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【JECCR】
苏州大学
沈明敬团队:发现
肺癌
免疫治疗潜在靶点
2024-07-26
·
今日头条
本文为转化医学网原创,转载请注明出处 作者:Jerry 导读:
肺癌
是世界范围内最常见的
癌症
类型之一,死亡率高。
程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)
及其配体(
PD-L1)
的上调可能是逃避免疫监视的关键机制。因此,针对
PD-1
或
PD-L1
的免疫检查点阻断(ICB)抗体被广泛用于治疗
肺癌
患者。然而,
肺癌
和微环境中的中性粒细胞维持
PD-L1
表达并对
CD8
+ T细胞功能产生更强抑制的机制尚不清楚。 7月22日,
苏州大学附属第二医院
沈明敬研究团队在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上发表了题为“
CXCL5
impedes
CD8
+ T cell immunity by upregulating PD-L1 expression in lung cancer via PXN/AKT signaling phosphorylation and neutrophil chemotaxis”的研究论文,本研究中,研究人员发现
CXCL5
在
肺癌
细胞中显著高表达,并与
肺癌
患者的不良预后呈正相关。机制上,
CXCL5
激活
Paxillin
/
AKT
信号级联的磷酸化,导致
PD-L1
表达上调并形成正反馈回路。此外,
CXCL5
还能吸引中性粒细胞,削弱
CD8
+ T细胞依赖的抗
肿瘤
免疫。这些
PD-L1
+中性粒细胞在
肺癌
驯化后加重
CD8
+ T细胞耗竭。 抗
CXCL5
抗体和抗
PD-L1
抗体联合治疗显著抑制体内
肿瘤
生长。
CXCL5
可能与ICBs协同作用,成为
肺癌
免疫治疗的潜在治疗靶点。 https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-024-03122-8#Sec16 背景知识 01
肺癌
仍然是全球最常见的
癌症
,也是
癌症
相关死亡的主要原因。据报告,每年有200多万例新诊断和170多万例死亡,而且这一数字还在继续上升。约85%的
肺癌
为
非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)
,其中
腺癌
和鳞癌分别占50%和30%。近年来,以
程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)
及其
配体1 (PD-L1)
为靶点的免疫检查点阻断(ICB)疗法在临床中显示出可观的疗效。值得注意的是,
PD-1
/
PD-L1
阻断抗体增强了内源性抗
肿瘤
免疫,通过ICB极大地使一部分
肺癌
患者获益。然而,由于在治疗过程中出现不同的原发性或适应性耐药,大多数患者对ICBs反应不佳。因此,进一步了解
肺癌
中
PD-L1
表达的分子机制对于提高
PD-L1
/
PD-1
治疗的临床效果是必要的。 趋化因子是通过细胞表面G蛋白偶联的趋化因子受体发出信号的小的分泌性蛋白质。它们以促进细胞迁移(尤其是白细胞)的能力而闻名。因此,趋化因子在免疫系统的发育和稳态中发挥核心作用,影响保护性或破坏性免疫应答。越来越多的证据证实了趋化因子对
肺癌
肿瘤免疫周期的调节作用。例如,C-C基序配体7 (CCL7)通过招募树突状细胞促进抗
肿瘤
免疫,并通过促进T细胞扩增促进抗
pd -1
免疫治疗。相反,
CCL5
的高表达与
肺腺癌
患者的不良预后、免疫抑制性调节性T细胞(Tregs)的聚集和
CD8
效应功能受损相关。此外,
CXCL9
和
CXCL10
对于
CD8
+ T细胞浸润到
肿瘤
部位以促进产生抗
肿瘤
反应至关重要。 在所有趋化因子中,
CXCL5
是
肿瘤
微环境(TME)中最重要的因子之一。事实上,各种
恶性肿瘤
类型,包括
NSCLC
,与癌旁组织或正常组织相比,
CXCL5
表达水平高。
CXCL5
与其受体C-X-C趋化因子受体2 (CXCR2)结合,
CXCL5
/
CXCR2
轴通过
ERK
/
Snail
通路或
AKT
/GSK3β/
β-catenin
通路直接促进血管生成、
肿瘤
生长和转移。重要的是,
CXCL5
已被证明对多种免疫亚群发挥趋化作用,如中性粒细胞、髓源性抑制细胞(MDSCs)和巨噬细胞。阻断
CXCL5
/
CXCR2
信号轴可增加免疫治疗的敏感性,延缓
肿瘤
进展。然而,
CXCL5
在调节
PD-1
/
PD-L1
信号通路和
肺癌
抗
肿瘤
免疫中的生物学意义尚不清楚。
肺癌
细胞培养的
PD-L1
+中性粒细胞促进
CD8
+ T细胞耗竭 02
肺癌
环境可能促进了中性粒细胞活化的免疫抑制表型。与非共培养的中性粒细胞相比,中性粒细胞显著上调
PD-L1
的表达,这与假设一致。为了进一步阐明这一作用,研究人员从新鲜
肺癌
组织中分离出TIN。与来自PBMCs的
肺癌
中性粒细胞相比,TIN表达更高的
PD-L1
水平。除了
PD-L1
,
肺癌
细胞显著上调另一种粒细胞活化标志物
CD54
。随后,研究人员研究了募集的中性粒细胞对
CD8
+ T细胞功能的潜在影响。
肿瘤
相关中性粒细胞的存在显著促进了
CD8
+ T细胞的凋亡,而阻断
PD-L1
可以部分挽救这种凋亡。研究人员检测到
CD8
+ T细胞的增殖。正如预期的那样,
CD8
+ T细胞的增殖被受
癌症
影响的中性粒细胞严重抑制。中性粒细胞还抑制多种效应细胞因子的表达,包括
TNF-α
、
IFN-γ
、颗粒酶-β和穿孔素。阻断
PD-L1
至少可以部分挽救效应性细胞因子释放减少的情况。作为对照,
CD8
+ T细胞与"未受教育"的中性粒细胞共培养后,其增殖、凋亡和
肿瘤坏死因子-α (TNF-α)
和
干扰素-γ (IFN-γ)
的释放均无变化。总之,这些观察结果提示,中性粒细胞上的
PD-L1
表达可能触发了
CD8
+ T细胞功能的显著下降。在
PD-L1
+中性粒细胞存在的情况下,经典耗竭标志物
PD-1
和
TIM-3
的表达也增加,当
PD-L1
信号被阻断时,这一表达降低。此外,在趋化实验中,抑制
PD-L1
信号恢复了由
PD-L1
+中性粒细胞触发的
CD8
+ T细胞趋化性下降。 图1:
肺癌
细胞培养的
PD-L1
+中性粒细胞促进
CD8
+ T细胞耗竭
CXCL5
和
PD-L1
双重阻断可抑制
肺癌
进展,且具有良好的体内生物安全性 03 研究人员在体内评估了双重阻断
CXCL5
和
PD-L1
的潜在治疗效果。为此,研究人员采用SCID/NOD小鼠荷瘤模型来评估
CXCL5
和
PD-L1
中和抗体对
CD8
+ T细胞依赖性的抗
肿瘤
作用。SCID/NOD小鼠通过尾静脉注射中性粒细胞和
CD8
+ T细胞,然后在A549细胞系
肿瘤
形成后的3周内每周注射抗
cxcl5
抗体或抗
pd - l1
抗体注射。各组的代表性
肿瘤
如图2B所示。正如预期的那样,T细胞的过继性转移显著延缓了
肿瘤
的生长,而中性粒细胞的施用大大降低了T细胞对
肿瘤
的控制。值得注意的是,针对
CXCL5
或
PD-L1
的阻断抗体的施用提高了治疗效果,
CXCL5
和
PD-L1
阻断抗体的组合显示出更好的
肿瘤
控制。此外,在不同的
肿瘤
重量方面也观察到类似的结果。
CXCL5
或
PD-L1
双阻断后,
CXCL5
、p-PXN和
PD-L1
的表达均下降,而
CD8
+ T细胞的浸润增强。重要的是,
CXCL5
或
PD-L1
阻断抗体的使用显示出良好的安全性,心脏、肝脏、肺、肾和肠道组织的H&E染色显示,由于治疗方式的原因,这些组织没有明显的损伤。 图2:
CXCL5
和
PD-L1
双重阻断可抑制
肺癌
进展,且具有良好的体内生物安全性 研究小结 04 在本研究中,研究人员发现
肺癌
自分泌CXCL5可提高其
PD-L1
的表达。此外,旁分泌CXCL5可吸引中性粒细胞进入
肺癌
微环境。机制上,
CXCL5
激活
Paxillin
/
AKT
信号级联的磷酸化,导致
PD-L1
表达上调,形成正反馈环路。另外,
PD-L1
+中性粒细胞促进了
CD8
+ T细胞耗竭的进展。抑制
CXCL5
-
Paxillin
/
AKT
-
PD-L1
轴可在体内外逆转
CD8
+ T细胞依赖的免疫反应。在
肺癌
免疫治疗中,
CXCL5
可能与ICBs协同成为潜在的治疗靶点。 参考资料: https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-024-03122-8#Sec16 【关于投稿】 转化医学网(360zhyx.com)是转化医学核心门户,旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展,核心内容涵盖组学、检验、免疫、
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