FDA高官的旋转门

2023-05-26

加速审批生物类似药高管变更

近年来，一些较为具有争议的药品批准似乎在一直令FDA的权威性遭到各方面质疑，而FDA与制药企业之间存在的旋转门也成为了近些年来被诟病和口诛笔伐的对象。有趣的是，根据2016年顶级医学期刊BMJ的一份研究表明，在2001年至2010年期间批准癌症和血液药物的FDA员工中，超过四分之一的人离开了该机构，现在为制药公司工作或咨询。咨询业务或许并不成问题，成问题的或许在于行业会反向对FDA施加不当影响。哈佛大学法学院的Laura Karas近期（5月9日）发表于Stanford Law & Policy Review上的文章就认为FDA的“旋转门”是制度性的，被行业施加的不当影响，会侵蚀公众对FDA决定的信任和信心，目前整个机构亟需革新。可即便有人这样呼吁，批判的声音并不会掩盖旋转门的推进。就有因为批准Biogen的Aduhelm和lecanemab上市而备受争议的FDA神经科学办公室主任Billy Dunn，在辞职后，过了几个月就加入了同样是开发阿尔兹海默病（AD），帕金森（PD），ATTR等疾病的Prothena上，这样的旋转门就丝毫没有避嫌的想法。当然Billy Dunn只是众多FDA旋转门中的一种，又例如前任FDA局长McClellan现在是强生董事，本文将列举其他两个典型案例。Seroquel事件在2009年，一个FDA小组权衡该机构是否应该批准某大药厂广泛开出的抗精神病药物奎硫平(Seroquel)用于更广泛的条件。该小组听取了纳什维尔范德比尔特大学卫生政策专家韦恩·雷(Wayne Ray)的陈述，他描述了自己的研究，即该药物与某些其他药物合用时会导致心脏性猝死。Ray在会议事后回忆道：“一位FDA的工作人员对我们的论文做了非常负面的介绍。”而根据会议记录，该机构当时的精神病学产品总监托马斯·劳伦(Thomas Laughren)在审查过程中对指导Seroquel和类似药物起到了重要作用，并亲自签署了FDA的批准文件，他在随后的讨论中也质疑了雷的结果，并为药厂的临床试验结果辩护。该公司的“分析应该能够发现心脏性猝死的差异，他们没有发现药物和安慰剂之间的任何差异。”雷在当时的会议中指出，当时提交的数据汇总违反了统计学的原理，犯了一个统计学中较为著名的悖论——辛普森悖论。将所有试验的数据汇总在一起的数据集可能无法反应真实情况。而劳伦小组将药厂的数据视为权威是“非常危险”的。而劳伦则回复称“突然死亡”是一个比较普遍的事情。最终，委员会以压倒性的票数建议批准该药物用于新的适应症，但并没有添加心脏猝死风险标签。但事实是……奎硫平不仅具有心脏性猝死风险，还有被滥用的可能性，甚至有研究表明停用该抗精神病药物会导致精神病，或令精神病复发。此外该药品还存在着在标签外使用骗取保费的现象。雷所说的具有心脏性猝死风险完全是真的，但FDA直到2011年才终于给这一风险添加上了标签。而精神病学产品总监托马斯·劳伦则似乎不用负担任何责任，不久之后，他离开了FDA，成立了一家咨询公司去帮助那些精神病药物制造商通过FDA的批准。LUPIN美国工厂违规事件印度的Lupin制药是印度最大的仿制药厂商之一，但其在2020年，2021年多次出现质检问题，并被FDA发出过多份警告信，当时在警告信上可以看到Diana Amador-Toro这个名字。她是调查该项目的负责人。从履历来看，Diana Amador-Toro在FDA工作了超过38年，2022年4月之前担任新泽西州办公室的地区主任，同时也是药品质量运营办公室的一级部门主任，负责七个地区和三个实验室的700多名现场员工。可偏偏是这样的一位老员工，理应该监管Lupin制药的各种不合规行为。却在去年4月27日，被Lupin制药任命为全球合规部高级副总裁。Diana将负责领导Lupin的全球合规职能，包括培训、内部审计和调查。她将在Lupin制药位于美国新泽西的萨默塞特办公室工作。而在工作发生变动不久之后，FDA的检查人员就又在新泽西州的Lupin制药工厂中发现了十几个问题……该怎么改变呢？Laura Karas在她的文章中指出这样的一个现实，最近有许多例子表明，药物在对许多人造成不幸伤害后才被从市场上撤下或在其标签上加以限制。然而，即使发生了伤害，根据做出决定时可获得的信息，给机构的决定贴上错误的标签也并不总是一件容易的事。FDA的决定很复杂，需要很少人拥有的专业知识和只有该机构才能获得的数据评估。这种信息不对称往往会降低普通人全面准确评估FDA决策的能力。例如，FDA批准Aduhelm是否真的过于匆忙?批准eteplirsen是基于证据不足，还是因为缺乏治疗杜氏肌营养不良症的替代治疗来证明批准的决定?等等。这是旋转门问题导致的结果，最坏的情况下会透支FDA的权威性和公信力，因此需要相对应的一些保障，在她的论述中，可以通过一方面提升透明度，增强离职员工管理，另外一方面则通过内部检查和外部检查来进行。扩展阅读：FDA批准AD新药Aducanumab惹争议眼见FDA“塌房”起参考来源：Karas, Laura, FDA's Revolving Door: Reckoning and Reform (May 8, 2023). Stanford Law & Policy Review, Vol. 34, No. 1, 2023, Available at SSRN: https://ssrn.com/abstract=4441764BMJ 2016;354:i5055doi: 10.1126/science.aau6841https://doi.org/10.1111%2Fj.1600-0447.2006.00787.xCharles Piller ,Is FDA's revolving door open too wide?.Science361,21-21(2018).DOI:10.1126/science.361.6397.21https://www.lupin.com/lupin-appoints-diana-amador-toro-as-senior-vice-president-global-compliance/