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Cancer
Immunol
Res| 谢琦/祝向东/秦智勇用单细胞转录组学技术揭示IDH野生型高级别胶质瘤免疫微环境的异质性
2023-12-19
·
生物谷
免疫疗法
异柠檬酸脱氢酶野生型高级别胶质瘤
(isocitrate dehydrogenase wild type glioma, IDH-WT glioma)具有高度侵袭性,患者预后差。目前治疗
胶质瘤
的标准疗法包括手术切除、放疗和化疗,但这些传统疗法很少能治愈这种疾病。高级别
胶质瘤
肿瘤免疫微环境(tumor microenvironment, TME)中通常缺乏
肿瘤
浸润淋巴细胞(tumor-infiltrating lymphocytes)以及具备有大量的免疫抑制性髓样细胞(immunosuppressive myeloid cells),被认为是一种免疫冷
肿瘤
,这样的免疫抑制微环境组成使得当前新兴的
肿瘤
免疫治疗策略在
胶质瘤
治疗上也难以发挥良好的作用。因此,准确且全面地揭示
肿瘤
免疫微环境并检测其中的免疫细胞状态和基因表达的动态变化,将为
胶质瘤
免疫治疗提供新的靶点和策略。近年来,随着单细胞测序技术的飞速发展,已经能实现对于复杂
肿瘤
微环境中的免疫细胞状态鉴定以及基因表达的动态变化检测。基于此项技术,多个研究团队已对
胶质瘤
中不同的
肿瘤
细胞亚型或是浸润的免疫细胞类型进行了初步分类鉴定。然而,大多数研究都集中在
肿瘤
细胞与免疫细胞之间的相互作用和影响上,而缺失了不同免疫细胞类型之间的细胞间相互作用所带来的影响。此外,因缺乏相应病人自体的非
肿瘤
环境中的免疫细胞作为对照组,现存研究也难以细致准确的评估
肿瘤
细胞特异的免疫调控作用。近日,西湖大学生命科学学院谢琦研究员,联合浙二医院神经外科祝向东主任、华山医院神经外科秦智勇主任,在Cancer Immunology Research上发表题为“Single-cell transcriptomics reveals the heterogeneity of the immune landscape of IDH-wildtype high-grade gliomas”的研究论文,利用单细胞转录组测序技术,对IDH-野生型高级别
胶质瘤
肿瘤浸润的免疫细胞和配对的外周血单核细胞(peripheral blood mononuclear cells, PBMC)的免疫景观进行了深入的分析,并且发现了
胶质瘤
免疫治疗的潜在靶点。该项研究整合了九对来自
肿瘤
组织浸润的免疫细胞及相匹配PBMC的单细胞转录组图景,确定了
肿瘤
中具备高促瘤发生特征的两个
肿瘤
相关巨噬细胞(tumor-associated macrophages, TAM)的亚群,以及通过T cell轨迹分析以及体内体外实验验证确定芳基烃受体(aryl hydrocarbon receptor, AHR)是T cell功能障碍的调节因子,并对
肿瘤
微环境相较于PBMC中存在的独特免疫细胞配体-受体相互作用介导的细胞间通讯进行了鉴定。该研究对九对
高级别IDH-野生型胶质瘤
患者的
肿瘤
组织浸润的免疫细胞以及相匹配的PBMC细胞进行了单细胞转录组测序,分别获得了53,843个
肿瘤
浸润的免疫细胞和53,229个PBMC单细胞。通过单细胞数据分析,识别了多种淋巴细胞和髓系细胞亚群。通过
GBM
肿瘤与PBMC的各个细胞类型的比例计算,该研究揭示了Macrophage和DC在
肿瘤
浸润的免疫细胞中的比例较高,而T cell, B cell和NK cell的比例则占比较低(图1)。图1.
肿瘤
浸润的免疫细胞及其配对PBMC的免疫细胞图谱该研究进一步对于
肿瘤
内浸润的两个主要的TAM群体单核细胞来源的巨噬细胞(monocyte-derived macrophages, MDMs)和脑内小胶质细胞(brain-resident microglia, MG)进行分析。MDMs和MG可进一步聚类为三个亚群,其中
MDM-1
高表达干扰素相关基因(
IFITM3
、ISG1、
TNF
和
LY6E
),
MDM-2
高表达抗原呈递相关基因(
HLA
-DMA、HLA-DMB和
HLA
_DQA2),而MDM-3高表达缺氧反应基因(
MIF
、
ENO1
、
ALDOA
、
LDHA
和
EPAS1
);
MG-1
高表达趋化因子相关基因(
CCL4
、
CCL4L2
、
CCL3
、
CCL3L1
和
SPP1
)、
MG-2
高表达应激反应基因(HSPA6、HAPA1A、
HSP
A1B和DNAJB1)和MG-3则高表达干扰素相关基因(
IFI27
、IFI6、MIX1和IFI44L)。通过在不同的TAMs亚群中评估血管生成和吞噬基因表达,该研究发现MDM-3和MG-1中表现出较强的血管生成特征,而MDM-1和MG-3中表现出较高的吞噬作用特征。图2.TAMs的亚群分类以及功能通路富集基于对于
肿瘤
内浸润的
CD8
+T cell的轨迹分析,该研究发现转录因子AHR在
CD8
_Stress态和
CD8
_Exhaustion 俩终末端状态中均高度表达。该研究进一步通过在CRISPR/Cas9 技术敲除CAR T细胞中的
AHR
,体内和体外实验验证了敲除
AHR
可以抑制T细胞的耗竭,上调IFNγ分泌,从而增加其对于
胶质瘤
的杀伤能力,延长
菏瘤
小鼠的中位生存期,提示
AHR
可以作为改进
胶质瘤
的CAR T疗法的潜在靶点。图3.
AHR
敲除促进T cell的抗
肿瘤
能力综上所述,该研究描绘了IDH野生型高级别
胶质瘤
浸润的免疫细胞和其配对的PBMC的免疫景观的异质性,为改进
胶质瘤
的免疫治疗策略提供了新的线索。本文仅用于学术分享,转载请注明出处。若有侵权,请联系微信:bioonSir 删除或修改!
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机构
-
适应症
高级别胶质瘤
胶质瘤
肿瘤
[+1]
靶点
MDM1
IFITM3
TNF
[+19]
药物
三氯生
标准版
¥
16800
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