人的安全与健康保驾护航。