EGFR L858R x EGFR-Ex19del x EGFR T790M

来源：药渡 撰文：幻目     编辑：维他命 肺癌是全球最常见的癌症之一，非小细胞肺癌（NSCLC）占所有病例的80%至85%。非小细胞肺癌中最常见的驱动突变之一是EGFR的改变，EGFR是一种控制细胞生长和分裂的受体酪氨酸激酶。10%-15%的西方患者，40%-50%的亚洲非小细胞肺癌患者存在EGFR突变。EGFR ex19del 、EGFR L858R突变、EGFR外显子20 插入突变是最常见的EGFR突变。接受EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗的所有晚期NSCLC和EGFR突变患者的5年生存率低于20%。 EGFR Ex19del或L858R突变患者的5年总生存期（OS）为19%； 而EGFR外显子20插入突变患者5年总生存期（OS ）仅为8%。 由于疾病进展和缺乏治疗选择，一些药物治疗后获得性耐药机制使后续治疗更加困难，25%至39%的患者从未接受过二线治疗。 2024年8月20日强生公司宣布，FDA已批准Rybrevant（Amivantamab，埃万妥单抗）联合Lazcluze（Lazertinib，拉泽替尼）作为EGFR突变的非小细胞肺癌患者的一线无化疗治疗药物。适应症包括经FDA批准的检测发现表皮生长因子受体（EGFR）19号外显子缺失或21号外显子L858R替代突变的局部晚期或转移性NSCLC患者。这一绿灯为患者提供了一种新的一线治疗选择，后期如产生耐药性时，还可以进一步选择化疗。 01 作用机制 Amivantamab-vmjw（Rybrevant®）是一款人源化EGFR/MET双特异性抗体。它具有多重抗癌的作用机制，不但能够阻断表皮生长因子受体（EGFR）和间质表皮转化因子（MET）介导的信号传导，还可以引导免疫细胞靶向携带激活性和耐药性EGFR/MET突变和扩增的肿瘤。Rybrevant于2021年5月获得美国FDA的加速批准，用于治疗经FDA批准的检测发现EGFR外显子20插入突变、接受铂类化疗过程中或化疗后病情进展的局部晚期或转移性NSCLC成年患者。 Lazertinib（LECLAZA®）是一种口服的第三代表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI），它是一种脑渗透、不可逆的EGFR-TKI，靶向T790M突变（T790M突变是指EGFR20号外显子中第790氨基酸位点的苏氨酸（T）被甲硫氨酸（M）替代），激活EGFR突变Ex19del和L858R，同时保留野生型EGFR。由Yuhan和Janssen Biotech共同开发，2021年1月，Lazertinib首次获得批准，用于治疗先前接受过EGFR-TKI治疗的EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者。 根据强生公司的说法，两种药物的联用是第一个也是唯一一个直接针对两种常见 EGFR突变的多靶点、无化疗联合方案。 02 临床疗效 FDA的批准是基于3期MARIPOSA（NCT04487080）研究的积极结果，该研究是一项随机3期研究，招募了1,074名具有EGFR外显子19缺失或替换突变的局部晚期或转移性NSCLC患者，将Rybrevant/Lazcluze组合与阿斯利康的Tagrisso（奥西替尼）进行头对头比较。该研究的主要终点是通过盲法独立中央审查（BICR）评估的无进展生存期（PFS）。次要终点包括总生存期（OS）、总缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、第二无进展生存期（PFS2）和颅内PFS。 该研究显示，与奥希替尼相比，Rybrevant联合Lazcluze降低了30%的疾病进展或死亡风险。与奥希替尼相比，Rybrevant联合Lazcluze的中位缓解持续时间（DOR）延长了9个月（25.8个月 VS 16.7个月）。 对于有脑转移病史的患者，联合疗法与对照药物组患者的PFS分别为18.3个月与13.0个月，疾病进展或死亡风险降低31%。 对于基线时存在肝转移的患者，联合疗法与对照药物组患者的PFS分别为18.2个月与11.0个月，疾病进展或死亡风险降低42%。 在TP53共突变患者中，联合疗法与对照药物组患者的PFS分别为18.2个月与12.9个月，疾病进展或死亡风险降低35%。 对于基线时可检测到循环肿瘤DNA（ctDNA）的患者，联合疗法与对照药物组患者的PFS分别为20.3个月与14.8个月，疾病进展或死亡风险降低32%。 这些研究结果表明，与奥希替尼相比，联合疗法具有临床意义。 03 不良反应 对于MARIPOSA临床试验中接受Rybrevant与Lazcluze联合使用的患者，最常见的不良反应（≥20%）是皮疹、指甲毒性、输液相关反应(Rybrevant®相关)、肌肉骨骼疼痛、水肿、口炎、静脉血栓栓塞、感觉异常、疲劳、腹泻、便秘、COVID-19感染、出血、皮肤干燥、食欲下降、瘙痒、恶心和眼部毒性。Rybrevant与Lazcluze联合使用观察到静脉血栓栓塞事件（VTE）的严重安全信号，应在治疗的前4个月给予预防性抗凝治疗。 为减少Rybrevant输液反应，2024年6月，强生向美国FDA提交了 Rybrevant®皮下制剂（Amivantamab与重组人透明质酸酶组合皮下给药SC）生物制品许可申请 （BLA），用于所有目前批准或提交的静脉注射（IV）Rybrevant®适应症。该申请基于3期PALOMA-3研究，初步结果显示，皮下注射（SC）amivantamab五分钟可使输注相关反应（IRR）减少5倍。皮下注射（SC）amivantamab还观察到更长的OS、PFS和DOR。2024年8月14日，FDA将该申请指定为优先审评。 04 奥希替尼遇挑战 联用成趋势 对于初治的EGFR突变晚期NSCLC患者，相比于奥希替尼，Rybrevant联合Lazcluze能显著延缓症状进展，这再次表明该联合方案能更好地控制疾病和相关症状，并且有可能成为一线治疗EGFR突变的非小细胞肺癌新标准。然而，此次获批可能意味着阿斯利康将面临竞争。 Rybrevant和Tagrisso都靶向抑制表皮生长因子受体（EGFR）基因的特定突变，这是NSCLC的常见靶点。Tagrisso去年的销售额为58亿美元。目前amivantamab还在进行各项其他适应症的临床试验，包含治疗晚期或转移性实体瘤（包含EGFR突变型非小细胞肺癌）患者的2期试验及治疗晚期或转移性结直肠癌的受试者的1b/2期试验等。根据GlobalData医药情报中心的预测，Rybrevant将在2030年创造39亿美元的销售额。 为此，阿斯利康也进行了奥希替尼的多个联用方案推进，其中进展最快的是联合化疗方案。2024年6月25日，中国国家药监局批准奥西替尼联合化疗一线治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC），与奥希替尼单药治疗相比，奥希替尼联合化疗将疾病进展或死亡风险降低了38%，中位PFS延长了8.8个月。 但是相比之下，Rybrevant + Lazcluze为晚期一线治疗树立了新的标杆，无化疗联用的Rybrevant联合Lazcluze治疗方案更容易被患者接受，有望成为一线EGFR突变的晚期NSCLC患者的治疗新选择。 *声明：本文仅是介绍医药疾病领域研究进展或简述研究概况或分享医药相关讯息，并非也不会进行治疗或诊断方案推荐，也不对相关投资构成任何建议。内容如有疏漏，欢迎沟通指出！ Lykos裁员75%！“一药不成万骨枯”，FDA审批下的药企裁员众生相 最新！阿斯利康重点领域专利布局分析 净利暴增1068%！芦康沙妥珠单抗NDA获受理，它成“港股18A中最亮眼的Biotech”

2024年8月13日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，由奥赛康药业申报的 1 类化药利厄替尼片（ASK120067）新适应症申请上市并获得受理。 此次 CDE 受理的上市申请，拟定适应症为具有表皮生长因子受体（EGFR）外显子 19 缺失（19DEL）或外显子 21 置换突变（L858R）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的一线治疗。 利厄替尼是由中国科学院上海药物研究所、中国科学院广州生物医药与健康研究院、江苏奥赛康药业联合开发的具有自主知识产权、全新分子实体、活性显著的口服的第三代 EGFR TKI。 肺癌是中国发病率、死亡率最高的恶行肿瘤，EGFR 是 NSCLC 中最常见的驱动基因，30%~50% 的亚裔 NSCLC 患者存在 EGFR 基因突变，三代 EGFR 抑制剂具有广泛的适用人群和巨大的市场容量。 奥赛康药业已经完成了 ASK120067 片对照吉非替尼一线治疗表皮生长因子受体敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的有效性和安全性的多中心、随机、双盲、阳性对照Ⅲ期临床试验。 该试验的主要研究目的：比较 ASK120067 片与吉非替尼一线治疗 EGFRm+的局部晚期或转移性 NSCLC 的无进展生存期。次要研究目的：考察 ASK120067 片与吉非替尼一线治疗的其它抗肿瘤指标，包括：总生存期、客观缓解率、缓解持续时间、疾病控制率、肿瘤缓解深度；考察 ASK120067 片与吉非替尼一线治疗的安全性。由中国医学科学院肿瘤医院牵头联合其它研究机构共同完成。Ⅲ期临床试验已经达到主要研究终点。 值得注意的是，利厄替尼片除了本次获得国家药监局受理的 NSCLC 一线治疗上市申请，奥赛康此前还已经递交了用于治疗既往经 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在 EGFR T790M 突变阳性，或原发性 EGFR T790M 突变阳性的局部晚期或转移性 NSCLC 成人患者的二线治疗的上市申请，于 2021 年 11 月 15 日获得受理，受理号：CXHS2101052。目前，已按照国家药监局要求补充递交了相关研究资料，正处于审评审批中。 此外，奥赛康还开发了高选择性 c-Met 抑制剂创新项目 ASKC202，目前正在进行与 ASK120067 联合用药的临床研究，用于治疗 EGFR 抑制剂耐药的患者，进一步拓展非小细胞肺癌的目前人群。 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。

2024年7月10日，上海艾力斯医药发布"上海艾力斯医药科技股份有限公司 关于收到仲裁通知的公告"。主要内容为，上海艾力斯医药收到仲裁通知，申请人江苏复星医药销售有限公司向上海国际经济贸易仲裁委员会（上海国际仲裁中心）提起了《独家推广协议》（2022.5.1）、《<独家推广协议>之补充协议》及《目标终端客户库补充协议》等协议项下的仲裁申请。 申请人江苏复星医药的仲裁请求：请求确认《独家推广协议》《<独家推广协议>之补充协议》以及《目标终端客户库补充协议》于 2024 年 4 月 24 日解除；请求裁决被申请人向申请人支付推广服务费、律师费及返还保证金合计人民币 29,290,640.69 元（其中推广服务费人民币 26,940,640.69 元尚未经双方结算确认），请求裁决被申请人向申请人赔偿损失人民币 226,166,530.70 元（该金额为申请人主张的，在假定合同继续履行的情况下，2024 年至 2026 年预计可获得的推广服务费相关的利益），上述金额合计人民币 255,457,171.39 元；请求裁决被申请人承担本案仲裁费。 案件背景如下：艾力斯与江苏复星于 2022 年 5 月 1 日签订了《独家推广协议》，并随后以《目标终端客户库补充协议》以及《<独家推广协议>之补充协议》进行补充，约定由江苏复星根据《独家推广协议》的条款，遵守适用的法律及推广行为准则，审慎勤勉地在约定的区域内的指定医院独家推广甲磺酸伏美替尼片，艾力斯按江苏复星完成的推广业绩支付推广服务费。艾力斯于 2023 年 11 月 30 日发出《独家推广协议解除通知函》，指出江苏复星具有多项违反《独家推广协议》的行为，致使合同目的不能实现，因此通知江苏复星《独家推广协议》将在 2024 年 1 月 1 日解除。江苏复星在合同履行及解除方面与艾力斯存在争议，其向上海国际经济贸易仲裁委员会提交了仲裁申请，并提出上述仲裁请求。截至本公告日，相关案件已受理，后续仲裁程序尚未开始。 据了解，甲磺酸伏美替尼是上海艾力斯医药科技有限公司自主研发的 1 类新药，为新型的第三代不可逆、选择性的 EGFR-TKI 靶向药。伏美替尼设计之初便针对脑转移进行了特别设计，其创新性引入的三氟乙氧基吡啶分子结构修饰赋予其独特的药理和生理活性，包括“双活性、双入脑、高选择和代谢佳”。 图片来自（药论编辑） 甲磺酸伏美替尼于2021年3月3日获国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，用于既往经表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的治疗。甲磺酸伏美替尼继奥希替尼（阿斯利康）、阿美替尼（江苏豪森）之后正式成为国内第三个获批的三代EGFR-TKI。一线治疗适应症于2022年6月获批上市。一线治疗适应症与二线治疗适应症均被纳入国家医保目录。 为充分挖掘伏美替尼品种的临床优势，扩大伏美替尼的临床适用范围，艾力斯积极开展针对伏美替尼各项适应症的临床试验，其中辅助治疗适应症（针对接受根治性切除伴或不伴辅助化疗后的表皮生长因子受体（EGFR）突变阳性II-IIIA期非小细胞肺癌患者的治疗）目前处于III期临床试验阶段。 参考： 1.上海艾力斯公告发布. 2.https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzU4ODYzNDgzNA==&mid=2247497569&idx=1&sn=5862d5505417c80f1495cbada3ae4f48&chksm=fddb78dccaacf1ca48d6f275635684d5b3ad97cabf1bfaf32ae209d05d0ff29411aef1fd7c56&token=734182618&lang=zh_CN#rd 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓