Nanjing Pharmaceutical Factory Co., Ltd.

点击蓝字，关注我们 蟾毒灵类沸石咪唑酯骨架材料-8 纳米粒的制备及抗肿瘤评价 王海军①,王俊鹏①,高元森①, 陈施翰①,郝海军②           作者单位：            ①联勤保障部队第 988 医院            ②上海市中药研究所 [摘 要] 目的  制备蟾毒灵类沸石咪唑酯骨架材料-8 纳米粒(Buf-ZIF-NPs)，评价其对肝癌荷瘤小鼠的体内抗肿瘤作用。方法  采用包封率为指标，响应面法优化纳米粒处方工艺。X 线粉末衍射和透射电镜进行理化性质表征，透析袋法比较体外释药行为。采用 H22 肿瘤细胞建立肿瘤模型，比较抗肿瘤效果。HE 染色法观察肿瘤组织病理学变化。结果  Buf-ZIF-NPs 平均包封率、载药量、粒径和 Zeta 电位分别为(86.62±0.82)%、(21.30±0.16)%、(78.96±3.12)nm 和(26.01±0.74)mV。蟾毒灵以无定形态存在，Buf-ZIF-NPs 外貌呈六边形态。在弱酸性介质中累积释放度均大于 80%，在弱碱性介质中累积释放度均低于 50%，具有明显的 pH 敏感性。在给药剂量（均为 2.0 mg·kg-1）相同前提下，Buf-ZIF-NPs 将蟾毒灵抑瘤率由 37.11%提高至 69.07%，且肿瘤细胞坏死程度高于蟾毒灵组。结论  该 Buf-ZIF-NPs 具有良好的 pH 敏感性，增强了蟾毒灵对肝癌荷瘤小鼠的抗肿瘤药效。 [关键词] 蟾毒灵；类沸石咪唑酯骨架材料-8；pH 敏感；荷瘤小鼠；抗肿瘤 [中图分类号] R283.6 [文献标识码] A [文章编号] 1008-9926(2026)2-0129-08 [DOI] 10.3969/j.issn.1008-9926.2026.02.001 肝癌是发生在肝脏的一种恶性肿瘤，发病率和病死率逐年递增，但临床上药物治疗面临着药效低、不良反应大等问题。蟾毒灵是中药蟾酥的主要活性成分，通过抑制肿瘤生长及增殖、抑制肿瘤血管生成、诱导肿瘤细胞凋亡、抑制侵袭和转移等机制发挥抗肝癌活性［1］，因此蟾毒灵可作为抗肝癌药物研发的候选药物之一。蟾毒灵在 pH 2.0～7.4 磷酸盐缓冲液中的平衡溶解度均小于 50 μg·ml-1［2］，较强的疏水性导致药物溶出度极低，极大影响了蟾毒灵的成药性。目前已有蟾毒灵胶束、白蛋白纳米粒、脂质体、脂质纳米粒等研究［1, 3］，尽管改善了蟾毒灵溶解度、溶出度等缺陷，但由于体内靶向性较差，严重影响了抗肿瘤药效［4, 5］。 肿瘤组织附近的 pH 值相对较低，且肿瘤细胞内含体和溶酶体的微环境也呈偏酸性，而正常组织器官的 pH 值相对较高。所以基于这种 pH 差异构建 pH 敏感纳米制剂有助于触发肿瘤部位定向释药，进而提高肿瘤靶向性、降低不良反应、增强药效等。目前 pH 敏感纳米制剂主要借助 pH 敏感的高分子材料进行载药［6］，但材料合成工艺尚不成熟，得率较低，且价格昂贵。类沸石咪唑酯骨架-8(ZIF-8)是由有机配体 2-甲基咪唑和金属锌离子(Zn2+)自组装形成的一种金属有机骨架材料［7-9］，其中 Zn2+ 是机体内的重要微量元素，而咪唑基团是机体组氨酸的重要组成部分，因此 ZIF-8 使用安全性高。ZIF-8 材料在弱碱性环境中可维持基本的骨架结构，稳定性相对较高，但在微酸性环境中易被瓦解破坏，因而呈现出良好的 pH 敏感性，利于将药物递送至弱酸环境的肿瘤部位［9, 10］，进而增强药效。本研究采用 ZIF-8 作为骨架材料制备了蟾毒灵 ZIF-8 纳米粒(bufalin-ZIF-8 nanoparticles, Buf-ZIF-NPs)，并考察 Buf-ZIF-NPs 理化性质及体内抗肝癌作用，旨在为蟾毒灵抗肿瘤药物的研发提供参考。 1 仪器与材料 1.1  仪器   S-450D 型超声仪（上海必能信超声有限公司）；HM-S 磁力搅拌器（德国 Heidolph 公司）；LGJ-2 型冻干机（北京松源华兴科技发展有限公司）；Zetasizer Nono ZS-90 型粒度测定仪（英国 Malvern 公司）；MSN-125P 型电子天平（美国 Sartorius 公司）；D2 PHASER 型粉末衍射仪（瑞士 Bruker 仪器公司）；2500 Select 型溶出仪（上海兴和仪器有限公司）；1200 型高效液相色谱仪（美国 Agilent 公司）；UV752n 型紫外可见光光度仪（青岛聚创环保集团有限公司）；TG16 型台式高速离心机（湖南湘仪实验仪器开发公司）；Talos F200X-S 型透射电镜（美国 Thermo 科技公司）；SKZ-2 型光学显微镜（德国 Carl Zeiss 公司）；RM2016 型病理切片机（德国 LEICA 公司）等。 1.2  材料   蟾毒灵原料药（批号：20220518，含量为 97.0%，成都普睿法药物研发有限公司）；蟾毒灵对照品（批号：202210-1，含量为 98.0%，上海吉至生化科技有限公司）；六水合硝酸锌（批号：20220705，武汉吉鑫益邦生物科技有限公司）；2-甲基咪唑（批号：220525，上海一基实业有限公司）；顺铂注射液（批号：20240423，南京制药厂有限公司）；苏木精-伊红(HE)染色试剂盒（批号：20250219，北京艾佧科技有限公司）；4%多聚甲醛（批号：20250208，北京艾佧科技有限公司）。 1.3  细胞与动物   H22 细胞购自上海通派细胞库。河南省实验动物中心〔SCXK（豫）2022-001〕提供 KM 小鼠，雌雄各半，5 周龄，体质量为 22～26 g。动物实验经上海市中药研究所动物伦理委员会审查(2024DWLL-013)。 2 方法 2.1  Buf-ZIF-NPs 制备 2.1.1  空白 ZIF-8 的制备   取六水合硝酸锌 3.0 g 溶于 100 ml 纯化水，减压抽滤除去杂质；另取 2-甲基咪唑 7.0 g 溶于 100 ml 纯化水，减压抽滤除去杂质。将 2-甲基咪唑水溶液置于磁力搅拌器上，在 1 000 r·min-1 磁力搅拌转速下缓慢滴入硝酸锌水溶液，避光反应 24 h。14 500 r·min-1 离心 20 min，收集沉淀，加入纯化水洗涤 2 次，置 –20 ℃冰箱 2 d，直接冻干即得空白 ZIF-8 粉末。 2.1.2  Buf-ZIF-NPs 的制备   取 50 mg 蟾毒灵和 150 mg 的空白 ZIF-8 粉末置茄形瓶中，加入 10 ml 乙醇，即得混悬液，密封。置 45 ℃的水浴中，在 1 000 r·min-1 转速下持续磁力搅拌 12 h。14 500 r·min-1 离心 20 min，收集沉淀，置 –20 ℃冰箱 2 d，直接冻干，即得 Buf-ZIF-NPs 粉末。 2.2  Buf-ZIF-NPs 包封率、载药量、粒径及 Zeta 电位的测定   精密取 Buf-ZIF-NPs 粉末 10 mg 置 50 ml 量瓶中，加入 0.1 mol·L-1 HCl 溶液 5 ml（Buf-ZIF-NPs 在弱酸性介质中稳定性差），超声 10 min，加乙腈稀释定容。精密取 0.5 ml 至 10 ml 量瓶中，加乙腈-0.2%乙酸水溶液(45∶55)稀释定容，摇匀得 Buf-ZIF-NPs 供试品溶液。使用高效液相色谱法进行 Buf-ZIF-NPs 供试品溶液蟾毒灵含量测定，色谱条件：流动相为甲醇-0.2%乙酸水溶液(45∶55)；检测波长为 296 nm；色谱柱为 Eclipse XDB C18柱(250 mm✕3.9 mm, 5 μm)；流速为 1.0 min·ml-1；进样体积为 10 μl；柱温为 30 ℃。计算 Buf-ZIF-NPs 中被负载蟾毒灵的量(M1)，并参考蟾毒灵投药量(M0)计算 Buf-ZIF-NPs 包封率，包封率(%)=M1/M0✕100%。参考 ZIF-8 和蟾毒灵总用量(W)计算 Buf-ZIF-NPs 载药量，载药量(%)=M1/W✕100%［11］。取适量 Buf-ZIF-NPs 混悬液，于粒度仪上测定粒径和 Zeta 电位。 2.3  Box-Behnken 设计-响应面法优化 Buf-ZIF-NPs 处方工艺方案   ZIF-8与蟾毒灵质量比、蟾毒灵浓度和制备时间作为主要影响因素 X1、X2、X3，分别设置低(–1)、中(0)、高(+1)3 个水平，见表 1。包封率对纳米制剂抗肿瘤药效影响较大［9］，同时也影响纳米制剂的使用安全性［10］，故选择包封率(Y)作为 Buf-ZIF-NPs 筛选指标。 2.4  Buf-ZIF-NPs 混悬液丁达尔实验及透射电镜(TEM)分析   取 Buf-ZIF-NPs 粉末置于纯化水中，超声重悬，用红色激光笔侧面照射，观察丁达尔现象。取 Buf-ZIF-NPs 混悬液 50 μl 涂敷在铜网上，加入 1.5%磷钨酸钠 25 μl，室温晾干后置于透射电镜下(✕14 500)，观察 Buf-ZIF-NPs 微观形貌。 2.5  X 线粉末衍射(XRPD)分析   取蟾毒灵、空白 ZIF-8、物理混合物（蟾毒灵和 ZIF-8 用量比与 Buf-ZIF-NPs 处方用量比保持一致）和 Buf-ZIF-NPs 粉末适量作 XRPD 分析，衍射角度 2θ 为 3°～45°，扫描速度为 3°·min-1。 2.6  Buf-ZIF-NPs 体外释药考察   取 Buf-ZIF-NPs 粉末置于透析袋（蟾毒灵含量为 15 mg），加入 pH 5.0 磷酸盐缓冲液，扎紧置于转篮中。转篮转速为 75 r·min-1，介质为 1.0 L 磷酸盐缓冲液(pH 5.0)，温度为 36.8~37.2 ℃，取样点为 0.5、1.0、2.0、3.0、6.0、9.0、12.0、18.0、24.0 和 48.0 h，取样体积均为 5 ml，样品均避光、低温保存，同时在溶出杯中加入同体积 pH 5.0 磷酸盐缓冲液以维持总释药介质体积不变。样品经 14 500 r·min-1 高速离心 20 min，取上清液按 2.2 项下色谱条件测定蟾毒灵含量。同法考察 Buf-ZIF-NPs 在 pH 5.5、pH 6.5、pH 7.4 磷酸盐缓冲液中的释药行为，绘制 Buf-ZIF-NPs 体外释放曲线。蟾毒灵原料药在相同条件下的释药行为作为对比，比较 Buf-ZIF-NPs 体外释药行为。 2.7  血浆稳定性   将 Buf-ZIF-NPs 粉末分散在 37 ℃含 50%血浆的 PBS 溶液中，取样时间为 6、12、24、48 h，测定 Buf-ZIF-NPs 粒径。同法考察 Buf-ZIF-NPs 粉末在 37 ℃的 PBS 溶液中的稳定性。 2.8  溶血实验 2.8.1  2%红细胞悬液的制备   取健康 KM 小鼠，腹腔注射 1%戊巴比妥钠溶液麻醉，心脏取血，用生理盐水稀释至 10 倍，4 000 r·min-1 离心 2 min，将红细胞沉淀洗涤至无血色，用生理盐水配制 2%的红细胞悬液。 2.8.2  实验方法   取 8 个离心管分别进行编号，1～8 号管分别加入 2.5 ml 的 2%红细胞悬液，1～6 号管分别加入 0.1、0.2、0.4、0.8、1.0、2.0 ml 的 Buf-ZIF-NPs 混悬液（浓度为 12 mg·ml-1），加入生理盐水稀释，使 1～6 号管中 Buf-ZIF-NPs 浓度依次为 0.24、0.48、0.96、1.92、3.84、7.68 mg·ml-1。7 号管仅加 2.5 ml 生理盐水，作为阴性对照。8 号管仅加 2.5 ml 纯化水，作为阳性对照。1～8 号管均置 37 ℃水浴，1 h 后在 416 nm 波长下测定吸光度(A)值，溶血率(%)＝（A样品–A阴性）/（A阳性–A阴性）。 2.9  Buf-ZIF-NPs 体内抗肿瘤实验 2.9.1  肿瘤模型的建立   取腹腔接种 H22 肝癌细胞 7 d 的 KM 小鼠，抽取腹水，使用生理盐水调整肝癌细胞密度至每毫升 2✕107 个。精密取 0.2 ml 接种至 KM 小鼠右腋窝皮下，建立 H22 移植瘤小鼠模型［9］。用游标卡尺测量瘤体长(a)和宽(b)，计算瘤体积(V)，V＝a✕b2✕π/6。选取瘤体积为 90~110 mm3 荷瘤小鼠作为肿瘤模型。 2.9.2  实验方案   将 40 只荷瘤小鼠随机分成对照组（生理盐水）、阳性组（顺铂 2.0 mg·kg-1）［3］、蟾毒灵组(2.0 mg·kg-1)［3］、Buf-ZIF-NPs 低剂量组(1.0 mg·kg-1)和 Buf-ZIF-NPs 高剂量组(2.0 mg·kg-1)，各组小鼠每天分别静脉给药 1 次，连续给药 15 d，每 3 d 测量 1 次肿瘤体积，末次给药 1 d 后对各组荷瘤小鼠称量体质量。腹腔注射 1%戊巴比妥钠溶液麻醉，断髓法处死荷瘤小鼠，解剖并剥离瘤体，称量质量，计算抑瘤率，抑瘤率(%)=（1–给药组平均瘤重/模型对照组平均瘤重）✕100%。 2.10  HE 染色   取各组小鼠肿瘤组织，4%多聚甲醛固定，石蜡包埋，切片，HE 染色，封片，于光学显微镜下观察病理情况（✕100和✕400）。 2.11  统计学处理   采用 SPSS 24.0 软件进行统计学分析，通过 t 检验比较组间差异，以 P＜0.05 为具有统计学显著性差异；以 P＜0.01 为具有统计学极显著性差异。 3 结果 3.1  响应面试验结果与分析 3.1.1  数学模型的建立及包封率方差分析   分别制备不同处方工艺的 Buf-ZIF-NPs，平行 3 份，按 2.2 项下方法分别测定包封率，结果见表 2。采用软件 Design Expert V 12.1 对拟合实验数据，得方程：Y=87.69+4.58X1+1.07X2+1.62X3–1.58X1X2–0.20X1X3–0.58X2X3–4.73–5.77–6.05，作为 Buf-ZIF-NPs 包封率的数学模型，模型 R2 和 AdjR2 分别为 0.985 1 和 0.965 9，表明拟合结果可信度高。Buf-ZIF-NPs 包封率方差分析见表 3，模型 P 值小于 0.000 1，说明建立的 Buf-ZIF-NPs 包封率数学模型具有极显著性意义。失拟项 P 值为 0.197 4，P 值大于 0.05，提示 Buf-ZIF-NPs 包封率数学模型抗干扰能力强，参考价值高。模型中 X2、X1X2 具有显著性差异(P＜0.05)，说明这 2 项对包封率影响较大，X1、X3、、、均有极显著性差异(P＜0.01)，提示这 5 项对包封率影响极大。根据 X1、X2、X3 的 F 值可知，三因素影响大小顺序为 ZIF-8 与蟾毒灵质量比＞制备时间＞蟾毒灵浓度，ZIF-8 与蟾毒灵质量比对包封率影响最大，主要是由于 ZIF-8 用量直接关系到能否为蟾毒灵提供足够的载药空间。 3.1.2  三维响应曲面图及 Buf-ZIF-NPs 最佳处方确定   ZIF-8 与蟾毒灵质量比、蟾毒灵浓度和制备时间任意两因素与包封率的三维响应曲面图见图 1，均呈抛物线状，说明包封率存在理论最大值，设置范围为 0～1，得 Buf-ZIF-NPs 最佳处方为：ZIF-8 与蟾毒灵质量比为 3.04∶1（修正为 3.0∶1），蟾毒灵浓度为 2.02 mg·ml-1（修正为 2.0 mg·ml-1），制备时间为 10.05 h（修正为 10.0 h）。 3.2  Buf-ZIF-NPs 工艺验证   制备 3 批 Buf-ZIF-NPs，测得平均包封率为(86.96±1.17)%，建立的数学模型预测 Buf-ZIF-NPs 包封率为 89.68%，计算得实测包封率相对偏差仅为–3.03%，说明模型预测精确度良好。Buf-ZIF-NPs 载药量、粒径和 Zeta 电位分别为(21.30±0.16)%，(78.96±3.12)nm 和(26.01±0.74)mV，粒径分布图和 Zeta 电位见图 2。Buf-ZIF-NPs 表面带正电荷，可能是 ZIF-8 骨架上二甲基咪唑残基发生离子化所致［9］。 3.3  Buf-ZIF-NPs 混悬液外观、丁达尔现象及 TEM 结果   Buf-ZIF-NPs 混悬液乳光现象明显，外观见图 3A。Buf-ZIF-NPs 混悬液可见明显的光路，见图 3B，即丁达尔现象，提示 Buf-ZIF-NPs 混悬液是一种胶体分散体系。TEM 下 Buf-ZIF-NPs 微观形貌见图 3C，呈现六边形态，根据标尺判断，Buf-ZIF-NPs 粒径小于 100 nm。 3.4  XRPD 结果   各样品 XRPD 结果见图 4。蟾毒灵和 ZIF-8 出现多处特征晶型峰，在物理混合物 XRPD 图谱中仍可见蟾毒灵和 ZIF-8 各自特征晶型峰，提示简单混合未对蟾毒灵晶态产生影响。Buf-ZIF-NPs 的 XRPD 图谱中仅剩 ZIF-8 特征晶型峰，而蟾毒灵的特征晶型峰消失，可能是蟾毒灵负载进入 ZIF-8 内部，ZIF-8 屏蔽了蟾毒灵特征晶型峰所致［12］，提示 Buf-ZIF-NPs 载药成功。 3.5  Buf-ZIF-NPs 体外释药结果   Buf-ZIF-NPs 和蟾毒灵体外释放曲线见图 5。Buf-ZIF-NPs 在较低 pH 介质中（pH5.0 和 pH5.5）释药速率较快，且释放度较大；在较高 pH 介质中（pH6.5 和 pH7.4）释药较慢，且释放度较低，证明 Buf-ZIF-NPs 具有 pH 敏感性，见图 5A。蟾毒灵在 4 种 pH 值磷酸盐缓冲液中释放度均较低，见图 5B，且释药行为无 pH 敏感性。 3.6  血浆稳定性结果   孵育不同时间 Buf-ZIF-NPs 粒径测定结果见表 4。Buf-ZIF-NPs 在 PBS 中（不含血浆）孵育 48 h 后平均粒径小于 160 nm。Buf-ZIF-NPs 在含 50%血浆 PBS 中孵育 48 h 平均粒径有所增长，仍在 180 nm 以下，可见 Buf-ZIF-NPs 在血浆中粒径稳定性良好。 3.7  溶血实验结果   溶血实验结果见表 5。一般来讲，制剂溶血率小于 5%时使用安全性高［9］，因此 Buf-ZIF-NPs 静脉注射给药时蟾毒灵浓度应低于 3.84 mg·ml-1。 3.8  Buf-ZIF-NPs 体内抗肿瘤实验结果   肿瘤体积变化情况见图 6，肿瘤外观见图 7，瘤重、抑瘤率及体质量结果见表 6。对照组小鼠瘤体增长最快，15 d 时肿瘤体积达(1 536.75±263.81)mm3。阳性组瘤体生长较慢，抗肿瘤效果较好。蟾毒灵组(2.0 mg·kg-1)在第 6 天后肿瘤体积均小于对照组，说明蟾毒灵对肿瘤生长具有一定的抑制作用。与蟾毒灵组(2.0 mg·kg-1)比较，Buf-ZIF-NPs 低剂量组(1.0 mg·kg-1)在 15 d 肿瘤体积无显著性差异(P＞0.05)，Buf-ZIF-NPs 高剂量组(2.0 mg·kg-1)在 15 d 时肿瘤体积极显著性下降(P＜0.01)，抑瘤率(69.07%)远大于蟾毒灵组(37.11%)，表明在给药剂量相同时 Buf-ZIF-NPs 提高了蟾毒灵抗肿瘤药效。 3.9  HE 结果   对照组肿瘤细胞形态正常，无坏死情况（图 8A）。阳性组（顺铂）肿瘤细胞出现大面积坏死（图 8B），提示顺铂对肿瘤细胞具有较强的杀伤作用。蟾毒灵组（图 8C）和 Buf-ZIF-NPs 低剂量组（图 8D）肿瘤细胞坏死面积较小，仍见大量的正常肿瘤细胞。Buf-ZIF-NPs 高剂量肿瘤细胞大面积坏死（图 8E），在剂量(2.0 mg·kg-1)相同的前提下 Buf-ZIF-NPs 组肿瘤细胞坏死程度明显比蟾毒灵组严重，提示 Buf-ZIF-NPs 有效增强了蟾毒灵的药效。 4 讨论 抗肿瘤药物纳米载体主要有骨架型载体［9, 13］、脂质型载体［14］、聚合物型载体［15］等，而骨架型纳米载体负载药物时往往具有更高的载药量及体内稳定性［9］，利于将药物运送至肿瘤部位，因而成为抗肿瘤药物的研究热点。本研究采用 ZIF-8 作为有架材料将蟾毒灵制备成 Buf-ZIF-NPs，载药量高达(21.30±0.16)%，极大提高了载药效率，也为增强体内药效奠定了基础。 蟾毒灵溶解度不受 pH 值影响，因而释药行为无 pH 敏感性。Buf-ZIF-NPs 表现出明显 pH 敏感性，主要是由于 ZIF-8 骨架上咪唑环的不饱和氮原子在酸性介质中容易发生质子化［16, 17］，导致 ZIF-8 骨架遭到极大破坏，降低了释药阻力，因而释药速率和累积释放度均较高［18］。ZIF-8 骨架在弱碱性介质中稳定性相对较高，利于降低不良反应、增强抗肿瘤药效等［17］。 在给药剂量(2.0 mg·kg-1)相同的前提下，Buf-ZIF-NPs 极大提高了蟾毒灵抗肿瘤药效。分析原因可能为肿瘤组织血管壁间隙较宽、结构完整性差、缺乏淋巴引流途径，因而粒径较小的 Buf-ZIF-NPs 可以通过肿瘤组织的增强渗透与阻滞效应实现肿瘤被动蓄积。肿瘤组织附近的 pH 值相对较低，Buf-ZIF-NPs 具有显著的 pH 敏感性，利于提高肿瘤靶向性、增强药效［19, 20］。 综上，本研究成功构建了 Buf-ZIF-NPs，包封率及载药量均较高，pH 敏感特征明显，有助于使蟾毒灵在肿瘤微酸性环境定位释药，显著增强了蟾毒灵体内抗肿瘤药效，因此 Buf-ZIF-NPs 可作为蟾毒灵新型递药载体。后续可对 Buf-ZIF-NPs 注射药动学、体内组织分布、抗肿瘤机制等进行系统研究［14, 21］，进一步丰富 Buf-ZIF-NPs 研究资料，为评价其成药性提供参考。 参考文献 ［1］邱文艳, 陈思雅, 颜 红, 等. 蟾毒灵抗肝肿瘤活性及靶向载药系统研究进展［J］. 湖南中医杂志, 2023, 39(5): 189-193. ［2］孙沛霖, 战 兵, 林桂涛. 蟾毒灵平衡溶解度和表观油水分配系数的测定［J］. 山东中医药大学学报, 2016, 40(1): 74-76. ［3］袁佳妮. 蟾毒灵及其脂质体抗肿瘤作用及机制研究［D］. 西安：空军军医大学, 2020. ［4］庄俊雪, 窦一峰, 刘俊杰, 等. 天津市宝坻区人民医院新型抗肿瘤药物使用情况分析［J］. 现代药物与临床, 2024, 39(8): 2130-2136. ［5］李 悦, 方 慧, 郑珊娇, 等. 某医院 2021 年住院患者抗肿瘤药应用分析及不良反应的护理干预［J］. 解放军药学学报, 2023, 36(1): 53-56. ［6］邓 蓓, 戴 红, 朱梦月, 等. 基于酶敏感的双响应型聚合物纳米载体在抗肿瘤治疗中的研究进展［J］. 广州化工, 2024, 52(24): 5-7. ［7］朱 禹, 刘嘉钰, 张启媛, 等. ZIF-8@HKUST-1 复合吸附剂的构筑及四环素吸附性能研究［J］. 化学研究与应用, 2023, 35(5): 1076-1081. ［8］徐 奥, 韦宇新, 施润呈, 等. 多种金属有机框架材料的荧光淬灭-恢复性能研究［J］. 化学试剂, 2024, 47(1): 33-38. ［9］王涛丽, 张广辉, 张 莉, 等. 负载二氢杨梅素 ZIF-8 纳米粒的制备、表征及抗肿瘤评价［J］. 药物评价研究, 2025, 48(5): 1224-1235. ［10］钟 玲, 雷航科,李兰兰, 等. 纳米药物靶向防治放射性肺损伤的研究进展［J］. 解放军药学学报, 2024, 37(4): 391-397. ［11］王肖雲, 李泽运, 王 贇, 等. 负载五味子乙素的玉米醇溶蛋白/葡聚糖纳米粒处方优化、表征及口服药动学研究［J］. 中草药, 2025, 56(16): 5749-5762. ［12］田 莉, 潘思影, 董晓函, 等. 负载异鼠李素的 ZIF-8 纳米粒的构建、表征及对肺癌荷瘤小鼠的抗肿瘤 作用研究［J］. 中草药, 2025, 56(19): 7040-7054. ［13］李伟宏, 张 涛, 高 娟, 等. 白藜芦醇 pH 敏感介孔二氧化硅纳米粒的制备、表征和体外抗肿瘤活性［J］. 现代药物与临床, 2025, 40(8): 1934-1942. ［14］薛晓菲, 李会晓, 詹丽倩, 等. 半乳糖修饰 pH 敏感型青蒿琥酯纳米囊泡的制备、组织分布与抗肿瘤评价［J］. 药物评价研究, 2025, 48(9): 2579-2591. ［15］曹伶俐, 刘素梅. 甜菊糖苷-高良姜素纳米复合物的制备及其理化性质评价［J］. 化学研究与应用, 2025, 37(6): 1506-1514. ［16］LIANG J, ZHANG W, WANG J, et al. Development of the Cu/ZIF-8 MOF acid-sensitive nanocatalytic platform capable of chemo/chemodynamic therapy with improved anti-tumor efficacy ［J］. ACS Omega, 2023, 8(22): 19402-19412. ［17］汪 洁, 顾雪梅, 张思雨, 等. 甘草次酸和叶酸共修饰双靶向 pH 敏感黄芩苷/姜黄素共载脂质体的制备及评价［J］. 药物评价研究, 2024, 47(12): 2816-2829. ［18］唐子琰, 曾亚文, 倪 健, 等. 装载雷公藤甲素的金属有机骨架材料 ZIF-8 的制备、表征及优化研究［J］. 中南药学, 2021, 19(2): 182-187. ［19］王 翀, 侯智为, 杨 彬, 等. 异甘草酸镁与多烯磷脂酰胆碱在预防吉西他滨联合顺铂致药物性肝损伤中的疗效比较［J］. 解放军药学学报, 2023, 36(1): 22-26. ［20］王乐乐, 王建军, 强伟杰, 等. 参一胶囊联合化疗治疗恶性肿瘤安全性和有效性的 Meta 分析［J］. 药物评价研究, 2024, 47(12): 2909-2923. ［21］于路航, 于泓洋, 闫梓乔, 等. 黄芪莪术含药血清对肿瘤血管内皮细胞抑制作用的体外实验研究［J］. 解放军药学学报, 2025, 38(1): 7-13. 欢迎点击关注 解放军药学学报 END

南京六大制药企业全解析 ◇ 南京正大天晴制药有限公司 1.主营业务：涵盖药物研发至营销全流程，产品线涉及心脑血管疾病、肿瘤治疗、医学影像等多个医疗领域 2.特色产品：包括降压药物厄贝沙坦氢氯噻嗪片、造影剂碘克沙醇注射液以及止吐药物阿瑞匹坦胶囊等 3.研发优势：年均获批5-8个新药品种，同步推进6款创新药物及10个高端仿制药的首仿研发工作 ◇ 南京圣和药业股份有限公司 1.主营业务：聚焦抗肿瘤、抗病毒及抗感染领域，配备自主研发中心与中药材种植基地 2.特色产品：包括抗肿瘤药物圣耐®通关藤注射液、抗厌氧菌药物优诺安®注射液及丙肝治疗新药圣诺迪® 3.研发优势：持有近百项新药证书，30余个在研新药项目，其中10多个一类靶向创新药已进入临床研究阶段 ◇ 南京制药厂有限公司 1.主营业务：作为历史悠久的综合性制药企业，生产原料药、制剂及医药中间体，产品获得多项国际认证 2.特色产品：包括国家战略储备药品吡喹酮原料药、通过FDA认证的硫糖铝原料药以及系列抗肿瘤制剂 3.生产优势：拥有化学工业园与新港经开区两大生产基地，全部通过国际GMP认证标准 ◇ 南京绿叶制药有限公司 1.主营业务：主要从事化学药品原料药的研发与生产，产品广泛应用于医药及化工领域 2.技术优势：采用先进生产工艺并建立严格质量管理体系，2026年完成A轮融资用于生产技术升级 ◇ 南京力博维制药有限公司 1.主营业务：专注于化学药品原料药的研发生产，2026年YK2001注射液新药申请已获监管部门受理 2.企业特点：规模相对较小但专注于特色化药研发的创新型企业 ◇ 南京海纳医药科技股份有限公司 1.主营业务：致力于医药产品研发与生产制造，2026年第三次向香港交易所提交上市申请 2.发展动态：持续强化研发能力并积极推进资本市场战略布局

南京六大制药企业全解析 ◇ 南京正大天晴制药有限公司 1.主营业务：涵盖药物研发至营销全流程，产品线涉及心脑血管疾病、肿瘤治疗、医学影像等多个医疗领域 2.特色产品：包括降压药物厄贝沙坦氢氯噻嗪片、造影剂碘克沙醇注射液以及止吐药物阿瑞匹坦胶囊等 3.研发优势：年均获批5-8个新药品种，同步推进6款创新药物及10个高端仿制药的首仿研发工作 ◇ 南京圣和药业股份有限公司 1.主营业务：聚焦抗肿瘤、抗病毒及抗感染领域，配备自主研发中心与中药材种植基地 2.特色产品：包括抗肿瘤药物圣耐®通关藤注射液、抗厌氧菌药物优诺安®注射液及丙肝治疗新药圣诺迪® 3.研发优势：持有近百项新药证书，30余个在研新药项目，其中10多个一类靶向创新药已进入临床研究阶段 ◇ 南京制药厂有限公司 1.主营业务：作为历史悠久的综合性制药企业，生产原料药、制剂及医药中间体，产品获得多项国际认证 2.特色产品：包括国家战略储备药品吡喹酮原料药、通过FDA认证的硫糖铝原料药以及系列抗肿瘤制剂 3.生产优势：拥有化学工业园与新港经开区两大生产基地，全部通过国际GMP认证标准 ◇ 南京绿叶制药有限公司 1.主营业务：主要从事化学药品原料药的研发与生产，产品广泛应用于医药及化工领域 2.技术优势：采用先进生产工艺并建立严格质量管理体系，2026年完成A轮融资用于生产技术升级 ◇ 南京力博维制药有限公司 1.主营业务：专注于化学药品原料药的研发生产，2026年YK2001注射液新药申请已获监管部门受理 2.企业特点：规模相对较小但专注于特色化药研发的创新型企业 ◇ 南京海纳医药科技股份有限公司 1.主营业务：致力于医药产品研发与生产制造，2026年第三次向香港交易所提交上市申请 2.发展动态：持续强化研发能力并积极推进资本市场战略布局