Advanced Lung Squamous Cell Carcinoma

关注并星标CPHI制药在线 2024年10月21日，百济神州有限公司宣布，其自主研发的PD-1抑制剂百泽安（替雷利珠单抗）正式获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，联合含铂化疗新辅助治疗，并在手术后继续本品单药辅助治疗，用于可切除的II期或IIIA期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。这是中国首个获批用于II-III期非小细胞肺癌新辅助+辅助免疫治疗的PD-1药物，为可手术肺癌患者的围术期治疗提供了新选择，助力患者实现更长生存获益。 此次获批是替雷利珠单抗在中国获得的第14项适应症，其中11项适应症已纳入国家医保药品目录，是目前获批且纳入国家医保药品目录适应症数量最多的PD-1抑制剂。 替雷利珠单抗 替雷利珠单抗注射液是一种人源化IgG4抗PD-1单克隆抗体，也被称为PD-1抑制剂或免疫检查点抑制剂。PD-1（程序性死亡受体-1）是一种在T细胞上表达的免疫抑制受体，通过与肿瘤细胞上的PD-L1（程序性死亡配体-1）或PD-L2结合，抑制T细胞的活性，使肿瘤细胞能够逃避免疫系统的攻击。替雷利珠单抗通过阻断PD-1与PD-L1/PD-L2的结合，解除肿瘤对免疫细胞的抑制作用，激活人体免疫系统中的免疫细胞，从而使其能够识别并攻击肿瘤细胞，达到杀灭肿瘤的目的。自2018年获批首个产品后，因竞争不断降价，PD-1在国内已经内卷到了“地板价”，但海外市场仍具有巨大的利润空间。百济神州在PD-1的研发和商业化上采取了积极的策略，不仅在国内市场取得了多项适应症批准，还积极推动替雷利珠单抗的全球化进程。 2023年，替雷利珠单抗获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于治疗既往接受过系统化疗后的一些成人癌症患者。同年，替雷利珠单抗在欧盟取得了突破性进展，成功获得欧洲药品管理局（EMA）的正式批准，涵盖了非小细胞肺癌（NSCLC）一线及二线及以上治疗领域的三项关键适应症，标志着该药物在欧盟范围内对晚期NSCLC患者的全线治疗策略得到了全面认可。此外，替雷利珠单抗在SCLC（小细胞肺癌）和NSCLC围术期的研究也取得成功，实现了肺癌免疫治疗从晚期到早期全人群获益的大满贯。在全球范围内，替雷利珠单抗与默沙东的Keytruda（帕博利珠单抗）和百时美施贵宝的Opdivo（纳武利尤单抗）等同类药物展开了激烈的竞争。这些PD-1抑制剂在全球市场上均取得了显著的销售额，为肿瘤免疫治疗领域的发展注入了强劲的动力。 替雷利珠单抗临床数据 替雷利珠单抗在多项关键临床研究中取得了令人瞩目的疗效数据，为其在肿瘤免疫治疗领域的广泛应用提供了坚实的科学依据。 在晚期非小细胞肺癌的治疗中，RATIONALE-307研究证实，替雷利珠单抗联合白蛋白紫杉醇/紫杉方案可将晚期肺鳞癌患者的中位无进展生存期（mPFS）提升至9.6个月（vs化疗5.5个月），疾病进展风险降低57%；中位生存期（mOS）超过2年，疾病死亡风险降低47%。RATIONALE-304研究则显示，替雷利珠单抗联合化疗对比单纯化疗可延长晚期非鳞癌患者的mPFS（9.8个月 vs. 7.6个月），疾病进展风险降低37%，mOS接近2年。在经治的晚期非小细胞肺癌患者中，RATIONALE-303研究证实，替雷利珠单抗单药治疗可显著延长mPFS（4.2个月vs. 2.6个月）和mOS（16.9个月vs. 11.9个月），死亡风险降低34%。 在早中期可手术的非小细胞肺癌患者的围术期治疗中，RATIONALE-315研究取得了突破性进展。该研究是一项关于替雷利珠单抗联合化疗用于可切除II-IIIA期非小细胞癌新辅助+辅助治疗的随机双盲III期临床研究。结果显示，pCR率高达41%，MPR率高达56%，手术率提升至84.1%，均创下了历史最高纪录。其中，pCR率被视为免疫激活金标准，替雷利珠单抗联合化疗的pCR率高达41%（对照组为6%），意味着每5个患者中，就有2人能达到病理完全缓解，肿瘤完全“消失”。这一数据相比较目前全球同类研究的20%左右实现翻倍提升，临床获益实现质的飞跃。 在小细胞肺癌的治疗中，RATIONALE-312研究取得了令人振奋的结果。该研究是一项针对中国小细胞肺癌人群开展的最大规模随机、双盲、多中心III期临床研究。结果显示，替雷利珠单抗联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌，mPFS为4.8个月，显著降低疾病进展风险37%；mOS达到15.5个月，1年OS率达63%，2年OS率达33.2%，3年OS率高达25%。这意味着63%的患者可以活过一年，33%的患者可以活过两年，25%的患者可以活过三年。在替雷利珠单抗的助力下，小细胞肺癌患者的长期生存将成为可能。 结语 替雷利珠单抗作为百济神州自主研发的PD-1抑制剂，在肿瘤免疫治疗领域展现出了卓越的疗效和广阔的市场前景。其在中国获批第14项适应症，不仅为患者提供了新的治疗选择，也进一步巩固了百济神州在肿瘤免疫治疗领域的“一哥”地位。 参考文献：        1.百济神州官网        2.Insight数据库       END 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

欢迎关注凯莱英药闻 近日，信达生物在2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，公布了潜在同类首创靶向PD-1/IL-2双特异性抗体融合蛋白IBI363联合贝伐珠单抗治疗晚期结直肠癌的临床I期数据。此外，公司还在2024年世界肺癌大会（WCLC）上公布了IBI363治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的临床I期数据。详细数据整理如下： 关于治疗结直肠癌的I期数据 共35例晚期结直肠癌受试者接受了不同剂量水平（0.6 mg/kg IBI363联合5 mg/kg贝伐珠单抗Q2W，1 mg/kg IBI363联合5 mg/kg贝伐珠单抗 Q2W，1.5 mg/kg IBI363联合7.5 mg/kg贝伐珠单抗Q3W）的联合治疗。截至2024年8月30日，结果显示： 在微卫星稳定（MSS）或错配修复蛋白完整（pMMR）的结直肠癌受试者（32例）中，总体客观缓解率（ORR）为21.9%（确认的ORR为15.6%），疾病控制率（DCR）为65.6%。全部疗效可评估受试者的中位DoR为8.1个月（95% CI：1.5~8.2）。中位无进展生存期（PFS）随访时间为7.6个月（95% CI：4.0~9.4），中位PFS为4.1个月（95% CI：1.7~8.1），6个月的PFS率为47.7%。中位OS尚未达到。 其中， 在基线有肝转移的结直肠癌受试者（17例）中，ORR为11.8%，DCR为58.8%。在基线无肝转移的结直肠癌受试者（15例）中，ORR为33.3%，DCR为73.3%。 在既往接受过免疫治疗的结直肠癌受试者（8例）中，ORR为25.0%，DCR为62.5%。在既往未接受过免疫治疗的结直肠癌受试者（24例）中，ORR为20.8%，DCR为66.7%。 在存在KRAS/NRAS第2/3/4外显子突变的结直肠癌受试者（14例）中，ORR为21.4%，DCR为57.1%。在不存在RAS第2/3/4外显子突变的结直肠癌受试者（10例）中，ORR为30.0%，DCR为90.0%。 关于治疗NSCLC的I期数据 共134例接受IBI363单药治疗（不同剂量，最高至3mg/kg Q3W），截止2024年8月2号，结果显示： 至少接受了一次肿评的晚期非小细胞肺癌患者（125例）中，总体ORR为20.8%，DCR为74.4%。 在IO经治的晚期肺鳞癌受试者中，3 mg/kg Q3W（n=29）对于1/1.5 mg/kg Q2W或Q3W剂量组（n=27），具有更高的ORR和DCR趋势；在3mg/kg剂量组至少随访12周以上或已结束研究的患者（n=18）中，ORR为50.0%，DCR为88.9%。 在1/1.5 mg/kg的肺鳞癌受试者中，12个月PFS率为30.7%；在3 mg/kg剂量组受试者中，中位PFS未达到，仍在随访中。 在1/1.5/3 mg/kg剂量组的PD-L1 TPS<1%（n=22）和TPS≥1% (n=22) 的受试者中，ORR分别为36.4%和31.8%。 在安全性上，最常见的治疗相关不良事件（TRAE）是关节痛、贫血、甲状腺功能异常和皮疹，三级或以上的TRAE的发生率为20.1%，6.0%的受试者发生了TRAE导致的停药。在3mg/kg Q3W剂量组的57例受试者中，安全谱与总体人群类似，三级或以上的TRAE的发生率为17.5%，5.3%的受试者发生了TRAE导致的停药，未发现新的安全性信号。 关于IBI363 IBI363具有阻断PD-1/PD-L1通路和激活IL-2通路两项功能，可以更精确和有效地实现对该T细胞亚群的靶向和激活。其中，IL-2臂经过了设计改造，保留了其对IL-2 Rα的亲和力，但削弱了对IL-2Rβ和IL-2Rγ的结合能力，以此降低毒性；而PD-1结合臂可以同时实现对PD-1的阻断和IL-2的选择性递送。 临床前数据显示，与“not-α” IL-2突变体相比较，保留IL-2Rα结合活性的α-biased IL-2突变体可以更有效的激活TSTs；CD25与IL-2的接触在观察到的IL-2细胞因子与PD-1阻断之间的协同作用中具有重要作用。此外，在外周，“not-α”IL-2能够显著的扩增外周T细胞，而α-bias IL-2突变体更偏向于扩增外周Treg细胞，从而减少IL-2带来的毒性。 目前，公司正在中国、美国、澳大利亚开展临床研究探索IBI363在针对各种晚期恶性肿瘤的有效性和安全性。 关于PD-1/IL-2药物 IL-2是调控免疫细胞杀伤作用的重要细胞因子，主要由抗原活化的CD4+ T细胞分泌产生，其受体（IL-2R）主要表达在活化的T细胞、NK细胞、B细胞及单核巨噬细胞上。IL-2R是由α、β、γ三条链组成的异聚体，即IL-2Rα(CD25)、IL-2Rβ(CD122)、IL-2Rγ(CD132)。IL-2R具有亲和力不同的三种形式：三聚体IL-2R由IL-2Rα、β和γ组成，与IL-2的亲和力最强，二聚体IL-2Rβγ与IL-2亲和力中等，而当IL-2Rα亚基单独存在时，其与IL-2的亲和力只有三聚体IL-2Rαβγ的千分之一，且不会传导下游信号。因此，β/γ链为激活下游信号通路的必需组成，而α链则主要促进二者结合。 IL-2可以促进T细胞和NK细胞的激活和增殖，诱导淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK）的产生，并诱导CTL、LAK等多种杀伤细胞的分化和效应功能，因此成为了肿瘤治疗的潜在靶点。作为药物分子时，针对IL-2的开发策略主要偏向于通过突变改变IL-2和不同受体亚基的亲和力，以增强效应细胞和NK细胞的活化和增殖，同时避免IL-2R三聚体导致不必要的Treg细胞活化。目前，针对IL-2靶点的研发以融合蛋白为主。 据不完全统计，目前针对PD-1/IL-2的抗体融合蛋白药物约20种，尚未有商品获批。 关于信达生物 信达生物成立于2011 年，于2023 年度业绩汇报演中正式提出新十年发展的两大战略目标：可持续成长及全球创新。在全球创新方面，在深耕多年的抗体平台基础上，延伸ADC 及双抗等平台，聚焦癌症、免疫、心血管及代谢和眼科等几大关键疾病领域未被满足的临床需求。 2023 年，公司产品收入达57 亿，同比增长39%，净利润同比减亏54%，均显现了公司可持续发展的成效。2024 年上半年产品收入38 亿元，同比增长55%。商业化能力再次被验证。 2019-2024H1 公司产品收入（亿元） 截止2024年8月，公司已达成30 项全球合作，已有10 个产品获得批准上市，同时还有4 个品种在NMPA 审评中，4 个新药分子进入III 期或关键性临床研究，另外还有18 个新药品种已进入临床研究。 公司在肿瘤领域的产品和研发管线 公司在代谢、心血管、自免和眼科领域的产品和研发管线 未来，公司预计2027 年实现接近20 款获批产品销售，并提出2027 年发展目标：国内200 亿元营业收入。 参考资料 1、公司官网 2、华创证券、华福证券 感谢关注、转发，转载授权、加行业交流群，请加管理员微信号“hxsjjf1618”。 “在看”点一下

2024年9月11日，美国旧金山和中国苏州——信达生物制药集团（香港联交所股票代码：01801），一家致力于研发、生产和销售肿瘤、心血管及代谢、自身免疫、眼科等重大疾病领域创新药物的生物制药公司，在2024年世界肺癌大会（WCLC）上公布了全球首创PD-1/IL-2α-bias双特异性抗体融合蛋白IBI363治疗晚期非小细胞肺癌的临床I期数据（研究登记号：NCT05460767）。目前，信达生物正在中国、美国、澳大利亚同时开展1/2期临床研究探索IBI363在各种晚期恶性肿瘤的有效性和安全性。 PD-1/IL-2α-bias双特异性抗体融合蛋白（IBI363）治疗晚期非小细胞肺癌的I期临床数据 本次大会报道了IBI363单药用于晚期非小细胞肺癌受试者的更新数据。截止随访时间2024年8月2号，共134例接受IBI363单药治疗（不同剂量，最高至3mg/kg Q3W），95.5%受试者既往接受过至少一线含PD-(L)1治疗后疾病进展，中位治疗时间为10周，目前仍有77.6%受试者接受治疗中。其中125例至少接受了一次肿评的晚期非小细胞肺癌患者中，总体ORR为20.8%，DCR为74.4%。 IBI363在IO经治的晚期肺鳞癌受试者中疗效尤为突出，3 mg/kg Q3W（n=29）对于1/1.5 mg/kg Q2W或Q3W剂量组（n=27），具有更高的ORR和DCR趋势（见图）。目前，3mg/kg整体随访时间尚短，对于在3mg/kg剂量组至少随访12周以上或已结束研究的患者中（n=18），ORR为50.0%，DCR为88.9%。 *6例患者均为已确认PR; **10例患者中9例已确认PR；***9例患者中8例已确认PR。 截止日期时，1/1.5 mg/kg的肺鳞癌受试者中位随访时间已7.5个月，中位PFS达到5.5个月 (95% CI: 1.5, 8.3)。目前12个月PFS率为30.7%，显示出免疫治疗的长期获益优势。3 mg/kg剂量组受试者中位PFS未达到，仍在随访中。 在晚期肺鳞癌中，1/1.5/3 mg/kg剂量组的PD-L1 TPS<1%（n=22）和TPS≥1% (n=22) 的受试者中，ORR分别为36.4%和31.8%，提示IBI363在PD-L1低表达人群中的潜在优势。 安全性整体可控。在所有剂量组的134例受试者中，最常见的治疗相关不良事件（TRAE）是关节痛、贫血、甲状腺功能异常和皮疹，三级或以上的TRAE的发生率为20.1%，6.0%的受试者发生了TRAE导致的停药。在3mg/kg Q3W剂量组的57例受试者中，安全谱与总体人群类似，三级或以上的TRAE的发生率为17.5%，5.3%的受试者发生了TRAE导致的停药，未发现新的安全性信号。 鉴于IBI363单药展示出令人鼓舞的疗效信号及良好的耐受性，本研究正在继续推进中，以进一步明确长期安全性和疗效，以及最佳给药剂量和模式，IBI363联合疗法以及在其他癌种的研究也正在进行中，相关数据和分析将在未来学术会议或期刊上继续更新。 浙江大学医学院附属第一医院周建娅教授表示：“肺癌是全球第一大致死性肿瘤，其中非小细胞肺癌大约占比80%1。近年来，PD-1/PD-L1抑制剂在非小细胞肺癌中展现出了令人欣喜的疗效。然而，多数患者在治疗后对免疫检查点抑制剂表现出原发性或继发性耐药。免疫耐药的非小细胞肺癌患者缺乏有效的治疗手段，化疗（如多西他赛）的ORR仅约10%，中位PFS不到4个月2。IL-2作为激活肿瘤特异性CD8+T细胞的重要细胞因子，在机制上与免疫检查点抑制剂互补，可以扭转T细胞耗竭，从而克服免疫耐药。IBI363作为PD-1/IL-2α-bias双特异性分子，在免疫耐药的非小细胞肺癌中表现出良好的抗肿瘤活性，除了在部分受试者中观察到确认的肿瘤缓解，更令人欣喜的是在大部分受试者中观察到肿瘤得到控制，因此不仅在ORR和PFS上都显示出临床获益，更让我们看到了相较于化疗，为患者带来长期生存的可能；尤其令人期待的是在高剂量组初步显示出更高的响应率且未观察到新的安全性风险，值得进一步探索。” 信达生物制药集团高级副总裁周辉博士表示：“很高兴在WCLC汇报IBI363在肺癌领域的最新进展，特别是在扩大样本量的鳞状非小细胞肺癌中，IBI363在更高的剂量下展现出更好的ORR和DCR趋势，以及可控的安全性。目前IBI363在3mg/kg剂量组随访时间尚短，我们期待更长期的随访带来更成熟的数据，期望看到其作为免疫疗法对于患者长期获益的潜力。同时，在非小细胞肺癌，尤其是IO经治的鳞状NSCLC中，无论PD-L1表达水平如何，IBI363均展现了强大的抗肿瘤作用，提示IBI363作用不依赖于PD-L1表达，预示IBI363未来在PD-L1低表达甚至不表达的冷肿瘤中，也可能带来突破性的进展。我们将持续推进IBI363在鳞状NSCLC和其他瘤种的临床探索。” 关于IBI363（PD-1/IL-2α-bias双特异性抗体融合蛋白） - 滑动查看更多介绍 - IBI363是由信达生物自主研发的全球首创PD-1/IL-2双特异性融合蛋白，同时具有阻断PD-1/PD-L1通路和激活IL-2通路两项功能。IBI363的IL-2臂经过了设计改造，保留了其对IL-2 Rα的亲和力，但削弱了对IL-2Rβ和IL-2Rγ的结合能力，以此降低毒性；而PD-1结合臂可以同时实现对PD-1的阻断和IL-2的选择性递送。由于新激活的肿瘤特异性T细胞同时表达PD-1和IL-2Rα，这一差异性策略可以更精确和有效地实现对该T细胞亚群的靶向和激活。IBI363不仅在多种荷瘤药理学模型中展现出了良好抗肿瘤活性，在PD-1耐药和转移模型中也表现出了突出的抑瘤效力。从临床迫切需求出发，信达生物正在中国、美国、澳大利亚开展临床研究探索IBI363在针对各种晚期恶性肿瘤的有效性和安全性。 关于信达生物 - 滑动查看更多介绍 - “始于信，达于行”，开发出老百姓用得起的高质量生物药，是信达生物的使命和目标。信达生物成立于2011年，致力于研发、生产和销售肿瘤、自身免疫、代谢、眼科等重大疾病领域的创新药物，让我们的工作惠及更多的生命。公司已有11个产品获得批准上市，它们分别是信迪利单抗注射液（达伯舒®），贝伐珠单抗注射液（达攸同®），阿达木单抗注射液（苏立信®），利妥昔单抗注射液（达伯华®），佩米替尼片（达伯坦®），奥雷巴替尼片（耐立克®）， 雷莫西尤单抗注射液（希冉择®），塞普替尼胶囊（睿妥®），伊基奥仑赛注射液（福可苏®），托莱西单抗注射液（信必乐®）和氟泽雷塞片（达伯特®）。目前，同时还有3个品种在NMPA审评中，4个新药分子进入III期或关键性临床研究，另外还有18个新药品种已进入临床研究。 公司已与礼来、罗氏、赛诺菲、Adimab、Incyte和MD Anderson 癌症中心等国际合作方达成30多项战略合作。信达生物在不断自研创新药物、谋求自身发展的同时，秉承经济建设以人民为中心的发展思想。多年来，始终心怀科学善念，坚守“以患者为中心”，心系患者并关注患者家庭，积极履行社会责任。公司陆续发起、参与了多项药品公益援助项目，让越来越多的患者能够得益于生命科学的进步，买得到、用得起高质量的生物药。截至目前，信达生物患者援助项目已惠及17余万普通患者，药物捐赠总价值34亿元人民币。信达生物希望和大家一起努力，提高中国生物制药产业的发展水平，以满足百姓用药可及性和人民对生命健康美好愿望的追求。 详情请访问公司网站：www.innoventbio.com或公司领英账号Innovent Biologics。 声明： 1.信达生物不推荐未获批的药品/适应症的使用。 2.雷莫西尤单抗注射液（希冉择®）和塞普替尼胶囊（睿妥®）由礼来公司研发。 参考文献： 1.Sung H, Ferlay J, Siegel R L, et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA: a cancer journal for clinicians, 2021, 71(3): 209-249. 2.TROPION-Lung01 ESMO 2023 前瞻性声明 本新闻稿所发布的信息中可能会包含某些前瞻性表述。这些表述本质上具有相当风险和不确定性。在使用“预期”、“相信”、“预测”、“期望”、“打算”及其他类似词语进行表述时，凡与本公司有关的，均属于前瞻性表述。本公司并无义务不断地更新这些预测性陈述。 这些前瞻性表述是基于本公司管理层在做出表述时对未来事务的现有看法、假设、期望、估计、预测和理解。这些表述并非对未来发展的保证，会受到风险、不确性及其他因素的影响，有些是超出本公司的控制范围，难以预计。因此，受我们的业务、竞争环境、政治、经济、法律和社会情况的未来变化及发展的影响，实际结果可能会与前瞻性表述所含资料有较大差别。 本公司、本公司董事及雇员代理概不承担 (a) 更正或更新本网站所载前瞻性表述的任何义务;及 (b) 若因任何前瞻性表述不能实现或变成不正确而引致的任何责任。