C-CAR031

肿瘤药物研发已进入“后激酶抑制剂时代”，竞争核心从“占据口袋”转向“重构生物系统”。本期分享Ann Oncol 发表的ESMO TAT 2025会议相关文献，Progress in Targeting the Untouchables: Emerging Approaches for Hard-to-Drug Cancer Targets。2026年的研发主轴将围绕“邻近药理学（Proximity Pharmacology）”展开，利用蛋白降解（TPD）、免疫重定向（TCEs）和系统性 ADC 设计，彻底打破既往对 KRAS、MYC、TP53 等“不可成药”靶点的干预瓶颈。若有学习需要，欢迎留言或添加文末微信。 不可成药靶点的干预策略✋1分钟精华速读三大核心技术模态演进趋势🔍蛋白质降解技术（TPD）：从“分子量挑战”向“口服普及化”跨越 趋势： PROTACs 和分子胶正逐步攻克“大分子量导致的渗透性差”难题。2026年，~750 Da 的小型化、口服生物可利用降解剂将成为主流。 范式转移： 从占据驱动（Occupancy-based）转向事件驱动（Event-driven）。降解剂凭借其催化属性，能以极低剂量实现持久效应，大幅拓宽了窄治疗窗靶点（如 MYC, MDM2）的商业可行性。 布局建议： 重点储备“广谱耐药突变覆盖”的降解剂（如广谱 EGFR 降解剂 TY-2719），作为 TKI 经治失败后的挽救方案。🔍ADC 平台的 3.0 革命：从“毒性载体”向“精准免疫重塑器”进化 趋势 A（DACs）： 降解剂偶联抗体（Degrader-ADC）将 ADC 的应用范围从胞外蛋白杀伤扩展至胞内支架蛋白（如 GSPT1）清除。 趋势 B（ISACs）： 免疫刺激型 ADC 通过 STING/TLR 激动剂激活“冷肿瘤”，将成为 PD-(L)1 经治耐药后的主要联用选择。 物理跨越： 2026 年将出现更多具备血脑屏障（BBB）穿透力或针对高间质压力环境优化的 ADC，用于攻克 CNS 转移和胰腺癌纤维化屏障。 布局建议： 避开 Topo I 抑制剂的“红海”竞争，布局差异化载荷（如鹅膏毒肽、IGNs）及 DACs。🔍邻近药理学：逻辑门控与多特异性衔接 趋势： 双特异性 T 细胞衔接器（TCEs）正在实体瘤领域取得重大进展。核心技术在于“掩蔽/掩膜（Masking）”和逻辑门控（AND-gate）设计，有效解决了“在靶脱瘤”毒性。 空间维度： 脑室内或局部给药（Locoregional delivery）将成为细胞疗法（如双靶向 CAR-T）在实体瘤落地的关键物理路径。 布局建议： 优先投入具备“MHC 不依赖性”的 TCEs 管线，以捕获那些因抗原提呈缺陷而导致 IO 耐药的庞大患者群。重点靶点战略生态位分析 摘要 药物研发领域的“创新”是一个不断演进的概念，其表现形式多样，且常与“迭代”（即针对已知致癌基因开发既有药物类别的新版本）相混淆。然而，真正意义上的创新正日益聚焦于将转化策略应用于历史上被视为“不可成药”的靶点：包括转录因子、抑癌因子以及谱系定义蛋白，这些靶点长期以来一直抵御传统的药理学干预。 在 2025 年 ESMO 靶向抗癌治疗（TAT）大会上，越来越多的早期临床试验持续对这一范式进行测试与完善，展示了旨在攻克长期以来被认为“不可及”位点的 FIH 研究和新型模态。本综述回顾了 ESMO TAT 及其他关键药物研发会议的高光时刻，并深入探讨了针对这些所谓“不可成药”靶点的干预策略。通过按靶点类别（KRAS、MYC、TP53、WNT）和模态（PROTACs、ADCs、双特异性抗体）进行组织，我们探讨了转化医学框架、理性试验设计以及平台特异性工程技术如何重塑当前药物研发的临床可行性。最后，我们呈现了最具说服力的试验及化合物的早期数据，并探讨了要从“概念验证（PoC）”跨越到为癌症患者带来具有临床意义的获益，仍需克服哪些挑战。引言 肿瘤药物研发领域的创新是一个复杂且不断演进的概念。它呈现出多种形式：既包括对现有 FDA 获批药物类别的精细化改进——例如 lirafugratinib 和 Tyra200 等新一代选择性 FGFR 抑制剂；也包括针对已知通路引入全新干预策略——例如变构 PI3K 抑制剂 STX-478 和 RLY-2608。此外，创新还表现为在成熟技术领域取得的增量式进展，如优化 ADC Trastuzumab deruxtecan（T-DXd）的载荷与连接子化学工艺，或在血液系统恶性肿瘤中持续推进的 CAR-T 细胞疗法。然而，该领域的创新正日益聚焦于高风险的转化医学尝试，旨在针对既往被视为“不可成药”的靶点进行开发，从而探索全新的、未知的治疗领域。 这些挑战性靶点包括 MYC、WNT、TP53 和 YAP1，以及涉及 WRN 缺失或 MTAP 缺失的新型合成致死（Synthetic Lethality）策略。这些尝试在很大程度上得益于一系列新兴平台和药物类别的驱动，将前沿科学突破与尖端转化研究深度融合，包括针对性蛋白降解剂（PROTACs/分子胶）、双特异性抗体、免疫刺激性 ADC 以及工程化细胞疗法。 ESMO TAT 大会是早期药物研发领域的顶级学术盛会，持续聚焦于首次人体（FIH）试验、新型药物平台以及生物学与治疗学交叉领域的转化科学。ESMO TAT 已日益成为高风险、高回报战略的集中展示场，其中许多战略现已获得早期临床数据的支持——尤其是针对那些曾因结构不可接近或缺乏酶活性而被认为“不可成药（Untouchable）”的蛋白。在本综述中，我们探讨了针对挑战性癌症通路（包括 MYC、KRAS、TP53 以及 WNT/β-catenin 通路组件）的持续努力，并讨论了有望扩展治疗前沿、突破当前成药边界的药物与策略。通过分析 ESMO TAT 呈现的关键靶点临床试验，我们旨在探讨转化医学洞察与平台技术创新如何驱动早期试验的开展。此外，我们还将探讨科学依据、平台技术（如蛋白降解剂、双特异性抗体和免疫刺激性 ADC）以及可能开启精准肿瘤学新篇章的早期临床数据。这些进展正生动地阐释了靶点生物学与药物模态（Modality）的双重创新如何重新定义药物研发的可能性。 本文旨在对 2025 年 ESMO TAT 呈现的核心转化主题与模态创新进行高水平概述，重点关注新兴平台如何实现对历史上“难成药”靶点的药理学干预，并为临床医生与研究人员搭建一座简洁的沟通桥梁。因此，本文无意于提供全面的技术性或通路特异性综述，而是从专家级的转化视角出发，通过代表性策略、早期临床信号及模态驱动的创新，强调如何克服长期阻碍药物研发的生物学与结构性屏障（图 1）。在部分案例中，我们将简要讨论机制差异——这是理解为何特定方法能比前代药物提供更优的选择性或更理想的治疗窗的核心所在。 什么是“不可成药”靶点？ “不可成药”癌症靶点的概念长期以来反映了结构、生物学和药理学特征的汇合，这些特征阻碍或挫败了药物研发。传统上，药物发现的成功主要通过利用那些具备易于干预特征的靶点来实现。例如：抗体可及的胞外受体、具有深层且可配体化（Ligandable）催化口袋的酶，或具有明确变构位点的激酶。然而现实情况是，许多蛋白质（包括一些被誉为强效致癌驱动因子的蛋白）并不符合这些标准，它们对药理学干预的抵御反映了一项多维度的挑战。 这些靶点的“不可成药性”通常源于多种特征的叠加，包括：靶点定位（胞内）、构象紊乱、生理必不可少性、以及嵌入在冗余的信号通路中。 胞内定位的限制： 诸如转录因子、支架蛋白和染色质重塑因子，均在细胞核或细胞质中发挥功能。根据定义，单克隆抗体及其他胞外生物制剂无法触及这些靶点。这种被传统靶向疗法排除在外的现状，驱动了替代性药物递送方法的发展。 缺乏明确的结合口袋： 许多此类靶点缺乏定义的配体结合口袋。例如，KRAS 和 MYC 等蛋白质表现出平坦、凸起且基本缺乏特征的表面，几乎没有稳定且特异性的小分子结合机会。内源性结构紊乱（Intrinsic structural disorder）进一步加剧了这一挑战。致癌驱动因子（如 MYC 或 β-catenin）表现出极高的构象灵活性，但在分离状态下缺乏稳定的三级结构。这种固有的无序性或构象可塑性（Conformational plasticity）虽然能介导复杂的相互作用，但却瓦解了传统的基于结合位点驱动的策略，使其在传统的基于结构的药物设计（SBDD）中变得难以捉摸。 不可接受的靶点内毒性（On-target Toxicity）： 即使实现药物结合，药理学靶向也常导致不可接受的毒性。例如，TP53 或 WNT 信号通路的组件虽然参与肿瘤发生，但它们对正常组织和骨骼的发育及体内稳态同样不可或缺。早期 WNT 抑制剂（如 vantictumab）的临床试验因严重的骨毒性而终止，这是抑制 WNT 通路（在骨骼稳态中起关键作用）常见的靶点内不良反应。此外，这些事件也进一步凸显了此类化合物极其狭窄的治疗窗（Narrow therapeutic window）。 复杂的反馈与代偿网络： 某些“不可成药”靶点运作在复杂、多层级的信号网络中，由于反馈环路、平行通路激活或代偿性信号传导的存在，仅抑制单一节点往往收效甚微。WNT/β-catenin 和 Hippo/YAP 通路即是典型案例，这使得它们对单药治疗策略具有更强的抵抗力。 表观遗传调控的复杂性： 此外，一些致癌驱动因子受复杂的表观遗传机制控制，其活性取决于组织特异性的染色质结构和增强子区域对基因表达的调节，而非特定的基因改变。例如，某些 TP53 野生型肿瘤依赖于对 p53 通路活性的表观遗传静默（如通过 EZH2 介导的染色质修饰），而非 EZH2 直接作为典型的 p53 通路组件参与其中。这种表观遗传压制可以在不存在 TP53 突变的情况下维持致癌表型，给治疗靶向带来了巨大挑战。例如，黑色素瘤和胃癌模型的研究数据显示，EZH2 的过表达会降低 TP53 的转录和蛋白稳定性，这种效应并非由 TP53 突变引起，而是源于 PRC2 介导的染色质压制。值得注意的是，抑制 EZH2 可恢复 p53 蛋白水平和转录活性，这表明关键抑癌因子的表观遗传抑制可以绕过常规基因检测，从而增加药物研发的复杂性。然而，尽管有明确的机制依据，靶向 EZH2 的早期临床努力仍处于停滞状态，受到给药剂量困难、疗效平庸以及生物标志物选择挑战的限制。 综上所述，这些“不可成药”的特征在过去限制了治疗领域的创新。然而最近，化学生物学、针对性蛋白降解（TPD）、新型化合物（如 ADC）以及免疫细胞疗法的进展正开始挑战这一范式，将曾经被认为在药理学上不可及或“不可触碰”的靶点转化为可干预的版图（表 1）。 KRAS：从“不可成药”到可干预分子实体 KRAS 长期以来被视为难成药靶点的典型，原因在于其对 GDP/GTP 具有极高的亲和力、核苷酸状态切换迅速，且缺乏持久的深层结合口袋。这些特征使其在过去几十年中对传统靶向药物表现出极强的抗性。然而，随着共价 KRAS G12C 抑制剂的开发，这一局面发生了根本性转变。该突破得益于结构生物学、片段筛选及共价化学的进步，特别是鉴定了 G12C 突变体中独特的半胱氨酸残基，从而揭示了 KRAS 在 GDP 结合（失活）状态下此前隐藏的 Switch-II 口袋。索托拉西布（Sotorasib）和阿达格拉西布（Adagrasib）等选择性抑制剂可不可逆地结合并锁死 KRAS 的失活构象，并在非小细胞肺癌（NSCLC）中展现出确切疗效，获得 FDA 批准。这些药物不仅验证了 KRAS 的可成药性，也揭示了其局限性，如等位基因特异性、缓解持续时间有限以及耐药机制的出现。 此后的研发重点已转向更广泛且持久的策略。在 2025 年 AACR 年会上，KRAS 降解剂和新型 G12D 特异性抑制剂成为焦点：Zoldonrasib (RMC-9805) 是一种口服、首创的 RAS(ON) 三联复合物抑制剂，它靶向 KRAS G12D 的活性 GTP 结合态（而非失活态口袋），在包括经治 NSCLC 在内的实体瘤中表现出鼓舞人心的早期活性。Zoldonrasib 采用非共价、靶向 Switch-II 沟槽（Groove-targeting）的机制，优化了对 G12D 活性构象的结合。在 1,200 mg QD 的推荐 2 期剂量（RP2D）下，18 例可评估的 NSCLC 患者客观缓解率（ORR）达 61%，疾病控制率（DCR）达 89%。治疗相关不良事件（TRAEs）多为低级别，主要表现为恶心（39%）、腹泻（24%）和皮疹（12%），未观察到剂量限制性毒性（DLTs）。此外，2025 年 ASCO GI 公布的 Zoldonrasib 在 40 例 KRAS G12D 突变胰腺导管腺癌（PDAC）患者中的数据显示，ORR 达 30%，DCR 为 80%，且分子学缓解显著，39% 的患者 ctDNA 转阴（检测不到 VAF）。这些发现为三联复合物抑制剂平台提供了关键的临床证据。 与此同时，泛 KRAS 降解剂正推动该领域实现跨越。这些药物利用 PROTAC 技术介导突变型 KRAS 的泛素化降解。临床前数据显示，一种异双功能降解剂能靶向 17 种致癌 KRAS 等位基因中的 13 种。通过清除蛋白，降解剂可同时阻断催化和非催化（支架）功能，规避异构体切换或反馈激活。AACR 2025 展示了 HDB-82（高效 G12D 选择性降解剂），其 DC₅₀/IC₅₀ 达皮摩尔级，体外降解率超过 90%，并伴随下游 MAPK 和 PI3K/AKT 通路的显著抑制。另一款候选药物 RP04340 是口服生物可利用的降解剂，能诱导 G12C、G12D 和 G12V 突变体实现 >80% 的降解。特别值得关注的是，一种创新的 双 PROTAC 策略（Dual-PROTAC）——结合了基于 VHL 和 KEAP1 的招募器，成功克服了“钩状效应（Hook effect）”（即高浓度 PROTAC 因形成无效二元复合物而降低效力的现象），在胰腺癌模型中实现了协同降解并增强了凋亡信号。 另一种模态涉及针对 G12V 突变肽（由 MHC I 类分子呈递）的 CAR-T 策略。ESMO TAT 2025 强调了“装甲型”CAR（Armored CARs）及增强植入效率的疫苗策略。“NeoCARs” 结合了融合在 CAR 结构上的 TCR 样（TCR-mimetic）结构域，实现了对胞内新抗原的识别。这些 NeoCAR T 细胞通过 CRISPR 介导的 TCR 敲除以消除同种异体反应，并装备了转基因诱导型 IL-12 结构，在肿瘤结合后可重塑微环境。在肺癌、胰腺癌和肾癌的临床前模型中，NeoCARs 诱导了显著的肿瘤退缩，并表现出增强的持久性。MYC：挑战抑制极限的首席调节因子 如果说 KRAS 曾是不可成药靶点的“海报封面”，那么 MYC 至今仍是一个难以捉摸的存在：在 ESMO TAT 2025 大会上，MYC 被描述为“肿瘤特征的首席指挥家（Grand orchestrator）”。作为一种内源性无序蛋白（Intrinsically disordered protein）及转录主调节因子，MYC 在多种癌症中发生失调，并在细胞增殖、代谢和生存中发挥核心作用。然而，MYC 的结构和功能特性——如缺乏明确的结合口袋、定位于细胞核以及依赖于瞬时的蛋白-蛋白相互作用（PPIs）——使其成为肿瘤学领域技术挑战最大的靶点之一。事实上，由于其构象可塑性（Conformational plasticity）和缺乏可配体化表面，直接抑制 MYC 长期以来一直是研发领域的瓶颈。由于 MYC 在正常细胞增殖和稳态中同样处于中心地位，如何实现治疗选择性并确保可接受的安全性，依然是一项重大挑战。 与许多对正常组织稳态至关重要的癌症相关通路一样，对 MYC 的药理学调节伴随着预期的靶点内毒性（On-target toxicities），包括对造血系统、胃肠粘膜及其他高增殖组织的影响。早期的间接干预方法，最著名的是 BET 抑制（通过阻断含溴结构域蛋白如 BRD4，以抑制超增强子介导的 MYC 转录），在早期临床试验中结果令人失望。这些药物常受到广泛转录抑制导致的副作用、狭窄的治疗窗以及平庸的临床活性限制，早期的临床研究（如 ODM-207）便反映了这一点。 尽管 BET 抑制剂具有极具说服力的临床前科学依据，但其临床表现乏善可陈。早期化合物（如 JQ1）在临床前模型（尤其是血液恶性肿瘤）中展现了迅速的 MYC 下调和肿瘤退缩，但在临床试验中，这些制剂因半衰期短、血小板减少等靶点内毒性以及缺乏可靠的预测性生物标志物而受到阻碍。因此，BET 抑制尚未在患者中转化为持久的 MYC 抑制，尽管旨在克服这些障碍的下一代化合物和理性联合方案的研究仍在继续。 在 ESMO TAT 2025 上受到高度关注的 OMO-103，是一种首创（First-in-class）的迷你蛋白（Mini-protein）疗法，旨在直接抑制 MYC-MAX 二聚化，从而调节 MYC 驱动的转录。在首次人体（FIH）临床试验中，OMO-103 展现出令人鼓舞的活性迹象，且安全性特征可控，不良事件主要为 1-2 级（包括疲劳、恶心和炎症症状），未观察到历史上与 BET 抑制剂相关的剂量限制性毒性。在包括结直肠癌、胰腺癌及其他胃肠道恶性肿瘤在内的多种晚期实体瘤中，观察到了肿瘤渗透及早期临床活性（主要表现为疾病稳定，SD），为这种重经治患者群体提供了转化医学领域的概念验证（PoC）。虽然这些发现更多代表了初步信号而非最终疗效，但 OMO-103 是首个在 FIH 研究中评估成功的 MYC 直接抑制剂，标志着攻克这一长期难题的重要转化里程碑。MTAP 缺失：泛肿瘤领域的合成致死通路 (PRMT5/MAT2A) ESMO TAT 2025 重点展示了 MTAP 缺失 作为一个“不限瘤种（Pan-tumor）”合成致死靶点的潜力，因为它揭示了在多种肿瘤类型中普遍存在的 PRMT5/MAT2A 依赖性。当 MTAP 基因发生缺失时（常与 CDKN2A 共同缺失），细胞内 甲硫腺苷（MTA） 发生蓄积并结合 PRMT5，形成 PRMT5·MTA 复合物。通过 MTA 协同结合型 PRMT5 抑制剂，可以特异性地抑制该复合物；与此同时，抑制 MAT2A 会耗竭 S-腺苷甲硫氨酸（SAM），从而进一步限制 PRMT5 介导的甲基化作用。 MTAP 缺失这种可利用的治疗脆弱性最初确立于 2016 年的两项里程碑式研究，证明了在 MTAP 缺失型癌症中存在对 PRMT5 的合成致死依赖。尽管前景广阔，但第一代 PRMT5 抑制剂（非 SAM 协同型且缺乏背景选择性）受到了严重的靶点内毒性（On-target toxicity）、狭窄的治疗窗以及在 MTAP 缺失肿瘤中疗效有限的限制。 然而，近期的研发策略已将 MTAP 缺失重新定义为一种由背景定义的代谢脆弱性（Context-defining metabolic vulnerability）。这催生了 SAM 协同结合型 PRMT5 抑制剂 以及针对 MAT2A 的干预策略，这些方法利用 MTAP 缺失肿瘤中甲硫腺苷清除率降低的特点来实现更优的选择性。多项早期临床试验正在 MTAP 缺失的实体瘤领域推进，涉及药物包括 AMG193、MRTX1719 和 TNG462。 例如，AMG193 是一种 SAM 协同结合型 PRMT5 抑制剂，旨在选择性利用 MTAP 缺失肿瘤中升高的甲硫腺苷水平，从而实现在保护正常组织的同时，优先在 MTAP 缺失细胞中产生功能性 PRMT5 抑制。这种方法直接解决了早期非选择性 PRMT5 抑制剂的毒性局限。尽管早期临床数据也披露了恶心和电解质紊乱等剂量限制性毒性，但 AMG193 在 MTAP 缺失的恶性肿瘤中已显示出初步活性。 此外，口服、具血脑屏障通透性的 PRMT5 抑制剂 TNG908 也正在一项 I/II 期试验（NCT05275478）中评估其对 MTAP 缺失实体瘤的疗效，临床前模型显示其具备中枢神经系统（CNS）活性和肿瘤选择性。这些进展阐明了如何通过背景选择性（Context-selective）的治疗战略，将长期公认的基因改变转化为临床可干预的脆弱性。这些制剂代表了一类新型精准疗法，在多种癌症中建立了一种机制独特且可干预的 PRMT5 抑制路径。TP53：功能缺失型突变的永恒挑战 虽然 MYC 代表了靶向“内源性无序转录调节因子”的挑战，但 TP53 呈现出一种截然不同却同样艰巨的问题：如何为在超过半数人类癌症中丢失或失活的抑癌因子恢复功能。与通过“获得性功能（GOF）”突变驱动癌症（其抑制剂通常可实现阻断）的癌基因不同，TP53 的丧失反映的是一种“功能缺乏”而非“活性存在”，这使得靶向疗法的开发变得异常复杂。 这些功能缺失（LOF）突变通常导致细胞周期阻滞、凋亡和 DNA 损伤反应机制的丧失，使肿瘤产生基因组不稳定性并对抗传统疗法。更严重的是，显性负效应（Dominant-negative effect）的 p53 突变体可以在四聚体复合物中竞争性抑制野生型蛋白，从而削弱任何残存的 p53 活性。由于缺乏定义的酶活性位点，加之突变拓扑结构的结构多样性，历史上直接靶向方法一直停滞不前。这种独特的生物学特性要求疗法必须能够恢复野生型 p53 功能或选择性清除突变形式——直到最近，研发领域仍缺乏必要的药理学工具来实现这一目标。然而，ESMO TAT 2025 展示的最新进展表明，从针对负调节因子的定向降解、恢复 p53 突变细胞功能的小分子，到免疫疗法联合方案及基因疗法，正在逐步解锁这一通路的治疗潜力。释放野生型 p53 的束缚 在保留野生型 TP53 的肿瘤中，治疗策略集中于通过阻断其与 MDM2 和 MDMX 的抑制性相互作用来重新激活其抑癌功能。第一代 MDM2 抑制剂提供了明确的概念验证，证明了其稳定 p53 并诱导转录激活的能力。然而，其临床进展受阻于剂量限制性血液学毒性（最显著的是血小板减少症），这反映了该通路在正常组织中的靶点内效应（On-target effects）。近期，研发热情再次转向 MDM2–p53 拮抗剂，其通过干扰 E3 泛素激酶 MDM2 与野生型 p53 的结合，从而实现蛋白稳定化。目前，这些药物正在血液恶性肿瘤和特定实体瘤中进行早期试验。这些新一代制剂旨在通过精细化调节效力、药代动力学（PK）和增强选择性，来优化治疗窗，力求在最大限度减少全身毒性的前提下激活野生型 p53。小分子介导的突变特异性再激活 基于再激活的范式，平行研究已开始直接靶向突变型 TP53。正如 ESMO TAT 2025 所讨论的，目前已记录了数百种不同的 TP53 突变，其中 90% 为导致单氨基酸替代的错义突变。p53 (Y220C) 突变蛋白的高分辨率晶体结构分析揭示了突变位点附近的一个可接近裂缝：p53 再激活剂可结合该口袋并在热力学上稳定 p53，使其向“类野生型（Wild-type-like）”状态转化。 目前的重点在于利用专门设计的靶向矫正剂（Targeted correctors）来恢复突变型 p53 的构象。APR-246 (eprenetapopt) 最初作为突变型 p53 “再激活剂”开发，但其作用机制一直存在争议。虽然其转化为亚甲基奎宁环酮（MQ）后可共价修饰突变型 p53 中的半胱氨酸残基，但越来越多的证据表明，更广泛的氧化还原介导效应（包括谷胱甘肽耗竭和硫氧还蛋白还原酶抑制）对其抗肿瘤活性贡献显著。 最近，PC14586 作为针对 Y220C 突变设计的首创（First-in-class）药物脱颖而出，该药物利用突变引入的表面裂缝进行选择性结合。通过占据该口袋，PC14586 将 p53 蛋白稳定在类野生型构象，从而恢复转录输出。早期临床研究已证实了其靶点结合活性，并在 KRAS 野生型肿瘤（包括卵巢癌、乳腺癌和子宫内膜癌）中观察到了临床缓解。这类药物代表了 p53 药物研发的范式转变，即突变特异性的药理学挽救（Pharmacologic rescue）可能很快就会赶上 EGFR 或 BRAF 等癌基因领域常见的“突变匹配靶向治疗”。突变型 p53 的靶向降解 另一个令人振奋的机制类别是 TP53 降解剂。这些分子旨在选择性清除突变型 p53 蛋白，特别是那些发挥显性负效应的蛋白，从而解除对残余野生型 p53 活性的掩盖，或减少促癌的突变信号。部分降解剂利用新型支架设计来识别突变构象。值得注意的是，MDM2 降解剂采用的是“事件驱动药理学（Event-driven pharmacology）”，即瞬时的靶点结合即可导致持续的 MDM2 耗竭和持久的下游 p53 通路激活。与需要持续结合以维持抑制的占据驱动型（Occupancy-based）抑制剂相比，降解剂具有更长的药效学（PD）持久性。原则上，这种耐用性可能允许更低的全身暴露量或更灵活的给药方案，从而减轻血液学毒性。WNT/β-Catenin：复杂的生物学与微小的药理学立足点 随着针对 TP53 的研究不断应对其结构和功能的复杂性，WNT/β-catenin 轴呈现出一套不同的挑战，目前正通过新一波背景选择性（Context-selective）抑制剂和降解剂策略进行攻克。WNT/β-catenin 信号级联在胚胎发育、干细胞自我更新和组织稳态中发挥着基础性作用。该经典 WNT 通路的激活会导致 β-catenin 破坏复合物（Destruction complex）受抑制，从而允许 β-catenin 在胞质内蓄积并随后发生核转位。在细胞核内，β-catenin 作为 TCF/LEF 家族成员的转录共激活因子，启动驱动增殖、抑制分化并维持干细胞特性的基因表达程序。WNT/β-catenin 通路充分说明了靶向致癌信号的挑战：该通路对正常组织的稳态同样至关重要，靶点内毒性（On-target toxicity）和极其狭窄的治疗窗仍是核心制约因素。 WNT 通路的失调与多种癌症相关，是跨多种肿瘤类型的公认致癌驱动因子，包括胰腺癌（10% 的 RNF43 突变）或结直肠癌（85% 的 APC 突变，19% 的 RNF43 突变，10% 的 RSPO 融合）。这些基因富集的亚群构成了新兴 WNT 靶向临床试验中患者筛选的基础。此外，WNT 失调导致的致癌后果超出了增殖信号本身：β-catenin 已被证实能通过损害树突状细胞招募并排除肿瘤微环境中的细胞毒性 T 细胞，从而抑制抗肿瘤免疫——这些特征共同促成了免疫逃逸以及对检查点抑制剂的耐药。 这种兼具增殖和免疫调节轴的双重角色，构成了将 PORCN（Porcupine）抑制与免疫检查点阻断相结合的机制依据。ESMO TAT 2025 的报告重点展示了 Zamaporvint (RXC004)——一种强效的选择性 Porcupine 抑制剂——在携带 RNF43/RSPO 变异的微卫星稳定型（MSS）结直肠癌（CRC）中的 2 期试验结果。在此基因筛选的人群中，Zamaporvint 联合纳武利尤单抗（Nivolumab）产生了持久的临床获益：在 7 名患者中观察到 2 名部分缓解（PR, 28.6%），57.1% 的患者实现疾病控制。至关重要的是，所有达到疾病控制的患者均表现出一致的代谢（FDG-PET）和分子（ctDNA）反应，为 WNT 通路的靶点参与提供了机制证据。此外，针对关键的靶点内担忧——WNT 相关的骨毒性——通过预防性联合给药地舒单抗（Denosumab）得到了成功缓解。 除了 PORCN 抑制外，其他 WNT 轴策略也在推进。例如，Tegavivint (BC2059) 是一种 WNT/β-catenin 拮抗剂，可破坏 β-catenin–TBL1 转录复合物，并在早期肝细胞癌（HCC）队列中显示出初步活性。Dickkopf 相关蛋白 1 (DKK1) 是 WNT 信号调节因子，利用 DKN-01（一种靶向 DKK1 的免疫调节抗体）旨在逆转 WNT 介导的免疫排除；近期研究报告显示，其在生物标志物筛选的胃肠道癌症中联合 PD-1/L1 抑制剂展现出鼓舞人心的活性。利用 WNT 输出信号：GPC3 作为替代靶点 虽然直接针对 β-catenin 进行药物开发已被证明极具挑战性，但 WNT 信号下游的转录程序构成了另一种具有治疗开发价值的替代（Surrogate）策略。其中一个此类靶点是 Glypican-3 (GPC3)——一种受 WNT/β-catenin 信号调节、在正常成人组织中基本缺失但在肝细胞癌（HCC）及特定小儿实体瘤中高度表达的膜结合蛋白。 在 ESMO TAT 2025 上，针对 SAR444200（一种新型 GPC3/CD3 双特异性 T 细胞衔接器）的关注显著增加。临床数据显示，27.8% 的可评估 HCC 患者显示 AFP 水平下降 ≥50%，这是显著的抗肿瘤活性信号。SAR444200 展现了可控的安全性，虽然出现了剂量依赖性的细胞因子释放综合征（CRS），包括 3 例级及以上 DLT，但均通过支持治疗完全缓解。此外，GPC3 靶向的 CAR-T 疗法（如 C-CAR031） 及 ADC 药物（包括 MRG006A 和 ZW251） 也在临床前和早期开发中持续推进，共同构建了一个以 GPC3 为中心的多模态工具包。技术平台创新赋能--降解剂 尽管许多致癌驱动因子仍难以通过传统抑制手段干预，但新兴的蛋白降解平台（如 PROTACs 和分子胶）正在重新定义何为“可成药”靶点，并实现了对既往不可成药蛋白的干预。这些分子利用泛素-蛋白酶体系统（UPS）诱导目标蛋白的选择性降解。降解剂并非简单地抑制蛋白功能，而是通过催化机制彻底清除目标蛋白，从而能够以极低的药物暴露量实现持续的生物学效应。这种方法特别适用于非酶活性蛋白、细胞核蛋白或支架蛋白（如转录因子），此类蛋白历史上被认为“不可成药”，且通常缺乏典型的催化活性口袋或可结合位点。 在 ESMO TAT 2025 上，分子降解剂成为靶向“转录成瘾（Transcriptional addiction）”和谱系特异性致癌依赖性的核心主题。虽然前文已展示了 TP53 和 KRAS 赛道的临床前及临床数据，但 2025 年 AACR 年会通过 VHL 招募型 PROTAC 实现了对致癌转录因子 MYC 直接降解的重大概念突破。Siokatas 等人的研究利用异双功能分子将 MYC 锚定至 von Hippel-Lindau (VHL) E3 泛素连接酶。临床前数据显示，该平台在 MYC 扩增的乳腺癌和前列腺癌细胞系中诱导了剂量依赖性的内源性 MYC 蛋白降解（IC₅₀ ~10 µM），并伴随 MYC 靶基因表达下降和细胞增殖抑制。此外，研究团队报告了向更小、更具药物潜力的支架（约 750 Da）进行的结构优化，预示着研发重心正向口服生物可利用的小分子或类分子胶降解剂转型。该工作提供了强有力的证据，证明直接靶向 MYC 进行蛋白酶体降解在技术上可行且在生物学上有效。 降解剂同样正在驱动耐药领域的创新。近期，由 同源康医药（TYK Medicines） 研发的小分子 PROTAC TY-2719 展现了显著潜力。该药物通过招募 CRBN E3 连接酶 来降解 突变型 EGFR，在耐药 NSCLC 异种移植模型中实现了强效的肿瘤退缩，并表现出良好的口服生物利用度及药代动力学（PK）数据，且未观察到对 CRBN 内源性底物的脱靶降解。该化合物是首个广谱 EGFR 降解剂，实现了从“占位驱动型抑制（Occupancy-based inhibition）”向“事件驱动型消除（Event-driven elimination）”突变癌蛋白的跨越，有望解决 TKI 耐药肺癌中巨大的尚未满足的需求。因此，PROTACs 可被设计为具有突变特异性和优良安全性的药物，随着临床数据的积累，降解剂有望成为新一代 TKIs 的强有力竞争替代方案。ADCs：多样化的靶点、载荷与连接子驱动创新 正如降解剂重新定义了对既往难治性致癌驱动因子的治疗手段，新兴的抗体偶联药物（ADCs）也正通过设计创新实现飞跃：从固定的“抗体加细胞毒药物”结构转向可编程平台（Programmable platform）。这些平台拥有更多元化的载荷（不仅能杀伤肿瘤，更能重塑肿瘤生物学及周围免疫微环境）、更智能的连接子系统以及免疫调节设计，旨在应对实体瘤的复杂性。 ESMO TAT 2025 的会议展示强调，新一代 ADC 已演变为一种高度集成的平台技术，通过引入新靶点、机制多元的载荷（包括降解剂和免疫调节剂）以及新型连接子来克服耐药性。一些显著案例包括：吲哚啉-苯二氮䓬类（IGNs）和吡啶并苯二氮䓬类（PDDs），这类载荷通过诱导 DNA 烷基化（DNA Alkylation）实现强效杀伤，且系统毒性更低。此外，具有极强转录抑制作用的新型 RNA 聚合酶 II 抑制剂（如 α-鹅膏毒肽/α-amanitin）也正在开发中。 另一项具有里程碑意义的创新是降解剂偶联抗体（DACs），即利用 ADC 作为载体将 PROTACs 或分子胶降解剂定向递送至胞内靶点。DACs 具有肿瘤特异性高、生物利用度优异以及药效持久等潜在优势，尽管该路线对技术要求极高，通常需实现高药物抗体比（DAR > 6）并克服载荷的高疏水性。代表性制剂如 ORM-5029 (HER2-DAC) 和 ORM-6151 (CD33-DAC)，它们利用 GSPT1 降解载荷（SMo1006），将抗体介导的靶向递送与选择性胞内蛋白降解相结合。这类 DACs 有望将 ADC 的治疗触角延伸至历史上被认为不可成药的转录因子和非酶活性靶点。 此外，免疫刺激型 ADC (ISACs) 的兴起也是一大核心亮点。这类偶联物的设计初衷并非直接释放细胞毒性，而是激活肿瘤微环境（TME）内的先天和后天免疫。ISACs 通常将肿瘤定向单克隆抗体与 TLR7/8/9 或 STING 激动剂载荷偶联，促进树突状细胞活化、干扰素释放和抗原递呈。ISACs 具有诱导“多节点”免疫反应的潜力，通过激活抗原呈递细胞（APCs）及其他肿瘤浸润免疫细胞（T 细胞）来实现先天与后天免疫的协同动员，并诱导免疫记忆效应。重点管线包括 TAC-001 (CD22–TLR9)、XMT-2056 (HER2–STING) 以及 GQ1007 (HER2–TLR7/8)。 ADC 研发的另一个关键疆域是肿瘤渗透与组织可及性。为了应对抗原异质性和解剖学屏障，新一代 ADC 正在进行工程化改良以增强扩散能力、利用 FcRn 介导的循环回收，甚至实现血脑屏障（BBB）的穿透——这对于涉及中枢神经系统（CNS）或软脑膜转移的实体瘤（如 MYC 或 TP53 驱动的肿瘤）至关重要。此外，针对高间质压力（Interstitial pressure）或血管化程度差的肿瘤特征，具有其他可替代的载荷释放动力学（Alternative payload-release kinetics）的制剂有望进一步提升疗效。 综上所述，新一代 ADC 的核心优势在于智能系统级设计（Smart systems-level design），即在单一药物中集成细胞毒杀伤、免疫调节和空间控制。随着 ISACs 等平台的成熟及新型载荷-连接子组合在临床得到验证，ADCs 正从“个性化化疗”进化为能够应对实体瘤免疫及基因组复杂性的精准生物疗法。邻近药理学：利用双特异性抗体与 T 细胞衔接器实现精准重定向 邻近药理学涵盖了通过将两种蛋白质带入有效的物理邻近空间，以实现治疗效果的一系列模态。这一范畴包括 PROTACs 和分子胶（招募 E3 连接酶进行降解）、蛋白-蛋白相互作用抑制剂/诱导剂（重构信号复合物），以及双特异性/T 细胞衔接器（TCEs）（将 CD3+ T 细胞与肿瘤抗原共定位以驱动细胞溶解）。在本节中，我们重点讨论 TCEs 作为驱动“免疫排除型”实体瘤精准重定向的手段，降解剂模态已在文内其他部分交叉引用。 虽然新一代 ADC 提升了给药精准度及免疫激活，但双特异性抗体提供了另一种独特的策略：通过精准衔接将免疫效应细胞重定向至肿瘤。这类生物制剂通过在 T 细胞受体（通常为 CD3）与肿瘤相关抗原（TAAs）之间搭桥，绕过了对加工后抗原或 MHC 呈递的需求，从而在物理接触时激活 T 细胞介导的杀伤。在 ESMO TAT 2025 上，讨论了多种针对非经典肿瘤抗点的双特异性和 T 细胞重定向策略，包括针对胶质母细胞瘤（GBM）中 IL13Rα2 和 EGFRvIII 的双特异性 CARs 和 TCEs，凸显了该领域正转向克服实体瘤的抗原异质性和免疫排除。🔍攻克传统免疫疗法的局限 由于肿瘤抗原性低、免疫排除以及瘤内异质性等问题，传统的免疫检查点抑制剂和单克隆抗体在许多实体瘤中疗效有限。TCEs 通过物理连接免疫细胞与肿瘤相关抗原（TAAs），独立于天然 TCR 识别或 MHC 限制，实现了 T 细胞活性的重定向，从而产生范式转变。这允许免疫系统对既往认为“不可及”的靶点（如致癌驱动因子的胞内成分或谱系定义蛋白）进行识别，方法是利用恶性细胞表面异常呈现的抗原。与传统模态不同，TCEs 绕过了抗原加工过程，拓宽了治疗性抗原的版图。TCEs 是通过双靶向结合重定向内源性 T 细胞的“现货型（Off-the-shelf）”生物药，而 CAR-T 疗法则是通过体外工程化改造患者自身的 T 细胞来表达合成抗原受体。🔍新一代 TCEs：工程化选择性与合成控制 尽管前景广阔，但在实体瘤中成功应用 TCEs 仍面临多重挑战，包括基质屏障、抗原异质性以及“在靶脱瘤（Off-tumor, on-target）”毒性风险。为了应对这些局限，新一代 TCEs 和 CAR-T 构建体整合了亲和力微调（Affinity tuning）、条件激活结构域以及逻辑门控安全开关，旨在保留细胞毒效力的同时增强选择性。模块化合成生物学工具——如 synNotch 受体、AND 逻辑门电路和裂解型 CAR 系统（Split-CAR）——使免疫效应细胞能够整合复杂的抗原信号，将激活限制在肿瘤微环境内。值得注意的是，条件激活的双抗（如 Probody® 疗法或掩蔽型 TCEs）进一步精细化了空间控制，仅在蛋白酶丰富的肿瘤微环境中实现 T 细胞重定向，从而限制外周毒性。此外，新抗原预测和个性化抗原发现的进展（如 NeoDisc 蛋白质基因组学管线）正在精准鉴定肿瘤特异性靶点，推动针对非经典 TAAs 以外的患者特异性新抗原的 TCEs 和疫苗开发。🔍拓宽抗原谱与靶向组合以应对抗原逃逸 T 细胞重定向靶向的抗原谱正在向 B7-H3、GPC3 和 CLDN18.2 等经典分子之外扩张。具有受限表达和致癌相关性的新型靶点不断涌现，包括癌胚蛋白（如 SALL4）、发育抗原（如 FOLR1、间皮素）以及异常受体（如 IL13Rα2、EGFRvIII、PTK7）。利用单细胞蛋白质基因组学进行的表面组（Surfaceome）图谱绘制，有助于鉴定在健康组织中表达受限的新型 TAAs，扩大了实体瘤中可行的 T 细胞靶标库。 为了应对抗原逃逸和异质性，组合策略日益受到关注。ESMO TAT 2025 重点展示了针对 EGFRvIII 和 IL-13Rα2 的 CAR-T 细胞在高级别胶质瘤中的早期临床经验。在首个评估双抗原 CAR-T 治疗复发性胶质母细胞瘤（一种以免疫逃逸和动态抗原丢失著称的难治病）的人体试验（NCT05168423）中，通过脑室内（Intracerebroventricular）输注双抗原 CAR-T 细胞：在 13 例具有可测量病灶的患者中，8 例（62%）观察到放射学肿瘤缩小，虽客观缓解率（ORR）按 modified RANO 标准仅为 8%，但 1 例患者实现了超过 16 个月的持续稳定（SD），且安全性良好，全身毒性极低。这些研究不仅证明了中枢神经系统内腔内给药的可行性，也为解决抗原丢失和空间异质性的双靶向策略提供了 PoC 证据。结论：来自 ESMO TAT 2025 的启示——创新、驱动力与现实主义 综上所述，2025 年 ESMO TAT 大会的报告清晰地阐释了多模态创新——从新一代 ADC 和 PROTACs 到双特异性 T 细胞衔接器及双抗原 CAR-T 疗法——正开始兑现攻克“不可成药”靶点的长期承诺。虽然每种模态都面临独特的挑战，但它们的集体势头预示着研发范式的转变：正向整合化、基于机制驱动的药物设计转型，以适应实体瘤复杂的生物学特性。 本文所描述的进展代表了肿瘤学的新前沿。在这一交汇点，模态设计的独创性与合成免疫工程及精妙的临床试验设计相结合，重新定义了既往被认为药理学上“不可触碰”的界限。攻克历史上不可及的靶点所需的不仅仅是新颖的化学方案，更需要平台的多样性、理性的“平台-靶点”匹配、稳健的科学逻辑，以及大胆的创新愿景。此外，正如近期所看到的肿瘤不可知论（Tumor-agnostic）药物获批和探索性生物标志物的应用，监管灵活性的增加将进一步加速这一进程。 然而，ESMO TAT 2025 也重申了一个事实：靶向“不可成药”靶点的成功极少是线性发展的；多份报告提醒我们，极具前景的生物学发现并不总能转化为临床获益。MYC 依然是这种“难以捉摸”特征的典型案例：尽管其抑制机制在科学上极具说服力，且具备持久性和耐受性潜力，但在实体瘤中实现真正的临床获益仍需时日。此类挫折凸显了仅有强大的科学逻辑是不够的，机制驱动的设计、优化的递送路径以及靶标所处的微环境背景（Context）均至关重要。 至关重要的是，失败正持续推动该领域前行，从过去的错误中汲取教训至关重要。阴性试验结果和转化医学的死胡同可以精炼生物标志物假设、增强患者筛选并为药物优化提供信息。例如，ESMO TAT 强调了从第一 wave WNT 和 MDM2 抑制剂中吸取的教训，目前正直接塑造着更安全、更智能的下一代候选药物的开发。归根结底，药物研发的前行路径需要对创新持有持续的承诺：对平台技术的大胆投资、生物标志物的深度整合以及机制上的精确打击，并配合增加的监管灵活性。只有通过这种多维度的汇聚，我们才能真正解锁曾经不可及的致癌驱动因子的治疗潜力，并再次推动药物研发范式的跃迁。Reference: Coleman N, Tan H, Ahnert JR. Progress in Targeting the Untouchables: Emerging Approaches for Hard-to-Drug Cancer Targets. Ann Oncol. Published online February 2, 2026. doi:10.1016/j.annonc.2026.01.012

关注无癌家园 我们战癌到底 面对“冷肿瘤”这一免疫治疗的天堑，一种名为CAR-DC的革命性疗法正以其独特机制，在胰腺癌、肺癌等实体瘤中展现出前所未有的潜力。 在癌症免疫治疗领域，科学家们最近发现了一种巧妙的方法，能够将原本对免疫治疗不敏感的“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”。 这种被称为CAR-DC的创新疗法，正在改写“冷肿瘤”免疫治疗的游戏规则。在传统免疫治疗屡屡受挫的领域，CAR-DC正以其双重机制——既能够直接识别并清除癌细胞，又能够重塑肿瘤微环境（TME），成为攻克实体瘤的崭新武器。 图源摄图网（已获授权） 免疫治疗困境：冷肿瘤为何难以攻克？ 癌症免疫疗法在血液肿瘤中取得了显著成果，但在实体瘤治疗中却频频受挫。核心难题在于大多数实体瘤属于“冷肿瘤”，其特征在于缺乏足够免疫细胞浸润，特别是CD8+ T细胞严重不足，肿瘤微环境呈高度免疫抑制状态。 冷肿瘤内部存在着复杂的免疫屏障。肿瘤微环境中DC数量稀少且功能异常，无法有效呈递肿瘤抗原并激活T细胞。 同时，肿瘤细胞常通过丢失抗原逃避免疫攻击。肿瘤内部充斥免疫抑制性的巨噬细胞，使得T细胞难以维持持续杀伤。 传统CAR-T细胞依赖自身抗原识别，难以应对这种“动态异质性”，导致疗效受限。即使一些T细胞能够进入肿瘤，也因免疫微环境抑制而迅速“耗竭”失去功能。 我们通常说的冷肿瘤主要指绝大多数实体瘤——特别是胰腺癌、胶质母细胞瘤和某些肺癌等，这些肿瘤微环境免疫细胞浸润极少，对传统免疫治疗反应极差。 据临床统计，这些冷肿瘤对传统免疫检查点抑制剂（ICIs）的客观缓解率通常低于15%，令人沮丧。 以胰腺导管腺癌（PDAC）为例，这种癌症中高达93%存在KRAS基因突变。手术后即使进行标准放化疗，仍有过半患者会出现复发，中位总生存期仅约17个月，5年生存率不足25%。 谢海燕教授团队在2025年的一项研究中指出，冷肿瘤的免疫抑制性TME是阻碍治疗的关键因素。致密的肿瘤基质阻碍T细胞的迁移与浸润；免疫抑制性肿瘤微环境削弱T细胞的存活能力和增殖潜能；肿瘤细胞固有的免疫逃逸机制降低T细胞的细胞毒性，形成了三重障碍。 CAR-DC疗法：巧妙融合的免疫武器 面对冷肿瘤的治疗困境，科学家们开始探索如何将CAR技术的精准性与DC细胞的抗原提呈能力结合起来。CAR-DC（嵌合抗原受体工程化树突状细胞）疗法应运而生，它代表了细胞免疫治疗的一个重要发展方向。 CAR-DC的原理是通过基因工程技术，让DC细胞表达嵌合抗原受体。这些改造后的DC不仅能更有效地识别肿瘤抗原，还能在肿瘤微环境中促进T细胞的活化和增殖，打破免疫抑制状态，使“冷肿瘤”转变为“热肿瘤”，为后续免疫治疗创造有利条件。 2017年，Myeloid Therapeutics公司就提出了CAR-DC的专利概念，通过改造单核细胞使其在接触肿瘤抗原后分化为DC，既能精准靶向肿瘤，又能激活广谱免疫反应。 与传统CAR-T相比，CAR-DC具有独特的优势，目前认为具有靶向多种癌症的潜力：由于DC本身寿命有限，这种疗法减少了对宿主长期影响的担忧；同时，DC作为专业的抗原提呈细胞，能够激活多种T细胞克隆，应对肿瘤的抗原异质性。 临床进展：突破血液与实体肿瘤的壁垒 在血液肿瘤领域，CAR-DC联合疗法已展现出令人鼓舞的成果。一项针对难治/复发性成人B细胞急性淋巴细胞白血病的研究显示，CAR-T联合DC疫苗治疗使8名患者全部实现完全缓解，其中2名患者维持微小残留病灶阴性完全缓解超过4年。 8例患者的治疗情况及治疗结果 （图源ASH Home，侵删） 南方医科大学珠江医院血液科的临床数据显示，急性B淋巴细胞白血病患者经CAR-T治疗可获得超80%的完全缓解率，如果联合该中心独立研发的白血病DC疫苗，患者缓解率可接近90%。 此外，有一项针对血液恶性肿瘤：CAR-T和CAR-DC靶向CD19联合治疗复发和难治性B淋巴瘤（NCT05585996）临床试验正在进行中，让我们拭目以待最新临床数据。 在实体瘤治疗方面，最新研究也取得突破。通过工程化改造T细胞分泌Flt3L和XCL1，研究人员在小鼠黑色素瘤和结直肠癌模型中，将肿瘤内cDC1数量提升了3~5倍。 更关键的是，这些改造后的DC能有效呈递多种肿瘤抗原，激活内源性T细胞的“多克隆扩增”。在与PD-L1抑制剂联用时，小鼠生存期延长超过50%。 如何寻求CAR-DC治疗 若想寻求CAR-DC、mRNA疫苗或国内外治疗新技术帮助的患者，可以先将病理报告、治疗经历及出院小结等资料提交至无癌家园医学部（400-626-9916）进行初步评估。 典型案例：五年无癌生存的见证者 62岁的老柯是一位复发、难治性急性淋巴细胞白血病患者。在传统化疗无效后，他于2019年参加了我国某科研团队开展的CAR-T细胞联合肿瘤DC疫苗的临床研究。 在接受个性化CAR-T细胞制备和回输后，老柯经历了一个有惊无险的高热反应期，随后状态越来越好。后续随访检查中，再未发现肿瘤细胞，至今已保持五年多无癌生存。 这个案例展示了CAR-DC联合疗法的潜力：即使在传统治疗无效的晚期患者中，也能实现长期完全缓解。目前，类似老柯这样通过CAR-DC联合疗法完全治愈并正常回归家庭工作的患者越来越多。 研究显示，接受DC疫苗联合CAR-T治疗的患者中，CAR-T细胞持久时间中位数为336天，最长的甚至超过4年。患者的抗原特异性细胞免疫活动在DC疫苗接种后显著增强。 机制创新：从单兵作战到系统激活 CAR-DC疗法的核心创新在于它改变了免疫治疗的作用模式——从单纯增强特定免疫细胞的杀伤能力，转变为重塑整个肿瘤免疫微环境。 最新研究发现，CAR-T细胞分泌的IFN-γ在促进抗原扩散中起着关键作用。疫苗增强的CAR-T细胞能够改变代谢，转向氧化磷酸化，并与内源性免疫系统相互作用，引发和维持抗原扩散。 具体而言，CAR-DC疗法通过多个层面发挥作用：它增加DC向肿瘤的招募，增强DC对肿瘤抗原的摄取，并促进内源性抗肿瘤T细胞的启动。 华东师范大学江文正教授团队的研究进一步揭示了DC疫苗如何增强CAR-T细胞的抗肿瘤效果。他们发现装载RAE1的DC疫苗能增强NKG2D-CAR-T细胞的毒性、增殖以及向中央记忆表型转变的能力，促进关键细胞因子的分泌。 这种疗法甚至能够克服抗原异质性问题。研究表明，由疫苗增强的CAR-T诱导的抗原扩散，即使初始肿瘤中有50%的细胞不表达CAR靶向抗原，也能实现一定比例的完全缓解。 CAR-DC免疫细胞疗法的热门靶点盘点 CAR-DC疗法的核心在于其“双功能”：既能像CAR-T细胞一样精准识别肿瘤抗原，又能像树突状细胞（DC）一样高效激活多克隆T细胞反应。这一特性使其在实体瘤的复杂靶点环境中展现出独特潜力。今天无癌家园小编就该给癌友们盘点下CAR-DC那些热门靶点。 1. GPC3（Glypican-3）：在超过70%的肝细胞癌（HCC）中过表达，是极具潜力的靶点。目前针对GPC3的研究主要集中在CAR-T疗法（如C-CAR031、CT017等），其在晚期HCC患者中已显示出可喜的抗肿瘤活性。CAR-DC疗法在此靶点的临床研究尚处早期，但基于GPC3的肽疫苗或DC疫苗研究已证实能诱导特异性的细胞毒性T淋巴细胞（CTL）反应，为CAR-DC的构建提供了抗原基础。 2.CLDN18.2（Claudin18.2）：在胃癌、胰腺癌等消化道肿瘤中特异性高表达，已成为明星靶点。除了热门的实体瘤CAR-T疗法（如Satri-cel），研究也探索了负载CLDN18.2抗原的DC疫苗。临床前研究表明，此类DC疫苗能成功诱导出针对CLDN18.2的特异性CTL，并对表达该抗原的肺癌细胞产生显著的杀伤作用，杀伤效率呈剂量依赖性。这为开发靶向CLDN18.2的CAR-DC疗法奠定了坚实基础。 3. GCC（鸟苷酸环化酶C）：在约95%的结直肠癌中表达，是消化道肿瘤的理想靶点之一。针对GCC的CAR-T疗法（如GCC19CART）已在转移性结直肠癌（mCRC）的I期试验中取得突破，客观缓解率（ORR）达40%。CAR-DC疗法在此靶点的应用旨在解决CAR-T在实体瘤微环境中浸润不足和容易耗竭的问题，通过DC的抗原呈递功能，可能激发更广泛、持久的抗肿瘤免疫。 4. EPHA2：在多种实体瘤中过表达，与肿瘤进展相关。针对EPHA2的CAR-DC疗法是目前该领域较为前沿的探索。中国人民解放军总医院等机构正在开展一项I期临床试验（NCT05631886），评估“TP53-EphA-2-CAR-DC”疫苗联合PD-1抗体治疗晚期实体瘤或淋巴瘤的安全性与有效性。该疗法将靶向EPHA2的CAR与负载TP53突变肽的DC疫苗结合，旨在同时实现精准靶向和扩大免疫应答，在临床前模型中已显示能抑制肿瘤生长。 5.HER2与TROP2：均是重要的肿瘤相关抗原，在乳腺癌、肺癌等多种癌症中靶向药物研发活跃。目前针对这两个靶点的细胞疗法研究以CAR-T为主，CAR-DC的公开临床数据有限，但其理论优势在于可能克服单一靶点抗原丢失导致的耐药。 6.CD19：是CAR-T治疗B细胞血液肿瘤的经典靶点，疗效显著。在实体瘤领域，CD19有时被用作“诱饵”或联合靶点。例如，针对结直肠癌的GCC19CART疗法就同时包含了靶向CD19和GCC的CAR-T细胞，利用CD19 CAR-T的活化来增强GCC CAR-T的抗肿瘤效果。这种思路未来也可能融入CAR-DC的联合策略中。 7.KRAS：作为“不可成药”的常见驱动基因突变，是肿瘤免疫治疗的重要方向。研究已涉及设计靶向KRAS突变肽的异体抗原呈递细胞，以激发特异性免疫反应。虽然直接针对KRAS的CAR-DC报道罕见，但利用DC呈递KRAS新抗原，是与之互补的热门研究路径。 疗效聚焦：在结直肠癌与胰腺癌中的突破 结直肠癌和胰腺癌是典型的免疫“冷”肿瘤，传统免疫疗法效果有限。CAR-DC及其相关疗法正在这些领域寻求突破。 转移性结直肠癌（mCRC）治疗挑战巨大。靶向GCC的CAR-T疗法GCC19CART在I期临床试验中，为经多线治疗失败的难治性患者带来了希望。该研究显示，在15例重度经治的mCRC患者中，GCC19CART治疗的客观缓解率（ORR）为40%，中位总生存期（OS）达到22.8个月。这是首次在难治性实体瘤中观察到CAR-T疗法产生客观临床活性。 尽管这是CAR-T数据，但它印证了GCC作为结直肠癌高效靶点的可行性。CAR-DC疗法若靶向GCC，其优势在于可能通过DC激活内源性T细胞，产生针对更多肿瘤抗原的“抗原扩散”效应，从而有望获得更持久的效果并降低抗原逃逸风险。 胰腺导管腺癌（PDAC）预后极差，极易复发。靶向CLDN18.2的CAR-T疗法（Satri-cel）已开始探索用于胰腺癌术后辅助治疗。一项针对高危胰腺癌患者的Ib期研究初步结果显示，该疗法展现出令人鼓舞的初步疗效和可控的安全性，术后患者持续无病生存且肿瘤标志物CA19-9水平显著下降。这提示细胞免疫疗法有望清除微小残留病灶，改变疾病进程。 对于CAR-DC，其价值可能体现在改善胰腺癌极度免疫抑制的微环境。临床前研究类似“双引擎”T细胞（分泌Flt3L和XCL1）的策略，能显著招募并激活肿瘤内的树突状细胞，从而逆转免疫抑制状态。这种通过改造免疫细胞来“加热”肿瘤微环境的方法，为胰腺癌的CAR-DC治疗提供了重要的机制参考。 个性化治疗：mRNA技术赋能CAR-DC疗法 个性化治疗是癌症免疫治疗的未来方向。通过结合mRNA技术和CAR-DC疗法，研究人员开发出了个性化肿瘤新生抗原疫苗，如中国的LK101注射液。 这种个性化肿瘤新生抗原疫苗采用mRNA-DC疫苗形式，通过将编码数十个基于患者自体肿瘤突变信息设计的个性化肿瘤抗原靶点的mRNA转导入树突状细胞，从而兼具mRNA疫苗和DC疫苗的优势。 在LK101注射液二期临床项目启动会上，研究团队提出在LK101早期原发性肝癌研究者发起的研究（IIT）中，LK101单药辅助治疗实现5年生存率100%，安全性表现良好。 目前，LK101注射液的"一项评估LK101注射液用于晚期肺癌患者的有效性和安全性的随机、开放、多队列Ⅱ期临床试验"项目已在北京启动，将在全国20余家临床中心开展，覆盖多个省、直辖市和自治区。有意向的晚期非小细胞肺癌（需进行一线治疗，TPS≥50%）、胸膜间皮瘤患者（治疗线数1~3线，TPS≥1%）可以先将病理报告、治疗经历及出院小结等资料提交至无癌家园医学部（400-626-9916）进行初步评估。 专家表示，LK101目前的初步数据在安全性和疗效趋势方面均展现出积极信号，为个体化肿瘤免疫治疗提供了新的方向。个性化疫苗代表了一个突破性的治疗策略，LK101为我国免疫治疗领域带来了重要进展。 小编有话说 CAR-DC疗法作为细胞免疫治疗领域的“潜力股”，正以其独特的机制优势，为攻克实体瘤开辟一条充满希望的新路径。随着更多临床前验证和临床试验的开展，我们有望在未来看到它从理论走向实践，为更多患者带来福音。 本文为无癌家园原创，转载需授权！ 参考文献 1.https://m.mp.oeeee.com/oe/BAAFRD000020240804982630.html 2.https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00380-5 3.https://ash.confex.com/ash/2023/webprogram/Paper186308.html 4.https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10372881/ 5.https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1043661825002920?via%3Dihub 6.https://wchscu.cn/technology/86038.html 7.https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S266637912500583X?via%3Dihub 8.https://ichgcp.net/zh/clinical-trials-registry/NCT05631886 9.https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12552347/ 10.https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11511808/ 无癌家园提醒癌友们 国内细胞免疫治疗技术，包括CAR-T细胞（除上市的CAR-T外）、树突细胞疫苗、NK细胞、TILs细胞（除上市的TILs外）、TCR-T细胞（除上市的TCR-T外）、癌症疫苗等技术均处于临床试验阶段，未获准在医院正式使用。国内患者可以参加正规临床试验，在医生的监管下使用，无癌家园网不推荐患者冒然尝试任何医疗机构和研发机构的收费治疗。 无癌家园 抗癌资讯｜新技术｜新药研发｜权威专家 热门细胞疗法 相关文章 Review past  ▶▶▶ 1.【实体瘤细胞疗法招募】急招宫颈癌患者！实体瘤“杀手锏”TILS细胞治疗临床试验强势来袭！ 2.【TCR-T疗法免费招募】TC-N201注射液终于启动临床啦！现正急招滑膜肉瘤等NY-ESO-1阳性实体瘤患者！ 3.【肺癌新药招募】@EGFR 20ins非小细胞肺癌患者注意啦！新一代靶向药PLB1004终于启动临床啦！ 4. 1年生存率近60%！国研Vx-001癌症疫苗全面出击肺癌、前列腺癌！ 5.【CAR-T-19招募】RC19D2注射液终于启动临床啦！急招B细胞急性淋巴细胞白血病患者！