CD9无处不在，开启实体瘤临床

2022-09-05

CD9无处不在，因为其表达于大多数的免疫细胞，包括B细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞、自然杀伤细胞、粒细胞、单核细胞、巨噬细胞，以及未成熟和成熟的树突状细胞，此外在内皮细胞也有高表达。CD9基础生物学CD9是一个24-27kDa的膜蛋白，属于tetraspanin家族（包含33种不同的蛋白）。Experimental Biology and Medicine 2021结构上有四个跨膜片段，一个小的细胞外环和一个大的细胞外环(分别称为EC1和EC2结构域)、短的细胞质N端和C端结构域。跨膜结构域的适当相互作用和包装对tetraspanin的折叠和运输至关重要。CD9的氨基酸序列在物种间是非常保守的。CD9存在于质膜、内吞室、细胞核、小胞外囊泡(EV)，并释放入各种体液中。CD9与免疫CD9在调节细胞运输和免疫应答等各种过程中起着重要作用。1. CD9在免疫突触调节ICAM和LFA-1T细胞上的LFA-1与其在APC表面ICAM-1之间的相互作用发生在免疫突触的外周区域，对免疫突触的形成和稳定至关重要。Front. Immunol 2018CD9以两种不同的方式发挥作用：（1）通过与T细胞上的LFA-1结合，CD9控制了该整合素的聚集状态和粘附能力。CD9的新表达/过表达通过产生大量的LFA-1分子簇来降低整合素的粘附能力。（2）在APC表面，CD9将ICAM-1招募到TEMs（tetraspanin-enriched microdomains）中，从而增加其粘附能力。2. CD9调节白细胞对内皮细胞的牢固粘附白细胞外渗级联包含多个步骤：包括白细胞在内皮表面的初始系结和滚动，随后是牢固的粘附和在两个内皮细胞之间或通过内皮细胞体的迁移。牢固的粘附步骤是由白细胞整合素LFA-1(αLβ2)和Mac-1(αMβ2)与其内皮反受体ICAM-1的高亲和力相互作用，以及整合素VLA-4（α4β1）与其内皮配体VCAM-1的高亲和力相互作用介导的。ICAM-1和VCAM-1分别通过与CD9和CD151的关联，在内皮粘附平台(EAPs)中被预先组织起来。在白细胞结合后，EAPs进化成三维对接结构，从内皮表面发出并拥抱白细胞。Front. Immunol 20183. 影响ADAM17介导的白细胞粘附分子脱落ADAM17被招募到CD9-TEMs中，随着CD9过表达或新表达，对白细胞上不同ADAM17脱落酶活性产生负调控，包括激活的白细胞粘附分子(ALCAM)。这种对ADAM17活性的负调控解释了细胞表面ALCAM表达的增加。此外，CD9还诱导了ALCAM的聚集和伴随其亲和力的增加。因此，CD9通过这种双重机制增强了ALCAM介导的细胞-细胞粘附。Front. Immunol 20184、调节细胞外囊泡CD9不仅存在于细胞表面，也存在于细胞外囊泡膜上。细胞外囊泡包含细胞膜、细胞质等成分，是细胞间物质转移和通讯的重要方式之一。CD9通过与E-cadherin 和b-catenin的结合，有助于外泌体输出b-catenin，刺激wnt信号通路。同样，CD10金属肽酶通过与CD9的相互作用，也可以有效地掺入细胞外囊泡，这种酶的肽酶活性可以调节细胞外基质，特别是当细胞外囊泡被释放到特定的微环境中时，如骨髓。Buschow等人发现，细胞外囊泡上的CD9，特别是外泌体，可能可以通过MHC-肽复合物的转移来影响抗原呈递。癌细胞来源的细胞外囊泡被证明影响免疫细胞激活、基质辅助肿瘤生长、化疗耐药、microRNA生物发生和转移性器官向性，而肿瘤间质细胞外囊泡除了其他各种生物学效应外，还经常参与调节治疗耐药途径、癌细胞代谢和侵袭行为。因此，细胞外囊泡已被证明是局部和远处环境中肿瘤细胞和基质细胞之间的细胞间通信的关键介质，从而影响患者的生存。Sci. Signal. 2022CD9介导了CAF来源细胞外囊泡的内吞，从而促进肿瘤的进展，病人产生差的预后。抗体药物开发2022年8月15日荷兰的Biotech公司Kling Biotherapeutics 注册了第一个CD9单克隆抗体（KBA1412）的临床研究，适应症是晚期实体瘤。NCT05501821，Study of KBA1412 in Participants With Advanced Solid Malignant Tumors，计划入组106例患者。虽然第一个抗体药物已经进入开启临床研究，但是CD9分子表达过于广泛，功能多样，抗体药物是阻断还是激动，临床有效性如何，都是接下来需要关注......参考资料Aurelo Lorico et al, CD9, a tetraspanin target for cancer therapy? Experimental Biology and Medicine 2021; 246: 1121–1138Reyes R, Cardeñes B, MachadoPineda Y and Cabañas C (2018) Tetraspanin CD9: A Key Regulator of Cell Adhesion in the Immune System. Front. Immunol. 9:863.Nigri et al., CD9 mediates the uptake of extracellular vesicles from cancer-associated fibroblasts that promote pancreatic cancer cell aggressiveness，Sci. Signal. 15, eabg8191 (2022)近期热门视频更多精彩视频，尽在佰傲谷视频号，欢迎关注~本周好文推荐如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处﹀点亮在看，传递信息♥