C-CAR031

大国名医 梁廷波 梁廷波 教授、主任医师、博士生导师 浙江大学医学院附属第一医院院长、党委副书记 肝胆胰外科与器官移植学科带头人 国家杰出青年科学基金获得者、长江学者特聘教授 享受国务院特殊津贴专家、卫生部有突出贡献中青年专家 浙江省特级专家、美国医学与生物工程院会士（AIMBE Fellow） 第十四届全国人大代表 中华医学会/中国医师协会/中国抗癌协会等国家级学会重要任职 获国家科技进步二等奖、何梁何利基金科学与技术进步奖、白求恩奖章、全国五一劳动奖章等 1 把胰腺癌手术，做成“可预测、 可重建”的中国范式 胰腺癌长期被称为“癌王”。过去外科比的是谁敢碰血管、谁胆子大；现在比的是谁能让不可切变可切，谁的系统治疗前置得更准，谁的多学科决策更克制也更坚决。 梁廷波团队牵头建成教育部胰腺疾病国际合作联合实验室，与40余家世界顶尖机构建立合作关系； 浙大一院肝胆胰外科成为国内唯一的美国约翰霍普金斯大学普外科主治医师培训基地，他本人受聘为约翰霍普金斯大学教学教授、科罗拉多大学医学院兼职教授。更被全球看见的是，Nature官网Inside view栏目专文对话梁廷波，向世界推介胰腺癌综合诊治体系八大国际先进技术——胰腺癌诊治“浙江方案”、新辅助化疗后联合小肠移植的胰腺癌根治术、液体活检技术、基于人工智能的疗效及血管评估技术、胰腺外科加速康复技术、术后胰瘘创新处理方案、基于药物抵抗机制的用药策略、新一代胰腺癌纳米药物研发。 对患者来说，范式落地是三句大白话： “癌王”不等于无期——先化疗把肿瘤打退，再评估手术，过去一发现就回家的病人，现在有了根治机会； 血管被包绕也能切——肿瘤连同受累的肠系膜上动脉一并根治性切除，小肠“搬”下来再接回去，术后肠道功能保住； 大手术不等于长期卧床——加速康复外科理念贯穿围术期，术后胰瘘等并发症有创新处理方案，恢复更快、住院更短。 对学科来说，梁廷波干成的一件事，是把“胰腺癌外科”的底层逻辑从“能不能切掉”，翻转为“先让肿瘤退缩，再把血管和脏器重建起来，把不可切除变成可根治”。过去国际会议上中国外科多是听众，现在“浙江方案”被Nature官网专文推介，梅奥、MD安德森、斯坦福主动派人才来学。 从发现胰腺癌早期血行转移机制，到全球首创联合自体小肠移植的根治术式，再到被Nature向世界介绍的一整套综合诊治体系——技术原创化、治疗前置化、决策多学科化、标准中国化、影响全球化。这是梁廷波给中国胰腺外科留下的范式。 2 把“无药可治”的晚期肝癌， 做成有解的“浙一方案” 在肝胆胰肿瘤里，有一类病人最让医生束手——多线治疗失败、靶向和免疫都耐药的晚期肝细胞癌，以及对PD-1/PD-L1抑制剂耐药的晚期实体瘤。传统思路里，这些病要么“药打不动”，要么“免疫进不去”，要么“治完就复发”，患者常常被判为“无药可用”。 梁廷波和浙大一院团队做的，是把这批“无药可治”的硬骨头，系统性地变成可作用、可缓解、可长期控制。 针对CAR-T在实体瘤里“失灵”的问题，团队在《Nature》发表研究：GPC3-specific dnTGFβRII-armoured CAR T cells for hepatocellular carcinoma。他们在靶向GPC3的CAR-T细胞上表达显性负性TGFβⅡ型受体（dnTGFβRII），阻断肿瘤微环境的免疫抑制信号，研发出“装甲型”CAR-T细胞C-CAR031。首次人体临床试验中，36名晚期、经多线治疗仍进展的肝细胞癌患者接受输注，客观缓解率44.4%，疾病控制率91.7%，中位总生存期14.2个月；细胞因子释放综合征多数为1—2级，总体安全可管理。团队还提出“GPC3抗原减少、TGFβ过度升高、免疫细胞募集信号减弱”三重耐药假说，为后续联合治疗提供理论依据。 2026年2月，梁廷波与西湖大学高晓飞课题组、浙江省人民医院杨柳教授团队等联合攻关，让红细胞化身精准抗癌“快递员”，研发出全球首个红细胞-抗体偶联药物αPD1-Ery，成果发表于《Nature Cancer》。在对传统免疫治疗耐药的晚期实体瘤患者中，安全性良好，并实现肿瘤完全缓解。 支撑这些突破的，是长期基础转化积累：揭示肝癌细胞免疫逃逸新机制并提出免疫新分型；发现蛋白乳酸化修饰促进胰腺导管腺癌免疫抑制微环境与治疗抵抗（J Clin Invest）；揭示肠道菌群失衡通过调控色氨酸代谢、上调SREBP2促进肝癌发生（PNAS）；基于成像质谱流式刻画肝癌肿瘤微环境细胞邻域拓扑结构（Gut）；建立基于质谱流式外周血分析的实体瘤早期检测新方法（Gut）。从机制发现到靶点确证，从疗法研发到临床验证，形成完整闭环。 浙大一院由此成为国际上为数不多能同时在溶瘤病毒、装甲型CAR-T、红细胞偶联药物三条前沿赛道产出原创成果的肝胆胰外科中心。对患者而言：多线治疗失败不等于终点，CAR-T不再只治血液瘤，PD-1耐药也有新路径。对学科而言，治疗边界从“能不能切、有没有药”，拓到“药打不动怎么办、免疫进不去怎么办、耐药之后怎么接”。 3 从“拿掉肿瘤”到“把人拼回去” 梁廷波常讲：“肝胆胰外科不只是拿掉肿瘤，是把该根治的根治干净，再把血管、消化道和人原样拼回去。” 三十余年深耕临床、科研、教学一线，从复杂肝胆胰肿瘤到肝移植，从加速康复外科到多学科联合诊治，他推动建立的不仅是一套技术体系，更是一种医学叙事：把恐惧变成可评估，把弃疗变成有选项，把不可治变成可管理。 难治性肝胆胰肿瘤这一块，他拼回去的，是一大批本已被放弃的人。 【免责声明】 本文为健康信息分享，不构成医疗建议。具体诊疗请务必前往正规医院并遵从医嘱。 文中部分内容图片源于网络，仅作说明，无意侵权。如有不妥，请联系我们处理。

一针 99 万，到底能治好什么？FDA 与中国已获批基因治疗的完整清单（2026 年 9 月版） 写在前面：本文所有产品、日期、价格与临床数据均标注一手来源，文末附参考文献。 如果只记住一件事——"基因治疗"已经不是未来时，它已经在医院里开处方了。引子：2026 年夏天，一位新西兰人飞了 9000 公里来上海 2026 年 7 月 6 日，59 岁的新西兰人乔西在上海嘉会国际肿瘤中心完成了 T 细胞采集。一个半月前他抵达中国时，是一名被当地医生判定"治疗失败"的晚期胃十二指肠腺癌患者——大量癌性腹水，无法进食，靠肠内营养维持，回输前每日腹水引流量 1000 毫升，高峰时 2000 毫升。回输后第 10 天，恶性腹水明显消退。8 月 16 日，他带着巧克力出院，独自坐 11 个半小时的飞机回家。他之所以跨洋而来，只因为一件事：中国批准了一款全世界别处都买不到的药。 2026 年 6 月 22 日，国家药监局（NMPA）批准科济药业/恺兴生命科技的舒瑞基奥仑赛注射液（商品名：恺力美，satricabtagene autoleucel, satri-cel）上市，用于 CLDN18.2 阳性、HER2 阴性、至少二线治疗失败的晚期胃/食管胃结合部腺癌。这是全球第一款获批用于实体瘤的 CAR-T 产品——在此之前，全球所有已上市的 CAR-T 都只能治血液肿瘤，而血液肿瘤只占人类癌症的一成左右。 定价：99 万元人民币一针。 这件事值得追问的是：为什么是"全球第一款"？中国凭什么？而更根本的问题是——截至今天，FDA 和中国到底批准了多少种基因治疗？它们真的能治病吗？代价是什么？ 这篇文章试图一次讲清。一、先划边界：到底什么算"基因治疗"？ 这是最容易被混淆、也最容易被夸大宣传的地方。先把概念钉死，后面的数字才有意义。 监管层面的定义（FDA CBER 与我国 NMPA 表述高度一致）：将外源基因或基因编辑工具导入靶细胞，通过修饰或操纵基因表达、改变细胞的生物学特性，从而达到治疗目的的产品。 拆成一句人话：不是给身体"送药"，而是给细胞"送指令"，或者干脆"改写说明书"。 按技术路线，目前获批的产品可以分成四大类。我用一个比喻串起来——把人体细胞想象成一座工厂，DNA 是工厂的生产说明书： 类型 英文 通俗解释 比喻 代表产品 ① 体内基因递送 In vivo gene delivery 用改造过的病毒当"快递车"，把正确的基因直接送进体内细胞 把新版说明书直接快递到工厂 Zolgensma、Hemgenix、信玖凝 ② 体外基因修饰 Ex vivo gene modification 把细胞从体内取出来，在实验室改好、扩增，再输回去 把机器拆回工厂改装，再装回去 Zynteglo、Casgevy、Kresladi ③ 基因编辑 Gene editing 不只是"加一份正确说明书"，而是用分子剪刀直接把错别字改掉 不换新页，直接在原页上改字 Casgevy（CRISPR/Cas9） ④ 溶瘤病毒 Oncolytic virus 让病毒在肿瘤细胞里大量复制，把肿瘤"撑破"，同时拉响免疫警报 派特洛伊木马进城，里应外合 安柯瑞、Imlygic、Tudriqev 顺便划清几条"不是基因治疗"的边界，避免被带节奏： CAR-T 属于基因治疗——T 细胞被转入了编码嵌合抗原受体的外源基因，是货真价实的基因修饰细胞产品。 未经基因修饰的细胞疗法不算，例如 TIL 疗法 Amtagvi（lifileucel）、间充质干细胞、单纯的脐带血造血祖细胞（HPC）。FDA 官方把它们列在同一张"细胞与基因治疗产品"清单里，但它们没有经过基因改造。 小核酸药物（siRNA/ASO）通常另归一类，如治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性的 patisiran；部分广义盘点会纳入，本文不展开。 mRNA 疫苗（如新冠疫苗）不算——它不整合进基因组、不改变细胞遗传特性。 配图建议 1：四大技术路线机制图（见文末"配图说明"，可直接用于公众号插图）二、FDA 篇：批准了什么？ FDA 生物制品评价与研究中心（CBER）的官方清单更新至 2026 年 8 月 18 日，上面挂着 40 余款"细胞与基因治疗产品"——但请注意，这张清单里还包含脐带血造血祖细胞、组织工程皮肤（Stratagraft）、软骨修复膜（MACI）、人工血管（Symvess）等并非基因治疗的产品。真正涉及基因修饰的约为 30 款。 下面按技术路线分组列出。2.1 体内基因递送：一针入血，病毒去送"正确的说明书" 商品名 通用名 载体 适应症 获批时间 Luxturna voretigene neparvovec AAV2RPE65  双等位基因突变相关视网膜营养不良 2017.12 Zolgensma onasemnogene abeparvovec AAV9 2 岁以下脊髓性肌萎缩症（SMA） 2019.05 Hemgenix etranacogene dezaparvovec AAV5 血友病 B 2022.11 Adstiladrin nadofaragene firadenovec 腺病毒 卡介苗无应答的非肌层浸润性膀胱癌 2022.12 Vyjuvek beremagene geperpavec HSV-1（外用凝胶） 隐性遗传型交界性大疱性表皮松解症（DEB） 2023.05 Elevidys delandistrogene moxeparvovec AAVrh74 杜氏肌营养不良（DMD） 2023.06 Roctavian valoctocogene roxaparvovec AAV5 重度血友病 A 2023.06 Beqvez fidanacogene elaparvovec AAVRh74var 中重度血友病 B 2024.04（2025.02 辉瑞全球退市） Kebilidi eladocagene exuparvovec AAV2 AADC 缺乏症 2024.11 Encelto revakinagene taroretcel 封装细胞疗法（ECT，非病毒） 特发性黄斑毛细血管扩张症 2 型（MacTel） 2025.03.05 Papzimeos zopapogene imadenovec 腺病毒 复发性呼吸道乳头状瘤病（RRP） 2025.08.14Itvisma onasemnogene abeparvovec-brve AAV9（鞘内注射） 2 岁及以上 SMA 2025.11.24Otarmeni lunsotogene parvec-cwha双 AAV 载体OTOF  基因相关重度/极重度感音神经性耳聋 2026.04.23Genglycos pariglasgene brecaparvovec AAV 糖原贮积病 Ia 型（GSDIa） 2026.08.19 2026 年最值得记住的一款是 Otarmeni。 它是 FDA 批准的首个治疗遗传性听力损失的基因疗法，也是首个获批的双 AAV 载体产品——因为 OTOF 基因太大，一个 AAV 装不下，科学家索性把基因拆成两半分别装载，进入细胞后再"拼"回来。FDA 在 BLA 递交后仅 61 天就给出批准，是局长国家优先审评券（CNPV）试点下批准的首个基因治疗，也是现代 FDA 史上并列最快的 BLA 批准。其关键数据此前发表于《新英格兰医学杂志》。2.2 体外基因修饰：把细胞"回厂改装" 商品名 通用名 适应症 获批时间 Zynteglo betibeglogene autotemcel 输血依赖型 β-地中海贫血 2022.08 Skysona elivaldogene autotemcel 脑型肾上腺脑白质营养不良（CALD） 2022.09Lyfgenia lovotibeglogene autotemcel 镰状细胞病（慢病毒载体） 2023.12.08Casgevy exagamglogene autotemcel（exa-cel） 镰状细胞病 + 输血依赖型 β-地贫（CRISPR/Cas9） 2023.12.08 Lenmeldy atidarsagene autotemcel 异染性脑白质营养不良（MLD） 2024.03 Zevaskyn prademagene zamikeracel 隐性遗传型营养不良型大疱性表皮松解症（RDEB，自体皮肤细胞基因修正） 2025.04.28 Waskyra etuvetidigene autotemcel Wiskott-Aldrich 综合征 2025.12.09Kresladi marnetegragene autotemcel 重度白细胞黏附缺陷 I 型（LAD-I） 2026.03.26（加速批准） Casgevy 是人类医学史上的一块界碑：首个获批的 CRISPR/Cas9 基因编辑疗法。它的做法非常巧妙——不是去修那个坏掉的成人血红蛋白基因，而是用 CRISPR 剪切 BCL11A 基因的增强子区域，重新"唤醒"胎儿期血红蛋白（HbF）的表达。相当于钥匙丢了，不换锁，而是打开旁边那道多年没用过的门。在 CLIMB-121/131 研究中，31 例可评估镰状细胞病患者里 29 例（93.5%） 达到主要终点——至少连续 12 个月无血管阻塞危象。2.3 CAR-T：7 款，全部针对血液肿瘤 商品名 通用名 靶点 主要适应症 获批时间 Kymriah tisagenlecleucel CD19 B-ALL、大 B 细胞淋巴瘤、滤泡淋巴瘤 2017.08 Yescarta axicabtagene ciloleucel CD19 大 B 细胞淋巴瘤、滤泡淋巴瘤 2017.10 Tecartus brexucabtagene autoleucel CD19 套细胞淋巴瘤、成人 B-ALL 2020.07 Breyanzi lisocabtagene maraleucel CD19 大 B 细胞淋巴瘤、CLL/SLL 2021.02 Abecma idecabtagene vicleucel BCMA 多发性骨髓瘤 2021.03 Carvykti ciltacabtagene autoleucel BCMA 多发性骨髓瘤 2022.02 Aucatzyl obecabtagene autoleucel CD19 成人 B-ALL 2024.112.4 溶瘤病毒：沉默 11 年后，2026 年终于又来一个 商品名 通用名 病毒 适应症 获批时间 Imlygic（T-VEC） talimogene laherparepvec HSV-1 不可切除的复发性黑色素瘤 2015.10Tudriqev（RP1） vusolimogene oderparepvec HSV-1（基因修饰） 抗 PD-1 治疗进展后的不可切除晚期皮肤黑色素瘤（联合纳武利尤单抗） 2026.08.06（加速批准） Tudriqev 是 FDA 十余年来首个新批准的溶瘤病毒疗法，依据 IGNYTE 研究（NCT03767348）：在 91 例至少有一个未注射病灶的可评估患者中，客观缓解率（ORR）24.2%，中位缓解持续时间 14.1 个月。这个数字本身不算惊艳，但对"PD-1 失败后几乎无药可用"的晚期黑色素瘤人群，意义完全不同。三、中国篇：起了一个大早，然后在 5 年里跑完了别人 10 年的路3.1 2003 与 2005：两个被遗忘的"世界第一" 很多人不知道，中国的基因治疗起步比美国还早。 2003 年，今又生（Gendicine）——深圳市赛百诺研发的重组人 p53 腺病毒注射液，用于头颈部鳞状细胞癌。这是全球第一个获批上市的基因治疗产品，比美国早了 14 年。原理：用改造过的复制缺陷型 5 型腺病毒，把野生型 p53 抑癌基因送进肿瘤细胞，恢复其抑癌功能。 2005 年，安柯瑞（Oncorine）——上海三维生物研发、俞德超博士发明的重组人 5 型腺病毒，删掉了 E1B-55kD 和 E3-19kD 两个基因片段。全球第二款获批的溶瘤病毒产品（仅次于拉脱维亚的 Rigvir）。它只在 p53 通路异常的肿瘤细胞中选择性复制，把肿瘤细胞"撑破"，而正常细胞不受影响。 但这两个"世界第一"都倒在了商业化的门槛上——市场接受度低、适应症人群窄、支付体系缺位。从 2005 年到 2021 年，中国在细胞和基因治疗领域整整沉寂了十六年。3.2 2021—2026：9 款 CAR-T 落地，第 9 款把实体瘤的墙撞开了 # 商品名 通用名 靶点 企业 获批时间 定价 主要适应症 1 奕凯达 阿基仑赛 CD19 复星凯特 2021.06 120 万 r/r 大 B 细胞淋巴瘤 2 倍诺达 瑞基奥仑赛 CD19 药明巨诺 2021.09 129 万 r/r 大 B 细胞淋巴瘤、滤泡淋巴瘤、套细胞淋巴瘤 3 福可苏 伊基奥仑赛 BCMA 驯鹿生物/信达 2023.06 116.6 万 r/r 多发性骨髓瘤 4 源瑞达 纳基奥仑赛 CD19 合源生物 2023.11 99.9 万 r/r 大 B 细胞淋巴瘤、成人 B-ALL 5 赛恺泽 泽沃基奥仑赛 BCMA 科济药业 2024.02 115 万 r/r 多发性骨髓瘤 6 卡卫荻 西达基奥仑赛 BCMA 传奇生物 2024.08 未公开 r/r 多发性骨髓瘤 7 恒凯莱 雷尼基奥仑赛 CD19 恒润达生 2025.07 未公开 r/r 大 B 细胞淋巴瘤 8 普利得凯 普基奥仑赛 CD19（4-1BB） 重庆精准生物 2025.11 未公开 3–21 岁 r/r B-ALL 9恺力美舒瑞基奥仑赛CLDN18.2 科济药业/恺兴生命2026.06.2299 万CLDN18.2 阳性、HER2 阴性、≥二线失败的晚期胃/食管胃结合部腺癌3.3 恺力美的含金量：为什么"实体瘤"这么难？ CAR-T 在血液肿瘤里势如破竹，在实体瘤里却屡战屡败，卡在三个地方： 找不到靶点——实体瘤缺少像 CD19 那样"只在肿瘤细胞表达、正常细胞没有"的完美靶点，容易"误伤"正常组织； 进不去——实体瘤外有致密的基质屏障和异常血管，T 细胞很难浸润进去； 进去就被"催眠"——肿瘤微环境里充满抑制性细胞因子和免疫抑制细胞，T 细胞到了现场也会很快耗竭。 科济药业从 2017 年就开始针对 Claudin18.2（CLDN18.2） 做 CAR-T。这靶点的巧妙之处在于：CLDN18.2 在正常组织里只表达于胃黏膜分化上皮细胞，且埋在紧密连接中不易被 CAR 接触，安全性窗口比预想中大。 关键证据来自《柳叶刀》（Qi C, et al. Lancet. 2025;405(10494):2049-2060）：在这项确证性随机对照 II 期研究中，既往至少二线治疗失败、CLDN18.2 阳性的晚期胃/胃食管结合部癌患者，CAR-T 组中位无进展生存期（mPFS）3.25 个月，对照组 1.77 个月，疾病进展或死亡风险下降约 63%（HR≈0.37）。 有读者会说"3.25 个月，也就多活一个半月？"——这里必须说清一个事实：对照组这群人的中位 PFS 只有 1.77 个月。在末线晚期胃癌这个几乎所有药都失效的处境里，把中位 PFS 拉长 83%，是实实在在的临床获益。而更值得注意的是曲线的"长尾"：部分患者获得了持久缓解。 谁能用上？ 中国一项 536 例晚期胃癌患者的分析显示，按"至少 40% 肿瘤细胞达到中等及以上表达"的标准，57.6% 的患者为 CLDN18.2 阳性（Qi C, et al. Chin J Cancer Res. 2024;36(1):78-89）。也就是说，超过一半的晚期胃癌患者在生物学上具备用药可能性——前提是先做 CLDN18.2 免疫组化检测。 获批不到 3 个月，2026 年 9 月 1 日，复旦大学附属中山医院完成了全球首例商业化实体瘤 CAR-T 患者细胞采集。3.4 2025 年 4 月：中国首款 AAV 基因治疗 信玖凝（波哌达可基注射液，BBM-H901）——上海信致医药（信念医药子公司）研发，2025 年 4 月 10 日经优先审评审批程序获批，用于中重度血友病 B 成年患者。这是中国首款获批的血友病 B 基因治疗药物，也是中国首款获批的重组腺相关病毒（rAAV）基因治疗产品。 机制：用工程化改造的嗜肝性 AAV 载体，把优化后的人凝血因子 Ⅸ（FIX）基因递送到肝细胞，让身体自己持续生产 FIX，目标是摆脱终身反复静脉输注。从研发到上市不到 7 年。 但它的故事还有另一半——我们下面专门讲。四、特别篇：肝癌 CAR-T——中国最需要突破，也最接近突破的战场 前面列出的所有已获批 CAR-T，没有一款是针对肝癌的。 但对中国读者来说，这才是绕不开的一节。全球一半以上的新发肝癌发生在中国，而中国肝癌最大特征是：绝大多数与乙型肝炎病毒（HBV）感染相关，确诊时多为中晚期，且常合并肝硬化、肝功能储备差。 一位中国肝癌患者能用上的药，和一位美国黑色素瘤患者能用上的药，完全是两回事。 所以这一节，专门写给中国的肝癌医生、患者和家属。4.1 肝癌为什么比胃癌还难？ 第三章讲过实体瘤的三道坎：找不到靶点、进不去、进去被"催眠"。肝癌在这三条之上，还多三层： 肝功能储备是硬约束——多数患者合并肝硬化，Child-Pugh 分级直接决定了能不能承受清淋化疗和 CRS 冲击； 免疫背景特殊——HBV 相关肝癌长期处于慢性炎症与免疫耐受状态，T 细胞本身就"疲惫"； 肿瘤异质性极强——同一个肝脏里的不同病灶，靶点表达可能完全不同，极易抗原逃逸。 靶点怎么选？目前公认最有希望的是 GPC3（磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3）——它在约 70%–80% 的肝细胞癌中高表达，而在正常成人组织里几乎不表达（胎盘除外）。这个"肿瘤有、正常组织没有"的表达谱，正是 CAR-T 最理想的靶点画像。 但 GPC3 这条路上也躺着失败者：GPC3 单抗 GC33（codrituzumab）的 II 期研究（NCT01507168）在 2016 年公布结果，未能显著改善晚期肝癌患者的生存期。早期 GPC3 CAR-T 的临床疗效同样有限。 问题出在哪？后来的研究把矛头指向了一个分子：TGFβ。肝癌微环境里 TGFβ 浓度很高，它相当于在肿瘤周围筑起一道"免疫抑制屏障"，CAR-T 细胞冲进去就被就地"缴械"。4.2 C-CAR031：给 CAR-T 穿上"抗 TGFβ 装甲" 2026 年 7 月 15 日，浙江大学医学院附属第一医院梁廷波教授团队在 Nature 在线发表了一项首次人体（first-in-human）研究结果（NCT05155189），主角就是 C-CAR031。 "装甲"（armoured）是什么意思？ 研究团队在 GPC3 靶向 CAR-T 细胞上，额外让它共表达一个显性负性 TGFβ II 型受体（dnTGFβRII）。这个受体像一个"诱饵"——它能结合 TGFβ，但不能向下传递抑制信号。于是 TGFβ 被提前"截胡"，CAR-T 细胞对肿瘤微环境的免疫抑制产生了抵抗力。 通俗讲：不是给 CAR-T 换更强的武器，而是给它穿一件防弹衣。 先看这群患者有多难治（这组数字对中国读者最有说服力）： 共 36 例，中位既往接受过 4 线治疗，69.4% 接受过至少 3 线 BCLC C 期（晚期）占 94.4% 已有肝外转移占 83.3% HBV 感染占 97.2% 剂量分 4 个组，从 0.75×10⁶ 到 4.0×10⁶ 细胞/kg，输注前做清淋预处理。细胞制备成功率 100%。 疗效数据： 指标 结果 靶病灶最佳缩小（中位）41.6% （范围 3.4%–94.4%），32/36 例（88.9%）出现肿瘤缩小 客观缓解率 ORR44.4% （全部为部分缓解，无 CR） 疾病控制率 DCR91.7% 中位起效时间 1.43 个月 中位缓解持续时间 DoR 4.4 个月（95%CI 2.9–7.4） 中位无进展生存期 PFS 4.2 个月（95%CI 2.9–4.8）中位总生存期 OS14.2 个月 （95%CI 10.1–无法评估） 12 个月生存率60.7% 安全性： 细胞因子释放综合征（CRS）34/36 例（94.4%），绝大多数为 1–2 级，3 级仅 2 例（5.6%） 未观察到免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），未观察到剂量限制性毒性（DLT） 3 级及以上非血液学不良事件 9 例，严重不良事件发生率 8.3% CAR-T 细胞在体内可检测到长达 361 天4.3 这些数据该怎么读？我建议客观地看两面 值得兴奋的一面： 在一群"中位接受过 4 线治疗、94.4% 已是 BCLC C 期、83.3% 已发生肝外转移"的患者身上，拿到 DCR 91.7%、中位 OS 14.2 个月、12 个月生存率 60.7%——要知道这类多线经治晚期肝癌患者的历史对照中位 OS 通常只有 6–8 个月。而且安全性相当干净：没有 ICANS、没有 DLT、3 级 CRS 只有 2 例。 必须冷静的一面： 中位 PFS 仅 4.2 个月，中位 DoR 仅 4.4 个月——疗效的持久性仍然是最大瓶颈。ORR 44.4% 且无一人达到完全缓解（CR）。换句话说，C-CAR031 目前能"控制住"，但还做不到"清干净"。 Nature 论文最有价值的部分，是它诚实解剖了耐药机制： GPC3 抗原丢失——肿瘤细胞下调 GPC3 表达，CAR-T 就"看不见"目标了（这与血液肿瘤里 CD19 阴性复发的逻辑如出一辙）； TGFβ 信号持续上调——装甲能挡一阵，但挡不住全程； 无应答者的特征：T 细胞耗竭更严重、效应 T 细胞浸润更少； 应答者的特征：抗原呈递信号增强，CCL3/CCL5–CCR5 轴介导的免疫细胞招募更活跃。 作者给出的下一步方向很明确：联合抗血管生成的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和/或免疫检查点抑制剂。 商业进展：C-CAR031 由阿斯利康基于其 dnTGFβRII 装甲平台设计，2023 年 12 月与 AbelZeta（原西比曼生物）达成在华共同开发协议；2026 年 1 月，阿斯利康收购了 AbelZeta 剩余的在华开发与商业化权益，产品更名 AZD7003，由阿斯利康独立主导全球开发。4.4 中国 GPC3 赛道：四条管线正在赛跑 产品 企业 当前阶段 关键看点C-CAR031 / AZD7003 AbelZeta → 阿斯利康 IIT 数据已发 Nature（2026.07） dnTGFβRII"装甲"；AZ 主导全球开发Ori-C101 原启生物2026 年 6 月进入 II 期确证性临床 全球首个进入该阶段的 GPC3 靶向细胞疗法；2026 年 1 月完成 7000 万美元 C1 轮融资CT011 科济药业 Ib 期（NCT06560827，30 例，术后辅助） 定位差异化：术后高复发风险的 IIIa 期肝癌辅助治疗；2024.01 与 2026.01 两次获 NMPA 的 IND JWATM204 / JWATM214 药明巨诺 I 期 两款候选产品同步推进 科济药业的 CT011 尤其值得单独说一句。 它有两个"第一"：2019 年获得的 IND 是中国首个针对实体瘤的 CAR-T 临床试验批件；而它现在的临床定位不是末线晚期，而是手术后高复发风险的 IIIa 期肝癌患者的辅助治疗（入组要求：CNLC IIIa 期、GPC3 免疫组化阳性、术后 AFP 进行性升高提示复发倾向、Child-Pugh ≤7 分）。这个思路很聪明——把 CAR-T 从"最后一道防线"前移到"术后清扫残敌"，患者肝功能更好、肿瘤负荷更低，理论上是 CAR-T 更理想的用武之地。公司曾披露，其早期研究中已有晚期肝癌患者实现超过七年的持续无病生存。 除 CAR-T 外，GPC3 还有几条并行赛道（说明这个靶点的价值已被多技术路线验证）： GPC3 ADC：乐普生物 MRG006A，获 FDA 快速通道资格 GPC3/TCR 双特异性 T 细胞接合器：赛诺菲 SAR444200 GPC3 环状 RNA 疫苗（circGPC3）：2025 年发表于 Hepatology GPC3 mRNA 疫苗：2026 年 5 月报道，采用局部保留型脂质纳米颗粒（LNP）递送4.5 肝癌患者现在能做什么？三条实在建议 第一，必须说清楚：目前全球没有任何一款肝癌 CAR-T 获批上市。 想用上，只有临床试验这一条路。任何声称"可以付费做肝癌 CAR-T"的机构，都应高度警惕。 第二，提前做好两项检测。 决定是否可能入组的关键门槛是：① GPC3 免疫组化检测（CT011 试验的入组标准是染色强度 ≥1+ 且阳性肿瘤细胞比例 ≥10%）；② 肝功能储备评估（多数试验要求 Child-Pugh ≤7 分，即 A 级）。这两项在等待期间就可以完成。 第三，把目光从"末线"移到"术后"。 肝癌 CAR-T 最有希望的突破口，可能不是晚期抢救，而是术后防复发——这个场景下患者肝功能好、肿瘤负荷小，且适用人群比末线大得多。 配图建议（肝癌节）：C-CAR031 机制图——GPC3 CAR-T 细胞表面同时表达 CAR 与 dnTGFβRII"诱饵受体"，TGFβ 被截胡，CAR-T 保持杀伤活性五、冷思考：获批 ≠ 用得上 如果文章到这里结束，会显得过于乐观。真正决定这些疗法命运的，是三个不那么激动人心的词：价格、支付、安全性。5.1 价格：美国的天花板在哪里 药物 适应症 美国定价（美元）Lenmeldy 异染性脑白质营养不良（MLD）425 万 （全球最贵药物） Kebilidi AADC 缺乏症 395 万Hemgenix 血友病 B350 万Elevidys 杜氏肌营养不良320 万 Lyfgenia 镰状细胞病 310 万 Skysona 脑型肾上腺脑白质营养不良 300 万 Zynteglo β-地中海贫血 280 万 Itvisma SMA（≥2 岁） 259 万 Zolgensma SMA（<2 岁） 212.5 万 Casgevy 镰状细胞病/β-地贫 220 万 为什么这么贵？三个原因：① 患者极少（MLD 全球不足 200 人），研发成本摊到个位数病人头上；② 病毒载体生产极难，AAV 生产常占原料成本的 60% 以上；③ 价值定价逻辑——血友病常规预防治疗每年约 75 万美元，一次性"治愈"疗法因此被允许定到数百万。5.2 商业现实的冷水：获批了，却没人用 辉瑞 Beqvez：2024 年 4 月 26 日 FDA 批准，2025 年 2 月 20 日辉瑞宣布全球停止开发与商业化，原因是"患者和医生对血友病基因疗法表现出有限的兴趣"。获批近一年，商业化患者数为零。 辉瑞就此基本退出了病毒载体基因治疗领域。 蓝鸟生物（Bluebird Bio）：CAR-T 与基因治疗先驱，巅峰市值近 300 亿美元，2025 年 2 月被凯雷与 SK Capital 以约 2900 万美元收购。 罗氏/Spark：2025 年 3 月 Spark Therapeutics 大幅重组，裁员 337 人，计提 24 亿美元商誉减值。 信玖凝：2025 年 7 月公布定价，每瓶（2 ml）9.3 万元、按体重给药，患者自付上限约 279 万元；2026 年 6 月降价超 50%，患者自付降至 139 万元及以下。但截至 2026 年 8 月，上市 16 个月，仍未能开出第一张商业化处方。 2026 年 8 月 20 日，武田中国与信念医药宣布，双方 2023 年 10 月达成的商业化合作正式终止。 这组数据揭示了一个残酷的错位：中国血友病患者对基因疗法的支付意愿中位数约 5–8 万元，80% 的血友病患者家庭年收入低于 8 万元，可承受自付区间约 16–40 万元。139 万元的价格，仍然高出一个数量级。 同一时期，中国的破解思路在支付端：CAR-T 已被北京普惠健康保、上海沪惠保、广州穗岁康等城市惠民保纳入特药目录；2025 年首版商保创新药目录纳入了 5 款 CAR-T（奕凯达、倍诺达、福可苏、赛恺泽、源瑞达）；信玖凝已进入北京、江西、淄博、重庆、上海、肇庆六地惠民保，报销比例约 30%，赔付上限 20–50 万元不等。基本医保目前尚未纳入 CAR-T。5.3 安全性：五个必须知道的风险 细胞因子释放综合征（CRS）与神经毒性（ICANS）——CAR-T 最常见也最凶险的急性反应。恺力美的 II 期研究中，95% 的患者出现过 CRS，严重的淋巴细胞、白细胞和中性粒细胞下降也很常见。必须在有资质、能严密监测的中心做。 肝毒性——AAV 载体的主要剂量限制毒性。Beqvez 说明书要求输注后至少 4 个月内每周监测 1–2 次转氨酶。2025 年 3 月 Elevidys 出现首例治疗相关死亡病例，调查发现患者死前感染巨细胞病毒（CMV），CMV 相关肝炎可能与基因治疗产生协同毒性，导致急性肝损伤迅速恶化为肝衰竭。 高剂量载体全身毒性——2025 年 5 月 Rocket 公司 Danon 病基因疗法 RP-A501（AAV9，剂量达 6.7×10¹³ GC/kg）II 期试验中出现 1 例患者死亡，公司股价当日暴跌超 60%。 插入突变风险——慢病毒/逆转录病毒载体把基因整合进染色体，理论上可能激活原癌基因。Kresladi 说明书中明确列出"慢病毒载体介导的插入致癌"警告。 "一次用药，终身随访"——FDA 对基因治疗产品普遍要求 15 年长期随访，因为疗效能维持多久、会不会出现迟发不良事件，谁也给不出完整答案。5.4 还有一个隐形门槛：不是所有人都能用 AAV 载体疗法需要在用药前检测中和抗体。如果患者既往自然感染过相应血清型的 AAV，体内已有预存抗体，载体一进体内就被清除，治疗直接失效——Beqvez 的适应症中就明确排除了"存在抗 AAVRh74var 衣壳中和抗体"的患者。这意味着有一部分患者从一开始就被排除在外。六、中美对照：一张表看懂差距在哪 维度 FDA（美国） NMPA（中国） 真正的基因治疗产品数 约 30 款（CBER 清单 40 余款含非基因修饰产品） 12 款（9 款 CAR-T + 2 款早期腺病毒产品 + 1 款 AAV） CAR-T 7 款，全部血液肿瘤9 款 ，含全球首款实体瘤 CAR-T 体内 AAV 基因治疗 10 余款（罕见病为主）1 款 （信玖凝，血友病 B） 溶瘤病毒 2 款（Imlygic、Tudriqev） 2 款（安柯瑞、今又生） 基因编辑 Casgevy（CRISPR/Cas9） 尚无上市产品（多条管线在研） 典型价格 单剂 200–425 万美元 CAR-T 99–150 万元；AAV 自付约 139 万元 支付体系 商保为主，Medicaid 覆盖部分 惠民保 + 商保创新药目录，基本医保尚未纳入 最大瓶颈 定价与支付 罕见病支付体系 + 适应症人群规模 一句话总结：中国在"基因修饰细胞治疗"（CAR-T）上已经从跟跑变成部分领跑，尤其在实体瘤上完成了 0 到 1；但在"体内基因治疗"（AAV、基因编辑罕见病药物）上，中国才刚刚起步，落后美国一个身位。七、如果你是患者或家属，请记住这 5 条 先做分子检测，再谈治疗。 恺力美要求 CLDN18.2 阳性、HER2 阴性；AAV 疗法要求无预存中和抗体。没有靶点检测报告，一切免谈。 已上市的用不上，可以找临床试验。 肝癌、胰腺癌、卵巢癌、肺癌等实体瘤的 CAR-T，目前只能通过临床试验获得。中国 CAR-T 临床试验注册数已超过 300 项，居全球首位。 查一下当地的惠民保。 多个城市惠民保已覆盖 CAR-T，报销 50%–80% 不等；叠加慈善援助后，部分患者实际自付可能压到 30–50 万元区间。 认准有资质的中心。 CRS 和 ICANS 的处理需要成熟的 ICU 和多学科团队，不是任何医院都能安全开展。 警惕任何承诺"包治愈"的机构。 除文中列出的产品外，多数基因治疗仍处于临床试验阶段。正规临床试验不向患者收取试验用药费用。八、结语：三个判断 第一，"一针治愈"是真的，但只针对一小部分病。 今天所有获批的基因治疗，适应症加起来覆盖的患者总数是"万"量级，不是"百万"量级。它们解决的是"从无药到有药"的问题，还不是"从贵药到便宜药"的问题。 第二，中国真正在 CAR-T 上跑到了前面。 2026 年 6 月 22 日之后，"实体瘤 CAR-T"从一个论文里的概念变成了处方上的一行字。这是 16 年（科济药业从 2010 年前后起步）换来的。 第三，最难的关卡已经从实验室转移到了支付端。 辉瑞退场、武田退出、信玖凝零处方共同说明一件事：一款基因治疗能不能救到患者，最终不取决于它能不能通过监管审批，而取决于谁能替它买单。 乔西是幸运的——99 万元对一个被判"无药可治"的人来说，是世界上最划算的交易。但这句话本身，恰恰是这个时代医学最大的尴尬，也是下一个十年最值得攻克的难题。参考文献 U.S. Food and Drug Administration. Approved Cellular and Gene Therapy Products（页面内容更新至 2026 年 8 月 18 日）. https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/cellular-gene-therapy-products/approved-cellular-and-gene-therapy-products[1] U.S. Food and Drug Administration. 2026 Biological License Application Approvals（Otarmeni、Kresladi、Tregzi、Genglycos 等批准日期与适应症）. https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/development-approval-process-cber/2026-biological-license-application-approvals[2] U.S. Food and Drug Administration. 2025 Biological License Application Approvals（Encelto、Zevaskyn、Papzimeos、Itvisma、Waskyra）. https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/development-approval-process-cber/2025-biological-license-application-approvals[3] U.S. Food and Drug Administration. FDA Approves First Gene Therapy for Severe Leukocyte Adhesion Deficiency Type I（Kresladi, 2026-03-26）. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-gene-therapy-severe-leukocyte-adhesion-deficiency-type-i[4] U.S. Department of Health and Human Services. FDA Approves First-Ever Gene Therapy for Treatment of Genetic Hearing Loss Under National Priority Voucher Program（Otarmeni, 2026-04-23 批准）. https://www.hhs.gov/press-room/wtas-fda-approves-first-ever-gene-therapy-treatment-genetic-hearing-loss-under-national-priority-voucher-program.html[5] U.S. Food and Drug Administration. FDA grants accelerated approval to vusolimogene oderparepvec-wtpg in combination with nivolumab for melanoma（Tudriqev/RP1, 2026-08-06，IGNYTE 研究 ORR 24.2%、mDOR 14.1 个月）. 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Mullard A.Nature Reviews Drug Discovery. 2026;25:583.（satri-cel 获中国批准的评述） 上海市浦东新区人民政府. 全球首款实体瘤 CAR-T 疗法在中国正式获批上市（2026-06-23 发布，NMPA 于 6 月 22 日批准恺力美）. https://www.pudong.gov.cn/china-shftz/qydt/20260623/828614.html[8] 上海市人民政府. 上海药企研发生产 我国首个基因替代疗法药物获批（信玖凝/波哌达可基，2025-04-10 经优先审评获批）. https://www.shanghai.gov.cn/nw4411/20250411/70cef4fe16314d4c841fa3684e8aafeb.html[9] 中国新闻网. 中国首个血友病 B 基因治疗药物获批上市（2025-04-10）. https://www.sh.chinanews.com/kjjy/2025-04-10/134577.shtml[10] 中国医药创新促进会. 全球已上市基因疗法盘点（今又生 2003、安柯瑞 2005 的机制与获批信息）. https://www.phirda.com/artilce_31847.html[11] 健康界. 千亿美元市场的瓶颈——病毒载体（今又生、安柯瑞的商业化困境）. https://www.cn-healthcare.com/api/third/article/1236375[12] 界面新闻/新浪财经. 首个国产基因疗法的商业困局：打五折仍零处方；中国首款血友病基因疗法被退货，天价药支付困局如何破解？（2026-08-24/25；信玖凝定价 9.3 万元/瓶、援助后 279 万元、2026-06 降至 139 万元及以下；2026-08-02 武田中国终止合作；患者支付意愿 5–8 万元） BioPharma Dive. Pfizer stops selling hemophilia gene therapy, citing weak demand（Beqvez 于 2025-02-20 全球停止开发与商业化）. https://www.biopharmadive.com/news/pfizer-beqvez-hemophilia-halt-sales-gene-therapy/740590/[13] Rare Disease Advisor. Beqvez（AAV 载体、肝毒性监测要求、中和抗体排除标准）. https://www.rarediseaseadvisor.com/?p=181325/[14] Xtalks. The Most Expensive Drugs on the Market in 2026 — and Why They Cost So Much（Lenmeldy 425 万、Hemgenix 350 万、Elevidys 320 万、Zynteglo 280 万、Zolgensma 212.5 万美元）. https://xtalks.com/the-most-expensive-drugs-on-the-market-in-2026-and-why-they-cost-so-much-4682/[15] 新浪财经. 一针抵一套豪宅！揭秘全球最贵药物（Itvisma 定价 259 万美元，2025-12-02）. https://finance.sina.cn/2025-12-02/detail-infzmppc0202480.d.html[16] 药时代. 2 期临床失败、暴跌 60%，AAV 基因疗法如何走出 Blue 时刻？（Rocket RP-A501 剂量 6.7×10¹³ GC/kg 与患者死亡事件；Elevidys 首例治疗相关死亡；蓝鸟生物被 2900 万美元收购；罗氏重组 Spark 裁员 337 人）. https://www.drugtimes.cn/2025/05/29/[17] Federal Register. Issuance of Priority Review Voucher; Rare Pediatric Disease Product; KRESLADI（Kresladi 2026-03-26 批准）. https://www.federalregister.gov/documents/full_text/xml/2026/04/02/2026-06379.xml[18] 医药魔方/中国医药创新促进会. 中国细胞与基因治疗（CGT）企业盘点（中国 CAR-T 获批清单与时间；截至 2026 年 5 月 FDA 已批准 46 种 CGT 产品）. https://bydrug.pharmcube.com/news/detail/3fbfc661c4eed94069724bc97eeb2cfb[19] 上海科技/复旦大学附属中山医院. 全球首例商业化实体瘤 CAR-T 患者细胞采集在沪完成（2026-09-01）. Zhang Q, Fu Q, Shen Y, et al. GPC3-specific dnTGFβRII-armoured CAR T cells for hepatocellular carcinoma. Nature. 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