中国科学院上海有机化学研究所

2024年10月26-27日，“石家庄首届生物医药新质生产力交流会暨蒲公英第十四届（石家庄）年会”在石家庄富力洲际酒店举行。 汇聚了来自全国各地的350家药企，618位制药行业精英、专家学者和制药同仁，20位院士、专家、制药高层分享，共同探讨制药行业的政策、技术及发展趋势。   主论坛：领导致辞，振奋人心 开幕致辞：李为军 石家庄市人民政府 副市长 开幕致辞：臧克承 国家药监局特药检查中心 副主任 主论坛：走进石家庄高新技术产业开发区 报告嘉宾：丁飞燕 石家庄高新区党工委委员 管委会 副主任 丁飞燕副主任现场详细介绍了石家庄高新技术产业开发区的发展情况、招商政策、营商环境、未来发展等。   主论坛：大咖分享，干货满满 主论坛嘉宾围绕：2024中国制药现状、前沿技术、生物医药发展趋势、MAH制度热门话题展开分享。 张金巍 先生蒲公英创始人 马大为 院士 中国科学院上海有机化学研究所、南方科技大学教授 毕军 先生 深圳市市场监管局许可审查中心 首席专家 谭宏宇 先生 原 CFDI 骨干检查员 吴军 先生资深GMP专家 左右滑动查看更多 主论坛：辩论赛，激烈交锋 10月26日下午的“东富龙杯”辩论赛再次成为的年会亮点，辩论赛现场，氛围紧张而热烈。 北京阳光诺和药物研究股份有限公司、石家庄以岭药业股份有限公司代表队就“仿制药和创新药，谁是中国制药的未来？”展开辩论。 华北制药集团有限责任公司、石药控股集团有限公司代表队就“MAH制度的实施，促进还是限制了行业发展？”展开辩论。 正大天晴药业集团南京顺欣制药有限公司、上海臻格生物技术有限公司代表队，就“带量采购，对行业发展利大于弊还是弊大于利？”展开辩论。 六个代表队就三个辩题展开了智慧与口才的激烈交锋，辩论场上火花四溅，导师和评委的点评更是金句连连。 现场观众也积极为心仪的赛队及辩手进行投票及举牌支持，将年会气氛推向了新的高潮。 辩论赛不仅激发了参会者的思考，也为行业的发展提供了新的思路和方向。  三大平行论坛：精彩分呈 创新中药论坛带来了数智中药发展中药工业新质生产力实践与思考、智造转型构建中药行业新质生产力、中医医疗机构制剂向新药转化的政策-路径-经验分享、FDA植物药与创新中药发展、中药降本增效实施新策略等前沿热点技术话题。   左右滑动查看更多 前沿化学药论坛重点讨论了化学药精益生产管理在数字化时代的探索和实践、化学药降本增效实施新策略、PIC/S无菌药品附录的一些思考、化学制药,连续制造的前景展望、药品研发现状与研发质量管理体系构建。   左右滑动查看更多 生物药论坛重点关注热点新法规趋势下生物制品无菌保证策略与思考、基于风险的抗体药物现场检查、新冠变异株mRNA疫苗研发、监管环境趋严背景下的生物制药质量管理新视角、生物药从研发到商业化生产技术转移策略与常见问题。   左右滑动查看更多 15位专家为我们奉上了专业知识和实践经验，收获满满。 直击现场：走进园区 现场花絮 左右滑动查看更多 欢迎晚宴 彭华伟 局长 致辞 石家庄高新区投资服务局 杨奇峰 先生 致辞   蒲公英联合创始人 左右滑动查看更多 石家庄首届生物医药新质生产力交流会暨蒲公英第十四届（石家庄）年会”圆满落幕！！！ 本次年会特别鸣谢：   石家庄高新技术产业开发区管理委员会   河北省医药行业协会   锦州奥鸿药业有限责任公司   安徽国正药业股份有限公司   北京泰德制药股份有限公司   河北博柯莱智能科技有限公司   东莞中工通明光电科技有限公司   倚世节能科技（上海）有限公司   安徽省万生中药饮片有限公司   中科圣杰（深圳）科技集团有限公司   蒲公英生物医药孵化器   无锡市灏源净化设备有限公司   制药智能制造产业联盟   口服固体制剂产业联盟   生物制药国产化推进联合会   上海申梵商务信息咨询有限公司   本次年度盛会图片直播二维码：

继9月30日和10月4日在Cell子刊Cell Reports Medicine杂志背靠背发表两篇关于CDK12的前沿研究，揭示CDK12突变驱动癌症发展的具体机制后，中国科学院上海有机化学研究所丁克研究员与密歇根大学Rogel癌症中心Arul Chinnaiyan教授在CDK12/13小分子调控剂工作上再有新的研究进展。 能够同时调控激酶功能与骨架功能的小分子降解调节剂技术受到科学家关注并相继报道靶向CDK12/13小分子降解剂研究。例如，Gray课题组以及杨波课题组相继报道选择性降解CDK12的BSJ-4-116及PP-C8（图1），并展现出与PARP抑制剂的协同效用。2022年，中国科学院上海有机化学研究所丁克研究员与密歇根大学Rogel癌症中心Arul Chinnaiyan教授合作报道靶向CDK12/13的降解剂7f（图1），尽管该分子在TNBC细胞中表现出良好降解活性，但糟糕的PK性质限制了该分子的进一步开发。 图1 CDK12/13降解剂 针对其成药性问题，近日上述两个研究团队通过协力合作，在药物化学领域Top期刊Journal of Medicinal Chemistry在线发表了研究进展，报道了一类可口服吸收的高选择性CDK12/13 PROTAC降解剂ZLC491（图1）。 ZLC491在多种体内外TNBC模型中显示出优异的CDK12/13降解能力。体外TNBC模型中ZLC491能持续下调DNA损伤修复（DDR）相关基因的表达，单用、与PARP抑制剂或NDA交联剂联用时可显著抑制TNBC细胞系的增殖。体内测试结果显示ZLC491表现出良好药代性质（图2），在小鼠口服给药后可在肿瘤组织中显著降解靶蛋白（图3）。 图2 ZLC491的pk参数 图3 ZLC491的体内降解活性 Discovery of ZLC491 as a Potent, Selective, and Orally Bioavailable CDK12/13 PROTAC Degrader Licheng Zhou,# Kaijie Zhou,# Yu Chang,# Jianzhang Yang, Bohai Fan, Yuhan Su, Zilu Li, Rahul Mannan, Somnath Mahapatra, Ming Ding, Fengtao Zhou, Weixue Huang, Xiaomei Ren, Jian Xu, George Xiaoju Wang, Jinwei Zhang, Zhen Wang,* Arul M. Chinnaiyan,* and Ke Ding* J. Med. Chem. 2024, doi：10.1021/acs.jmedchem.4c01596 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

近年来，CDK12基因突变型前列腺癌（PCa）的研究揭示了其与基因组不稳定性及耐药性密切相关。然而，CDK12突变是如何驱动癌症发展的具体机制仍未得到充分理解。为解决这一科学难题，中国科学院上海有机化学研究所丁克研究员与密歇根大学Rogel癌症中心Arul Chinnaiyan教授通过合作，分别于2024年9月30日和10月4日在Cell子刊Cell Reports Medicine杂志背靠背发表两篇关于CDK12的前沿研究，不仅在理论上揭示了CDK12突变驱动癌症发展的具体机制，还提出了具有应用潜力的治疗策略，极大地推动了前列腺癌领域的研究进展。 CDK12缺失驱动前列腺癌进展的分子机制 1. CDK12缺失引发前癌性病变和T 细胞浸润 在CDK12缺失小鼠模型中，前列腺上皮细胞出现显著的前癌性病变，并伴随T细胞浸润（CD3+T细胞显著增加），提示局部免疫微环境的改变。γH2AX 标记显著上升，表明DNA损伤增加。Ki67阳性细胞增多则显示出增殖活性增加。这些结果表明CDK12缺失能够推动前癌性病变和免疫浸润，进一步促进癌变发展。 2. CDK12缺失通过转录-复制冲突（TRCs）导致基因组不稳定 RNA-seq和ChIP-seq数据表明，CDK12缺失的前列腺类器官中存在大范围的TRCs和基因组不稳定性。基因组水平上，DDR基因（BRCA1、ATM）表达显著下调，而DNA断裂数量显著增加。通过中性彗星实验和细胞周期分析显示，CDK12缺失细胞中的DNA损伤和G1/S阻滞显著升高，揭示了TRCs是推动前列腺癌发展及基因组不稳定性的关键机制。 3. CDK12/Trp53双敲除小鼠模型对免疫检查点抑制剂的敏感性 CDK12和Trp53双敲除小鼠表现出高度侵袭性的前列腺癌，且在PD-1 抑制剂（如Nivolumab）治疗下显示出显著的肿瘤缩小效果（肿瘤体积缩小超过50%）。CD8+T细胞浸润显著增加，表明CDK12/Trp53双突变模型对免疫治疗响应率较高。这一发现提示免疫检查点抑制剂联合CDK12靶向治疗可能是治疗这一亚型前列腺癌的有效策略。 4. CDK12缺失导致对同源基因CDK13靶向治疗的合成致死效应 通过CRISPR筛选和基因敲除实验，CDK13抑制在CDK12缺失细胞中引发的合成致死效应显著增加，诱导细胞凋亡（Caspase-3活性显著上升），而未在野生型细胞中观察到。这表明靶向CDK13的策略可以在CDK12突变型前列腺癌中实现合成致死，为联合靶向治疗提供了实验依据。 CDK12 loss drives prostate cancer progression, transcription-replication conflicts, and synthetic lethality with paralog CDK13 开发新型CDK12/CDK13降解剂YJ1206：精准靶向的治疗新策略 5. 开发新型口服CDK12/CDK13降解剂YJ1206 研究团队通过PROTAC技术设计并优化了新型降解剂YJ1206，能够高效选择性降解CDK12和CDK13。在前列腺癌细胞系（VCaP、22Rv1）中，YJ1206的IC50值分别为33.55nM和85.74 nM，而在正常前列腺上皮细胞中（如 RWPE1）IC50 高于500nM。YJ1206在体内小鼠模型中能够显著抑制肿瘤生长，并降低DNA损伤相关基因（如 BRCA1、ATM）的表达，显示其作为临床候选药物的潜力。 6. YJ1206在多种前列腺癌模型中显示出优异的抗肿瘤活性 在体内前列腺癌异种移植小鼠模型（VCaP和22Rv1）中，YJ1206的治疗能够显著抑制肿瘤生长。治疗18天后，73%的小鼠肿瘤体积缩小超过50%。免疫组化分析显示，YJ1206处理后肿瘤组织中DDR相关基因（BRCA1、ATM）表达下降，TUNEL阳性细胞增加，表明其能够有效诱导细胞凋亡。 7. YJ1206与AKT抑制剂联用的合成致死效应 在探索CDK12/13降解剂的耐药机制时，研究团队发现YJ1206降解CDK12/13后，AKT信号通路会被激活，导致治疗效果降低。为了克服这一问题，研究团队将YJ1206与AKT抑制剂（如Ipatasertib, Uprosertib, MK2206）联合使用。实验显示，联合治疗能够显著增强YJ1206的抗肿瘤活性，诱导癌细胞凋亡，并减少细胞增殖。这一联合策略在多个小鼠CDX以及PDX异种移植模型中均表现出优异的抗肿瘤效果，联合治疗组肿瘤体积显著缩小，表明该策略能够有效克服YJ1206单药使用时可能出现的耐药性问题。 8. YJ1206 在体内外实验中表现出较少的副作用与其他CDK12抑制剂（如THZ531）相比，YJ1206在体内显示出更好的耐受性和较少的毒性。在小鼠实验中，YJ1206的治疗未导致体重变化和正常组织毒性，同时肿瘤体积显著缩小（P < 0.01），进一步验证了其作为新型抗癌药物的应用潜力。 Development of an orally bioavailable CDK12/13 degrader and induction of synthetic lethality with AKT pathway inhibition 研究重大意义与未来展望 这两项研究首次揭示了CDK12在前列腺癌进展中的关键作用，并开发了靶向CDK12/13的新型降解剂YJ1206，为CDK12突变相关癌症的精准治疗带来了新的希望。通过揭示CDK12/13在维持基因组稳定性及调控DDR中的冗余作用，研究团队提出了将CDK12/13降解剂与AKT抑制剂联合使用的合成致死策略。这一发现不仅为CDK12突变型前列腺癌的治疗提供了新的思路，也为未来其他癌症的治疗策略开发奠定了基础。 正如Arul Chinnaiyan教授所言：“当我们首次发现CDK12突变型前列腺癌这一新的亚型时，我们意识到必须深入了解这种基因变异如何驱动癌症的发展，并寻找精准靶向这一突变的新治疗策略。通过两篇研究论文，我们不仅揭示了CDK12缺失诱导癌症的分子机制，还开发了一种能够同时降解CDK12和CDK13的潜在治疗药物。这项工作展示了跨国、跨学科合作在推动癌症研究和药物开发中的巨大潜力，并为未来的临床应用铺平了道路。”。未来，研究团队将进一步优化YJ1206的药物特性，并计划开展更多的临床前研究，最终将其推进至临床试验阶段，为全球前列腺癌患者提供更为精准和有效的治疗选择。 原文链接： https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2024.101758 https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2024.101752 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓