静注免疫球蛋白的前世今生

2024-03-16

临床研究

一、发展历程免疫球蛋白的临床应用最早可追溯到100多年前，1890年，第一届诺贝尔生理学或医学奖获得者Behring及其同事观察到免疫性血浆可以改善毒素介导的疾病症状，由此免疫球蛋白开始用于临床预防并治疗感染性疾病。第二次世界大战时，美国科学家Cohn和Oncley等用低温乙醇法从人血浆中分离出免疫球蛋白制品，该制品用作被动免疫制剂预防病毒性传染病的作用开始引人注目。免疫球蛋白制品预防体液免疫缺乏患者的感染也已成为临床实践中的有效手段。然而，最初免疫球蛋白制品因其某些物理化学性质的限制，只适合于肌肉注射，不能用于静脉注射，否则会产生严重的不良反应。直到20世纪80年代初，可安全使用的多种静脉注射免疫球蛋白（IVIG）制品相继问世并先后形成了几代产品。1981年，Imbach首先报告用大剂量IVIG治疗2例儿童特发性血小板减少性紫癜获得成功。后续的研究证实IVIG具有免疫调节效应，使得IVIG治疗的适应症不断增加， IVIG已成为临床治疗重要手段之一，成为一些免疫缺陷一线治疗用药。IVIG是从较大数量健康人血液中提取的一种血浆制品，其通常含有健康人血浆中所有的特异性抗体成分，主要是lgG和少许IgA和IgM。据推算，IVIG中含有的IgG特异性的种类约为107之多，换言之，IVIG事实上是一种由大约107种不同的IgG分子组成的混合物。因此，即使是应用现代生物技术（包括细胞工程、DNA重组和转基因技术）也难以生产出与人源IVIG同功能的静注免疫球蛋白。从1990年至今，IVIG的临床应用已超过说明书标签规定的适应症范围；据不全统计，全球IVIG消费不断增长，随着医学的发展，在过去的20年又确认了一系列新的适应证，尤为引人注目的是发现其在自身免疫性疾病和慢性炎症性疾病有重要的治疗作用。二、免疫调节作用机理1．受体依赖的免疫诱节作用 IgG分子Fc段与巨噬细胞、中性粒细胞等吞噬细胞表面Fcγ受体（FcγR）结合，通过调理作用促通过对颗粒性抗原的吞噬作用。IVIG通过FcγR介导的免疫调节作用包括以下几个方面。（1）封闭活化性FcγR（2）影响活化性／抑制性FcγR表达（3）提高内源性IgG分解代谢，大剂量IVIG有阻断新生FcR作用，致内源性IgG分解代谢增强，促进体内致病性自身抗体清除。2．具有抗独特型抗体的免疫调节作用 IVIG中有许多抗独特抗体如抗Ⅷ因子独型抗体等，这些独特型抗体能与体内的自身抗体可变区结合，起到中和抗体的作用，抑制了自身抗体与抗原缝合以及后续的兔疫应答。3．抑制补体介导的炎性反应补体系统是非特异性免疫应答的重要组成部分，IVIG能与补体系统多种成分结合，对予补体活化能产生迅速而持久的抑制作用。4．对树突状细胞（DC）的调节作用 DC是体内功能最强的抗原提呈细胞，在细胞免疫应答中起重要作用。大剂量IVIG能促进成熟DC的凋亡，小剂量能促进DC分化，也发挥一定的免疫调带作用。5．对T淋巴细胞活化的抑制作用大剂量IVIG能抑制T细胞活性：（1）与抗原提呈细胞结合，竞争性抑制自身反应T细胞的免疫活化；（2）抑制超抗原介导的T细胞活化；（3）IVIG抑制DC的成熟，从而抑制T细胞的活化和增殖。 6．对B淋巴细胞和抗体的抑制作用多种自身免疫性疾病是B细胞产生自身抗体介导的，大剂量IVIG能够中和自身抗体或抑制B细胞增殖，并抑制B细胞的分化。7．对细胞凋亡的影响 IVIG不仅诱导正常扁桃体B细胞的凋亡，还诱导自白血病淋巴细胞和单核细胞的凋亡，这是透过多个环节实现的。8．对细胞因子网络的影响通过调节T、B、DC和单核/巨噬细胞等多种免疫细胞活性，直接或间接影响细胞因子的产生和释放。9．对细胞趋化份用的影响 IVIG治疗影响趋化因子或粘附分子的表达和作用，影响炎性细胞募集，调节炎性反应。三、临床应用1．免疫缺陷与抗感染免疫球蛋白使用的最初意义在于治疗原发性缺陷病，即Bruton氏免疫球蛋白缺乏症或X-连锁免疫球蛋白缺乏症。此外IVIG作为严重感染的预防措施被广泛用于重症患者和败血症的辅助治疗，特别是严重败血症和败血症休克患者。2．自身免疫性及炎症性疾病 IVIG具有免疫调节功能与抗感染的双向功能，临床及实验证据显示IVIG可治疗诸多免疫介导的疾病，如急性和慢性／复发性疾病、自身免疫性疾病（由病理性自身抗体和自身活化的T细胞介导）或炎症性疾病，IVIG作为免疫调节剂已在血液病学、神经病学、风湿病学、皮肤病学等一些专科得到较为广泛的应用。3．同种异体移植 IVIG作为同种异基因髓干细胞移植中化疗清髓性受者的治疗方案之一部分，已应用20多年，并得到美国FDA的批准。研究表明，IVIG在减少急性移植物抗宿主病（aGVHD）的发生和严重程度方面有免疫调节。但在HLA相同的兄弟姐妹中骨髓移植没有显著抗感染与GVHD的作用。4．其他方面的作用研究表明自身免疫和肿瘤之间有一种双向关系，恶化的状况经常与自身免疫现象相关。IVIG可作为一种抗癌制剂，并且被认为是一种可防止肿瘤在人体扩散的有效治疗方法。体外实验研究揭示IVIG有效减少促进肿瘤生长和扩散的基质金属蛋白酶-9（MMP-9）的表达，并有促进IL-12分泌，抗癌和抗肿瘤血管形成的细胞因子的产生。IVIG可用于免疫引起的反复自然流产的治疗，尤其对反复流产的30岁以上的妇女较为有效。有研究表明，孤独症与神经-免疫系统异常有关，采用IVIG治疗可以减少感染、增强认知能力、社会交往能力、口头表达能力和交流能力，最近研究表明IVlG还可用于脑部和肠系膜缺血-再灌注损伤。四、IVIG在临床应用的合理性采用IVIG治疗并非100％有效，但是IVIG在临床应用上是较为安全的。作为一种目前全球广泛使用的血浆成分，具体应用时应该了解其特点，严格掌握适应证，合理使用，因为临床上也存在着大量不合理使用IVIG的情况：（1）血液系统疾病，包括获得性甲型血友病、血管性血友病、再障、先天性纯红再障、血栓性血小板减少性紫癜、溶血尿毒综合征；（2）感染性疾病：包括烧伤时预防感染、HIV感染等；（3）风湿性疾病中的包涵体肌炎、类风湿性关节炎（青少年型和成人型）；（4）其它疾病，如急性心肌病、急性特发性家族性自主神经机能异常、脑白质肾上腺萎缩症、糖尿病性神经病变等。五、不良反应使用IVIG治疗的患者不良反应占使用患者的1％～15％不等，依据病种不同而不同，多数不良反应症状较轻，严重不良反应罕见但可致命。1．IgG聚合物以及补体激活：由此可以导致头痛、高热、寒战、恶心、呕吐、关节痛、过敏性休克等。2．低血压较为罕见，一般在输注过程中血压突然下降。3．肾功能损害：确切机制不明，易发于高龄、糖尿病、低血容量状态、脓毒症、肾功能不全、使用肾毒性药物时等。4．无菌性脑膜炎多出现在输注后6～48h，表现为剧烈头痛、发热、恶心呕吐、颈项强直、嗜睡，脑脊液中淋巴细胞和蛋白含量增高。此不良反应与剂量相关，低剂量未见发生。IVIG的应用和发展是人类血液制品史上的里程碑事件，它使得多种免疫缺陷和免疫紊乱患者的生命得以延续，生活质量得以提高。但是在临床应用过程中， IVIG的临床应用已远远超出说明书所规定的适应证范围。目前关于IVIG临床使用指南中病症名称及推荐级别不完全一致。已有的加拿大、比利时指南均在系统回顾性文献基础上提出相应临床推荐级别，不少疾病的使用缺乏必要的循证支持。识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。