抑郁症
的根源并不简单,抗
抑郁
药原方向可能有错

2023-02-05
临床研究
导语:在诸多研究论文和医学教课书中,将
抑郁症
病因归咎为大脑中的化学物质(血清素)的失衡。血清素是让我们感受到幸福、快乐的一种重要的神经调节激素,可以镇定情绪、缓解压力和焦虑情绪。由此,几十年以来,以氟西汀为代表旨在提高血清素水平的药物,广泛应用于
抑郁症
的治疗。然而,
抑郁症
的病因远非
血清素缺乏
这么简单。临床研究一再得出结论,血清素在
抑郁症
中的作用被夸大了,
血清素缺乏
本身可能不会导致
抑郁症
。尽管氟西汀类药物的确缓解了
抑郁症
症状,但它所依据的“化学失衡”理论在本质上可能是错误的!
抑郁症
的血清素假说:源于肺结核治疗副作用 20世纪50年代,医生在用异丙烟肼对肺结核分枝杆菌进行治疗时,发现异丙烟肼治疗肺结核效果并不好,但却给一些患者带来了意想不到的副作用:改善情绪。临床精神病学家和耶鲁大学抑郁症研究项目主任Gerard Sanacora表示:“患者的肺功能和其他指征都没有好转,但情绪却趋于改善。”这一结果让医生们很是困惑:异丙烟肼如何作用于患者大脑?于是,研究人员开始探索异丙烟肼如何在大鼠和兔子的大脑中发挥作用。最终,他们发现异丙烟肼会阻止动物的身体吸收一种称为“胺”的化合物,其中便包括血清素。这种化合物会在大脑神经细胞之间传递信息,当其浓度较低时,会让人的情绪持续低落。生物精神病学和精神药理学的先驱之一Alec Coppen在分析
情绪障碍
患者的电解质样本时,发现
抑郁
发作过程中电解质平衡具有显著差异。他将色氨酸添加到抗
抑郁
疗法中,发现了血清素可以增强某些患者的抗
抑郁
反应的第一个证据。1960年代后期,Coppen进行了第一个前瞻性双盲试验,结果表明锂对治疗单相和双相
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有显著疗效。他的锂药物试验结果也一直得到重复。随后,
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可能是由大脑中长期缺乏血清素引起的观点广为人知。在之后的数十年间,
抑郁症
的血清素假说为药物开发和神经科学研究提供了依据。图1 Alec Coppen(图源:[1])
抑郁症
的血清素假说:颇受质疑的理论 在20世纪80年代后期,人们依据
抑郁症
的血清素假说,研发出抗抑郁药--选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI),来治疗
抑郁症
焦虑症
强迫症
神经性厌食症
。SSRI的作用机制是通过抑制突触再摄取泵对血清素的再摄取,增加突触间隙中血清素浓度,从而提高患者情绪。时至今日,
抑郁症
的血清素假说仍然是
抑郁症
患者服用SSRI时最常给出的解释。图2 SSRI作用机理(图源:[2]∣制图:生物探索编辑团队)但是,20世纪90年代中期,人们对血清素模型产生了怀疑。一些研究人员注意到,SSRI通常达不到预期,对近30%患者无效,并且没有显著改善锂等老药的性能。2000年后,很少有专家认为
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仅仅是由于
血清素缺乏
引起的,但也没有人尝试对证据进行全面评估。直至2022年,英国伦敦大学学院精神病学系研究团队在Molecular Psychiatry上发表的一篇文献综述,对
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主要相关领域进行系统的审查,综合评估
抑郁症
是否与血清素浓度或活性降低有关。图3 研究成果(图源:[3])由Joanna Moncrieff领导的国际科学家团队筛选了来自六个研究领域的361篇论文,并对其中的17篇进行了仔细评估。研究没有发现令人信服的证据表明较低水平的血清素会导致
抑郁症
,甚至与
抑郁症
相关;
抑郁症
患者的血清素活性似乎并不比正常人低;降低志愿者血清素水平的实验并不总是导致
抑郁症
;即使研究人员试图将压力视为可能的辅助因素,遗传研究也排除了影响血清素水平的基因与
抑郁症
之间的任何联系。
抑郁症
病因仍不明,学界有五种观点 认识到
血清素缺乏
本身可能不会导致
抑郁症
,科学家们想知道到底是什么导致了
抑郁症
。这个问题可能没有一个简单的答案,但它正在引导神经精神病学研究人员重新思考
抑郁症
真正病因。目前,有以下五种主要观点:01多种化学物质失衡 尽管血清素水平不是
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的主要驱动因素,但在临床试验中,SSRI确实比安慰剂略有改善,但这种改善背后的机制仍然难以捉摸。一些SSRI会改变血清素以外化学物质的相对浓度。一些临床精神病学家认为,血清素之外的某些化合物可能拥有诱发或缓解
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的真正力量。例如,SSRI会增加色氨酸的水平,色氨酸是一种有助于调节睡眠周期的血清素前体。其他神经递质,如在记忆形成中起重要作用的谷氨酸和抑制细胞相互发送信息的GABA,也可能与
抑郁症
有关。SSRI可能通过调整大脑中这些化合物的数量来发挥作用。耶鲁大学精神病学系主任兼神经药理学家John Krystal表示:“阿司匹林可以缓解
头痛
,并不意味着身体中的阿司匹林缺乏会导致
头痛
抑郁症
也是同样的道理,单一化学物质缓解情绪,并不能说明它就是病因。”Moncrieff表示:“找
抑郁症
根源的其他化学失衡,并未有科研进步,仍然基于血清素之类假说。”02基因问题 并非所有
抑郁症
研究都基于神经递质,有些人在基因层面寻找答案。基于人类基因组草图序列,研究人员已发现大约200个与
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风险相关的基因。然而,我们对遗传学的了解是不完整的。对双胞胎的研究表明,遗传因素可能占
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风险的40%。然而,目前确定的基因似乎只能解释大约5%。此外,仅仅拥有
抑郁
基因并不能保证某人会变得
抑郁
。这些基因还需要以某种方式被内部或外部条件激活。环境的影响与基因的影响一样具有生物学意义,只是来源不同。压力等环境影响有时也会引起基因组的“表观遗传”变化,从而影响随后的基因表达。表观遗传变化有时甚至可以代代相传。此外,不同基因对治疗方式反应不同,这有助于确定最适合患者的治疗形式。03大脑神经结构差异 大量研究表明,大脑中的神经元相互连接形成功能通路的方式影响心理健康。德国歌德大学精神病学研究员Jonathan Repple领导的团队在扫描严重
抑郁
志愿者的大脑时,发现在结构上与未
抑郁
的对照组不同。患有
抑郁症
的人在大脑神经纤维的“白质”中表现出较少的联系。
抑郁
组接受了六周的治疗后,患者大脑中神经连接的总体水平随着症状减轻而增加。这种变化的一个可能解释是神经可塑性现象。神经可塑性意味着大脑实际上能够建立新的连接,改变其线路。如果
抑郁症
发生在大脑互连太少或失去一些互连时,那么利用神经可塑性来增加互连可能有助于改善情绪。04
慢性炎症
影响 Repple认为除了神经可塑性外,还可有另一种解释:
抑郁症
患者的大脑连接可能因
炎症
而受损。
慢性炎症
会阻碍身体的愈合能力,逐渐破坏神经组织中突触连接。这种联系的丧失会导致情绪障碍。患有狼疮和
类风湿性关节炎
慢性炎症性疾病
的患者群体,其
抑郁症
发生率都高于平均水平;用于治疗疾病的干扰素,通过使免疫系统充满细胞因子而引起全身
炎症
反应。服用干扰素的患者经常报告突然感到
抑郁
,有时甚至是严重的
抑郁
自身免疫性疾病
细菌感染
、高压力和某些病毒,包括新冠病毒都可以诱发持续
炎症
反应。
病毒性炎症
可以直接扩展到大脑组织。目前,尚不清楚治疗
炎症
是否可缓解
抑郁症
。临床医生仍在尝试解答是
抑郁症
导致
炎症
还是
炎症
导致
抑郁症
。05雨伞理论 正如
癌症
是指一系列不同但相似的恶性肿瘤一样,
抑郁症
也可能是一系列相关疾病的总称。化学失衡、基因、大脑结构和
炎症
都可能在不同程度上发挥作用。不同的
抑郁症
可能有相似的症状,但医生需要对其产生的方式有细微的了解。未来,
抑郁症
治疗的黄金标准将不仅仅是一种治疗,而将是一套诊断工具,可以确定患者最佳治疗方法,包括认知行为疗法、生活方式改变、神经调节、避免遗传诱因、谈话疗法、药物治疗或它们的某种组合。责编|文竞择校对|乔维钧End参考资料:[1]William E Bunney, MD, Obituary: Alec Coppen, International Journal of Neuropsychopharmacology, Volume 22, Issue 6, June 2019, Page 371, https://doi.org/10.1093/ijnp/pyz020[2]https://www.quantamagazine.org/the-cause-of-depression-is-probably-not-what-you-think-20230126/[3]Moncrieff, J., Cooper, R.E., Stockmann, T. et al. The serotonin theory of depression: a systematic umbrella review of the evidence. Mol Psychiatry (2022). https://doi.org/10.1038/s41380-022-01661-0 本文系生物探索原创,欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站如需转载,须在正文前注明来源生物探索。 往期精选 围观人为什么活的累?Nature解密“卷王”根源:人类总是选择做加法解决问题 热文 为什么英美医生给新冠患者开Paxlovid的处方率这么低? 热文 负面情绪催人老!研究发现:有效管理情绪可预防病理性衰老 热文面包还是爱情?饥饿雄性果蝇进食优先于求爱,Nature发现“饱暖思淫欲”根源 热文 爱的荷尔蒙:把大狮子变成小猫咪,总共分几步? 点击“阅读原文”,了解更多~
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适应症
细菌感染,缺乏疾病,抑郁症
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靶点
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