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精彩内容 近期，造影剂市场波澜再起。北京北陆药业的钆喷酸葡胺注射液2个受理号过评；钆特酸葡胺注射液现身第十批集采网传报量名单。此前，海南倍特药业的钆特醇注射液、扬子江广州海瑞药业的钆布醇注射液等3个产品同日获批，原子高科的氟[18F]化钠注射液拿下首仿。米内网数据显示，2024年上半年中国公立医疗机构终端造影剂销售额同比增长1.65%，明星药跌出TOP10，3大产品涨超10%，恒瑞、扬子江、南京正大天晴4个国产品牌上榜。截至目前，造影剂有14个品种（近60个受理号）报产在审。 造影剂首仿诞生，倍特、北陆药业领跑过评榜 10月18日，国家药监局官网显示，北京北陆药业的钆喷酸葡胺注射液2个受理号一致性评价补充申请获批。此前，海南倍特药业的钆特醇注射液、扬子江广州海瑞药业的钆布醇注射液等3个产品同日获批，成都克莱蒙医药的碘美普尔注射液成国产第2家，原子高科的氟[18F]化钠注射液拿下首仿。 来源：米内网一键检索 氟[18F]化钠注射液主要用于正电子发射断层显像（PET），在骨显像中确定成骨活性改变的区域，对诊断癌症骨转移、隐匿性骨折、冠状动脉斑块等病变具有重要的临床价值。目前，氟[18F]化钠注射液仅有原子高科拥有生产批文，南京江原安迪科正电子以仿制3类报产在审。原子高科表示，公司研制的氟[18F]化钠注射液是国内首个获批用于骨显像的PET显像剂，可实现早期、精准、无创的骨转移诊断，填补了我国在骨显像领域PET诊断显像剂的市场空白。今年以来造影剂报产获批、过评情况来源：米内网中国申报进度（MED）数据库 今年以来，造影剂新品不断，已有12个品种（39个受理号）获批上市，无论是品种数还是受理号数，均已超过2023年全年（6个品种、10个受理号）。 截至目前，造影剂已有14个品种（112个品规）过评，5个品种过评企业数量5家及以上，其中，碘克沙醇注射液过评企业最多，达9家。此外，江苏恒瑞医药的罂粟乙碘油注射液、原子高科的氟[18F]化钠注射液为独家过评。从企业过评品种数量来看，倍特药业最多，有8个品种过评，其次是北陆药业有7个，上海司太立制药有6个，恒瑞医药和正大制药各有5个。 集采冲击，明星药跌出TOP10！恒瑞、扬子江、南京正大天晴“突围” 米内网数据显示，造影剂在2024年上半年中国城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心以及乡镇卫生院（简称中国公立医疗机构）终端销售额同比增长1.65%。从集团TOP10格局来看，恒瑞医药、通用电气、拜耳、博莱科、扬子江药业位居前五；康臣药业增速最快，其次是上海司太立制药、博莱科、通用电气均超过10%。 2024年上半年中国公立医疗机构终端造影剂产品TOP10来源：米内网中国公立医疗机构药品终端竞争格局 2024年上半年有16个造影剂销售额超过1亿元，碘佛醇注射液、碘克沙醇注射液、碘海醇注射液位居前三。产品TOP10中，注射用六氟化硫微泡、碘美普尔注射液和碘海醇注射液增速均超过10%。 3个集采品种近年中国公立医院终端市场份额情况来源：米内网中国公立医疗机构药品终端竞争格局 目前，造影剂有3个产品被纳入集采，第五批集采品种碘克沙醇注射液和碘海醇注射液市场份额均有所回升，分别排第二、三位；而第七批集采品种碘帕醇注射液在2023年销售额“腰斩”，2024年上半年已跌出造影剂TOP10产品之列。钆特酸葡胺注射液批文情况来源：米内网中国上市药品（MID）数据库 近日，钆特酸葡胺注射液现身第十批集采网传报量名单，该产品在2024年上半年中国公立医疗机构终端是造影剂TOP8产品。目前有7家企业拥有生产批文，6家过评，山东新时代药业、华润双鹤药业3家报产在审。未来市场格局将会有何变化？米内网将持续关注。 2024年上半年中国公立医疗机构终端造影剂品牌TOP10来源：米内网中国公立医疗机构药品终端竞争格局 品牌TOP10中，恒瑞医药的碘佛醇注射液和钆特酸葡胺注射液、扬子江药业集团的碘克沙醇注射液、南京正大天晴制药的碘克沙醇注射液4个国产品牌上榜。从数量来看，通用电气和博莱科各有3个，恒瑞医药和博莱科有2个上榜。 5个品牌增速亮眼，通用电气的碘海醇注射液和博莱科的注射用六氟化硫微泡均超过20%，博莱科的碘美普尔注射液、通用电气的碘克沙醇注射液、南京正大天晴制药的碘克沙醇注射液均超过10%。 新品蜂拥而至，重庆药友制药、葫芦娃……发起冲击 今年以来造影剂报产在审产品来源：米内网中国申报进度（MED）数据库 近日，海南普利制药的钆布醇注射液有4个受理号以仿制4类报产在审。今年以来，造影剂已有24个受理号报产在审，涉及10个品种，其中，倍特药业的碘比醇注射液冲击首仿，海南葫芦娃药业集团的钆布醇注射液有望成为公司首款造影剂产品。 截至目前，造影剂有近60个受理号报产在审，涉及14个品种。钆布醇注射液最为火热，有7家；碘普罗胺注射液，有5家，碘佛醇注射液和碘美普尔注射液均有4家。从企业报产在审品种数量来看，倍特药业最多（4个），其次是重庆圣华曦药业（3个）。 资料来源：国家药监局官网、米内网数据库等注：米内网《中国公立医疗机构药品终端竞争格局》，统计范围是：中国城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心以及乡镇卫生院，不含民营医院、私人诊所、村卫生室；上述销售额以产品在终端的平均零售价计算。如有疏漏，欢迎指正！ 本文为原创稿件，转载请注明来源和作者，否则将追究侵权责任。投稿及报料请发邮件到872470254@qq.com稿件要求详询米内微信首页菜单栏商务及内容合作可联系QQ：412539092 【分享、点赞、在看】点一点不失联哦

近日（10月15日），礼来宣布在京成立中国医学创新中心，并计划设立礼来创新孵化器（Lilly Gateway Labs, LGL）。LGL作为礼来公司旗下的创新孵化器，一直致力于识别并支持那些处于早期研发阶段的高潜力生物技术企业。 从2019年起，LGL就在美国旧金山南部分别建立了两个研发中心，目前已经接待了20家入驻Biotech公司，后来又拓展到波士顿的滨海大厦内，今年8月刚刚剪彩，在圣地亚哥的基地也预计将在明年开放，而就在1天前，礼来还宣布将与英国政府在美国建立第一个孵化器分支机构。 本文将以波士顿孵化中心的入驻企业为例进行简单分析，期望对孵化Biotech未来发展情景和发展需求有简单的概览，也期望对我国企业的发展提供参考。 波士顿的孵化中心曾经是通用电气总部的规划地，根据波士顿环球报在今年8月份的报道，已经有四家生物技术公司已经开始或计划在今年晚些时候搬进这栋海景大楼:Tevard Biosciences、Amplitude Therapeutics、FireCyte Therapeutics和Solu Therapeutics。 Tevard Biosciences 谈到Tevard Biosciences就要谈到创始人之一的Daniel Fischer，他15岁的女儿患上了一种名为Dravet综合征的罕见病，主要由SCN1A基因突变导致，而“Tevard”正好就是“Dravet”的倒写，Daniel Fischer期望于Tevard Biosciences能够开发出逆转他女儿罕见病的疗法，因此给取名Tevard。 技术方面则由麻省理工学院分子细胞生物学家Harvey Lodish教授提供。目前该公司开发了两种基于tRNA的独特疗法。Tevard通过使用病毒载体在靶细胞中表达该公司专有的tRNA，可以在过早终止密码子的位置插入正常的氨基酸。因为像Dravet这样的罕见病都会出现过早终止密码子的现象，所以相同的抑制性tRNA可以治疗多种疾病。 Amplitude Therapeutics 该公司目前可知信息不多，从领英可知，目前CEO是ARCH Venture Partners 的风险合伙人Jay Parrish。今年3月有新闻披露，流行病防范创新联盟（CEPI）资助该公司100万美元去开发反式扩增的mRNA疫苗，所谓反式扩增实际上就是自扩增mRNA疫苗，自扩增mRNA疫苗相比传统mRNA疫苗更加专业，因为它们包含遗传指令，不仅编码抗原，还编码复制酶，复制酶是一种内置的复制元件，可以教会身体如何制造更多mRNA。 反式扩增mRNA疫苗由两个独立的较短RNA片段组成——一个编码抗原，一个编码复制酶——可能提供一个重要的解决方案。通过分离出靶抗原和复制酶序列，疫苗可以更容易地在疫苗生产设施中生产。与传统的mRNA疫苗相比，这种设计还意味着每剂疫苗所需的抗原编码RNA减少了100倍，并且复制酶可以在爆发前产生，因为它不需要与目标抗原序列结合。 FireCyte Therapeutics FireCyte是一家基于神经科学的眼科公司，由哈佛医学院Schepens眼科研究所的Dong Feng Chen教授创立，主要开发适应症为青光眼，陈教授此前的研究发现，青光眼可能与自身免疫反应有关，特别是T细胞对视网膜内特定蛋白（如热休克蛋白）的靶向攻击。这一发现为青光眼的治疗提供了新的思路。此外，她的实验室还致力于视神经再生的研究，旨在通过激活休眠的再生潜力来治疗中枢神经系统神经退行性疾病和逆转失明。 目前开发靶点为IGFBPL1，IGFBPL1是抗炎症小胶质细胞调节剂的主要驱动因子，它可以内源性解决神经炎症，防止眼睛和大脑的神经退行性变。 Dong Feng Chen教授此前发现治疗性给药IGFBPL1驱动促内稳态小胶质细胞，防止小鼠青光眼神经变性和视力丧失。（机制如下图所示） 来源：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2023.112889 Solu Therapeutics Solu Therapeutics主要是开发难成药靶点的抗体疗法。可以使用同类最佳的小分子结合物，进入G蛋白偶联受体(GPCRs)和离子通道等受体的深层结合口袋。 目前该公司有两个不同的技术平台： 从GSK处获得的CyTaC（Cytotoxicity Targeting Chimera，细胞毒性靶向嵌合体）平台。CyTaC技术能够提供一种异二价小分子。这种双面分子一边结合Solu的“抗体”,另一边结合目标受体。这种方法可以到达生物制剂无法到达的深层结合位点。 另外一种技术平台TicTAC则可以推动强效和选择性小分子激动剂或拮抗剂与Fc-修饰抗体的紧密结合，使小分子具有抗体的药代动力学特征。 目前该公司具有癌症，自免，疼痛在内的五条管线，其中CCR2-CyTaC已经进入IND申请阶段。 孵化公司的共性 虽然本文只列举了波士顿的四家公司，仍然能看到这些公司的共性，比如说开发管线大都处于临床前研究阶段或者是本身就处于隐身阶段，从个体中的说明也能体现出LGL园区的效益主要还是提供设施。 Tevard Biosciences公司虽然加入了LGL孵化园区，但是仍然可以保留战略独立性。 当然也有直接加入礼来战略的，比如说南旧金山园区的慢性病公司IgGenix就有礼来参与的融资，加入园区可能也是与礼来达成Big Deal的门票之一。 参考来源： 各公司官网

近期，基因治疗的相关行业人士正视图阻止一项裁决生效。 他们认为，美国特拉华地区法院最近的一项裁决有可能损害整个AAV基因治疗行业的利益。在今年1月时，美国特拉华地区法院宣布REGENXBIO的一项AAV基因治疗专利无效，理由是它不够新颖，与天然细胞没有足够区别。5月发布的基因治疗行业报告就指出，这一裁决可能对AAV基因治疗领域乃至整个生物技术行业的增长和创新产生负面影响。 这场专利裁决本身是AAV基因治疗公司REGENXBIO和宾夕法尼亚大学起诉Sarepta Theraputics的一部分。本文将对整个事件始末和可能发展方向进行简单解析。 REGENXBIO方视角 REGENXBIO比较有名管线的就是和诺华合作的Zolgensma，当然除了诺华之外的授权项目还有很多，还包括礼来、辉瑞、武田、安斯泰来等一系列企业，理论上能躺着赚钱。（虽然近几年因为管线和经济环境不好的原因裁撤了不少管线和员工~~） 除了企业之外，大学等机构同样是合作重点，宾夕法尼亚大学也在授权合作的范围之内。 其中专利名为US 11680274（以下简称274），是涵盖了基于AAVrh74的基因治疗载体产品的，在05年的时候已经申请。 甚至能在这里看到AAV大牛Wilson M James还有知名AAV华裔科学家高光坪作为专利发明人的名字。 另外一项专利则涵盖了AAVrh74的生产工艺US 10526617（以下简称617），是有关于宾大专利中的培养宿主细胞技术。 而恰巧AAVrh74就是Sarepta Theraputics的管线Elevidys（研发代码：SRP-9001）所用的载体。 Sarepta方视角 一直以来Sarepta Theraputics是专注于DMD（杜氏肌营养不良症）治疗公司，之前关于这家公司萦绕着这家公司的话题主要是产品上市是否有效，监管过程是否存在疏漏，公司CEO薪酬过高等等。 现在他们迎来了专利战。 早先该公司的产品基本都是基于小核酸药物的外显子跳跃疗法Exondys 51、Vyondys 53 和Amondys 45，虽然疾病DMD是罕见病，销售额确实不错，毕竟患者需求摆在那里，并没有什么可替代的疗法。 当然这个不错指的是Exondys 51、Vyondys 53和Amondys 45，1年销售额加起来能有约10个亿美元。 随后推出的AAV基因治疗Elevidys更是潜力巨大，虽然定价320万美元很高，但销售额却远超预期，2023年6月有争议上市，8月定价320万美元正式开售，结果去年全年就卖出了2个亿，完全超乎预料。有成为销售额最高基因疗法的潜力。 如此潜力巨大的基因治疗也自然而然招致了专利战的困扰，而REGENXBIO的眼光还非常准确的。 2019年12月Sarepta Theraputics宣布就SRP-9001与罗氏达成了价值28.5亿美元的研发合作协议，当时罗氏作为经销商首付款给的比例是异常的高的，竟然达到了11.5亿美元。 专利战争论焦点 这一情况立即引起了REGENXBIO的警觉，既然AAVrh74就是Elevidys所用的载体，罗氏和Sarepta都对它寄予厚望，那么专利战显然能做点文章。 2020年时，9月15日REGENXBIO Inc. 和宾夕法尼亚大学在特拉华州地方法院对Sarepta Therapeutics发起指控，认为Sarepta侵犯了上文提到的生产专利617专利。617专利的权利要求保护培养的宿主细胞，该细胞含有编码天然存在的(或充分相关的)AAV序列的重组核酸分子和异源非AAV序列。 随后又在 2023年6月20日再度联合发起诉讼，认为Sarepta侵犯了上文提到的AAVrh74载体专利。 专利战的天平似乎更倾向于Sarepta。 2024年1月时，前一项指控被特拉华州地方法院认为是无效的。法院依据专利法第101条的规定，认定617专利的关键权利要求无效。 《专利法》第101条规定了根据美国法律可申请专利的四种发明，即“新颖且实用的”工艺、机器、产品和物质成分，“或新颖且实用的改进”在法院的司法解释中，第101条可以阻止以下几类发明在美国获得专利：自然法则、自然现象和抽象概念。 因此，科学和技术工作的组成部分——如科学原理、心理过程、自然发生的现象和数学算法——本身不符合专利的条件。然而，当它们与其他元素结合，从而将其性质转变为符合专利授予条件的主题时，可以获得专利保护。REGENXBIO与Sarepta之间的争议就在于这种将通常不符合专利保护条件的事物转变为符合专利授予条件的主题的能力。 特拉华州当地的法院在裁决中引用了经典的Funk Brothers Seed Co. v. Kalo Inoculant Co.的案例。 Funk Brothers的判例发生在1948年，Kalo公司当时将六种菌株混合起来组合成了一个新的菌株，为此申请了专利，并用新菌株来用于促进农作物生长，竞品公司Funk Brothers自然不乐意，要求无效这项专利，那结果当然是确实被无效了。 美国联邦最高法院认为，将菌种组合实际上并没有产生新的或不同种类的菌种，也没有改变原本个别菌种的功效或发生新的功效，因此Kalo公司的发现充其量仅为自然法则的表征或发现，并不具专利适用性。 AAV这里虽然有些类似，确实是用不同的遗传物质组合成新的细胞，但是其实在性质上差距很大。因为当前的案件涉及的是通过基因工程创造的新组合，是需要克服很大的技术难题将外来基因插入的，而非简单地将不同物种混合。 这在判例上同样也有先例，同样也是经典案例，是1980年发生的Diamond v. Chakrabarty案例，通用电气的基因工程研究员Chakrabarty研制出了一种用于分解原油的细菌，并申请了专利。法院最终授予一项能够分解原油的细菌（伪单胞菌）专利，因此实际上基因工程改造的细菌实际上是受到专利法保护的。 行业和法律界人士指出，特拉华州的法院忽视了，“对细胞插入外来基因组构建体”存在一定技术问题的事实。 因此，如果特拉华州法院的裁决得到维持并在更广泛的范围内得到法院的应用，那么许多生物治疗药物将面临根据第101条被无效化的风险，这导致大量行业相关人士开始施压驳斥这一判罚。 目前，REGENXBIO和宾夕法尼亚大学的上诉开庭简报以及Sarepta的申辩简报已经提交，REGENXBIO和宾夕法尼亚大学的回复简报将于8月29日提交。 鉴于法院命令对基因治疗发明及其专利保护的广泛影响，现在利益相关方无疑将密切关注联邦巡回上诉法院对上诉的审查，并在特拉华地区法院的裁决得到维持的情况下，分析其对现有专利组合以及基因疗法的持续研究和开发的影响。