癌症新潜力靶点——SRPKs

2023-12-05

临床结果申请上市

激酶通过在靶蛋白中添加磷酸基团来调节许多不同的细胞过程，包括增殖、分化、凋亡、运动、转录和翻译。这些磷酸化事件充当分子开关，可以调节或控制靶蛋白的生物功能。丝氨酸-精氨酸（SR）蛋白激酶（SRPKs）是丝氨酸-苏氨酸激酶的一个亚家族，SRPKs的家族成员为SRPK1、SRPK2和SRPK3。SRPKs可磷酸化其C-末端精氨酸-丝氨酸富集结构域内的多个丝氨酸来调节富含丝氨酸精氨酰二肽基序（RS结构域）剪接因子的功能。SRPKs失调与多种类型的癌症有关。SRPKs在乳腺癌、前列腺癌、肺癌、结直肠癌和胰腺癌中过表达，促进各种基因致癌异构体的剪接。SRPKs的抑制已被证明可以减少癌症细胞的生长和迁移，这表明它们可能是癌症治疗的有前途的靶点。肺癌SRPK途径与肺癌有关，在NSCLC和SCLC中观察到SRPKs的失调。SRPK1表达增加促进肿瘤生长和迁移。相反，减少SRPK1的表达抑制了肿瘤迁移、转移和生长。SRPK1激活一种名为β-连环蛋白/T-细胞因子（TCF）的蛋白质复合体，减少SRPK1的表达也会降低由该复合体控制的基因的活性（图1A）。在足细胞中，威尔姆斯肿瘤抑制因子1（WT1）抑制SRPK1，SRPK1反过来影响其原型SR蛋白底物SRSF1的活性并改变关键血管生成因子血管内皮生长因子（VEGF）的剪接方式。在正常和肿瘤血管中，蛋白质WT1、SRPK1、SRSF1和血管生成VEGF164A亚型均高于正常血管。SRSF1蛋白存在于多种类型肿瘤的血管核中，但不存在于健康组织中。当研究人员删除血管中特异性的WT1蛋白时，它降低了WT1、SRPK1、SRSF1这三种蛋白的表达，导致向抗血管生成VEGF120亚型的表达转变。由于WT1激活肿瘤血管中SRPK1和SRSF1的启动子，血管生成VEGF亚型在血管中表达，有助于肿瘤生长（图1B）。图 1在非小细胞肺癌（NSCLC）中，SRPK2激活剪切因子SC35，SC35激活细胞周期蛋白相关基因，从而促进肿瘤进展（图2）。图2乳腺癌研究表明，SRPKs在乳腺癌（BC）中上调，并与侵袭性肿瘤有关。在临床前模型中，SRPKs的抑制作用可降低BC细胞的生长和存活率。LIMK2是一种丝氨酸特异性激酶，对三阴性乳腺癌（TNBC）向远处转移至关重要，它是通过磷酸化激活SRPK1来实现的，磷酸化反过来增强其激酶活性。图3脂肪酸合成酶（FASN）的表达与更具侵袭性的乳腺癌症表型相关，并在受体酪氨酸激酶（RTK）信号通路的下游受到调节。最近，脂肪生成转录物的转录后调节已被证明是由SRPK2下游介导的，SRPK2作用于磷酸化富含丝氨酸-精氨酸的剪接因子（SRSF），导致RNA结合和各种RNA调节过程。最新发现在癌症中建立了潜在的IGF-1-mTORC1-SRPK2-FASN轴，这可能是过度表达FASN和IGF-1R通路成分的癌症的潜在治疗靶点。当胰岛素样生长因子1（IGF-1）1存在时，FASN mRNA和蛋白的表达都增加。然而，当mTORC1通路被抑制时，这种增加会减少。此外，当IGF-1存在时，mTORC1的抑制导致p-SRPK2水平的降低。此外，当SRPK2被特异性敲低或抑制时，响应IGF-1暴露，FASN mRNA和蛋白的稳定性降低，特别是在三阴性或HER2+的乳腺癌症 HER2+的乳腺癌症细胞系中。图4结肠癌在结肠癌中，SRPKs的失调与预后不良有关。在临床前研究中，SRPKs的抑制可以降低结肠癌癌症细胞的生长和存活，这表明SRPKs可能是结肠癌癌症治疗中有用的治疗靶点。人MAP激酶相互作用丝氨酸/苏氨酸激酶2(MKNK2)有两种不同的信使核糖核酸亚型，可以翻译成两种截然不同的蛋白质亚型。MKNK2a可促进肿瘤缓解，而MKNK2b可促进癌症生长。与Mnk2b相比，Mnk2a是正常细胞中更具优势的蛋白质亚型。然而，在结肠腺癌细胞中，SRPK1和SRPK2过表达，PP1α无活性，导致SRSF1过度磷酸化。这种磷酸化导致SRSF1以TNPO3依赖的方式转运到细胞核，在那里它直接与MKNK2-pre-mRNA结合，增加MKNK2b亚型的数量并降低MKNK2a的比例。图5SRPKs是一个调节基因表达和剪接的酶家族。SRPKs的失调与多种癌症的发展和进展有关，靶向SRPKs可能具有治疗癌症的潜力。然而，还需要更多的研究来充分了解SRPKs在癌症中的作用，并确定最有效的靶向疗法。未来对SRPKs的研究可能包括：（A）它们在癌症细胞中的作用机制，鉴定在癌症中最重要的特异性SRPKs，以及开发特异性靶向SRPK的药物或其他疗法。（B）开发SRPKs的小分子抑制剂：研究人员应该致力于开发能够特异性抑制SRPKs活性的小分子药物。这些药物可以作为单一药物或与其他疗法联合使用，以靶向癌症细胞。（C）识别SRPK作为特定癌症类型的治疗靶点：某些SRPK在某些类型的癌症中可能比其他类型更重要。未来的研究可能侧重于确定哪些SRPKs在特定的癌症类型中最重要，并开发针对这些酶的疗法。（D）研究使用RNA干扰（RNAi）靶向SRPKs：RNAi是一个可以在RNA水平上沉默特定基因表达的过程。研究人员应该探索使用RNAi靶向SRPKs作为潜在的癌症治疗方法。（E）评估SRPK抑制剂与其他疗法的联合使用：SRPK抑制剂在与其他癌症疗法（如化疗或免疫疗法）联合使用时可能最有效。未来的研究可能侧重于确定包括SRPK抑制剂最有效的联合疗法。参考文献：[1] Nikolakaki E, Sigala I, Giannakouros T. Good Cop, Bad Cop: The Different Roles of SRPKs. Front Genet. 2022 Jun 2;13:902718. doi: 10.3389/fgene.2022.902718. PMID: 35719374; PMCID: PMC9202992.[2] Tufail M, Wu C. SRPKs: a promising therapeutic target in cancer. Clin Exp Med. 2023 Nov;23(7):3093-3112. doi: 10.1007/s10238-023-01054-9. Epub 2023 Apr 7. PMID: 37027068.[3] McClellan B, Gries P, Harlow B, Tiziani S, Jolly C, deGraffenried L. An IGF-1R-mTORC1-SRPK2 signaling Axis contributes to FASN regulation in breast cancer. BMC Cancer. 2022 Sep 12;22(1):976. doi: 10.1186/s12885-022-10062-z. PMID: 36096767; PMCID: PMC9469522.[4] Brazeau JF, Rosse G. Pyrrolopyrimidine Analogues as MKNK Inhibitors. ACS Med Chem Lett. 2014 Aug 1;6(1):9-10. doi: 10.1021/ml5003025. PMID: 25589917; PMCID: PMC4291739.本文由「新药前沿」微信公众号根据公开资料整理编辑，欢迎个人转发至朋友圈。媒体或机构转载授权请在「新药前沿」微信公众号留言公众号名称，审核通过后开通白名单获取转载授权，转载请标识来源。免责声明：本文仅作信息交流之目的，非投资建议或者治疗方案推荐，「新药前沿」微信公众号不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。限于作者水平和专业知识所限，如有谬误，欢迎指正！