Second Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University

点击上方蓝字“中华围产医学杂志” →选择关注| 点击右上角“···” → 选择“设为星标 ★  本文引用格式：施泽远, 罗裕琪, 欧家昊, 等. 沉默信息调节因子家族在新生儿缺氧缺血性脑病中的研究进展[J].中华围产医学杂志, 2026, 29(10): 971-978. DOI: 10.3760/cma.j.cn113903-20251213-00695. 施泽远1,2  罗裕琪1   欧家昊1   余芊芊1   林振浪1   方明楚1 1温州医科大学附属第二医院（育英儿童医院）新生儿科，温州 325000；2温州医科大学第一临床医学院，温州 325000 通信作者：方明楚，Email：fangmingchu@wmu.edu.cn，电话：0577-88002819  摘  要 新生儿缺氧缺血性脑病（hypoxic-ischemic encephalopathy， HIE）因其高致死率与致残率，构成严峻的临床挑战，而当前临床治疗手段仍十分有限。近年来，沉默信息调节因子（silent information regulator， SIRT）家族作为重要的神经保护靶点受到广泛关注，其在调节氧化应激、炎症反应、线粒体功能及细胞凋亡等方面具有核心作用，为HIE的治疗提供了新思路。本文系统梳理了SIRT家族在HIE背景下的表达谱变化，强调了其成员间协同的复杂相互作用机制与多维度调控网络，并着重探讨了通过药理学手段靶向SIRT通路的干预策略，以期为开发创新的HIE神经保护疗法提供思路。 【关键词】  缺氧缺血，脑；Sirtuin蛋白类；神经保护；氧化性应激；细胞凋亡 基金项目：国家自然科学基金（82402013） 新生儿缺氧缺血性脑病（hypoxic-ischemic encephalopathy， HIE）是由围产期急性窒息引起的脑损伤。全球范围内，活产儿HIE死亡率为0.98‰，其中重症（依据Sarnat分级）患儿死亡率高达60%，存活者多遗留严重神经系统后遗症［1］。我国HIE患儿病死率为15%～20%，存活者中20%～30%出现永久性神经功能障碍［2］。目前，亚低温治疗（therapeutic hypothermia， TH）是唯一被证实能够降低病死率，并且有助于改善神经发育结局的标准疗法［3］。然而，该治疗易伴发窦性心动过缓、低血压、血小板减少、肺动脉高压及凝血功能异常等多种并发症［4］。另外，TH的治疗效果高度依赖于时间窗，需在生后6 h内启动才能有效地发挥神经保护作用。但由于基层医疗条件的限制，该治疗往往难以在理想时间窗内实施［5-6］。一项前瞻性队列研究表明，即使规范接受TH，仍有约45%的患儿在18月龄时出现死亡或严重神经功能障碍等不良结局［7］。因此，探索HIE的有效药物和治疗策略具有重要且迫切的临床意义。 沉默信息调节因子（silent information regulator， SIRT）家族包含7个成员（SIRT1～SIRT7），均为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide， NAD+）依赖性去乙酰化酶，广泛参与代谢调控、衰老、应激反应、炎症反应及细胞存活等关键生物学过程［8］。除上述基础功能外，近年研究进一步揭示，SIRT家族通过抗炎、抗氧化、抗凋亡、抑制铁死亡及内质网应激等机制，在HIE中表现出多维度的神经保护效应［9-13］。本文系统综述了SIRT家族在HIE发生发展中的多重调控作用，对上述分散的病理生理机制进行系统性整合，并对以SIRT为靶点的多种治疗策略进行系统性梳理与评述，以期为HIE的药物研发提供理论参考与新视角。 一、SIRT家族概述 SIRT家族各成员在分子结构上均具有保守的催化核心结构域，通过将乙酰基从乙酰化赖氨酸残基转移至NAD⁺，催化生成2′-O-乙酰基-腺苷二磷酸（adenosine diphosphate， ADP）-核糖和烟酰胺，实现去乙酰化修饰。 SIRT家族成员的亚细胞定位具有高度特异性。SIRT1主要定位于细胞核，可在特定条件下穿梭至细胞质；SIRT2主要分布于细胞质，但在G2/M期可转位入核；SIRT3、SIRT4与SIRT5均定位于线粒体；SIRT6与SIRT7则为核蛋白，前者富集于染色质，后者集中于核仁［14］。此外，SIRT家族成员的酶学功能也呈现出显著多样性。SIRT1、SIRT2和SIRT3均具有NAD⁺依赖性去乙酰化酶活性；SIRT4主要行使ADP-核糖基转移酶功能；SIRT5可催化去丙二酰化、去琥珀酰化及乙酰化反应；SIRT6兼具去乙酰化酶与ADP-核糖基转移酶活性；SIRT7则为NAD⁺依赖性去乙酰化酶［15］。总体而言，不同SIRT成员呈现出明确的功能侧重与潜在分工。SIRT1作为核内关键调控因子，主要抑制核因子-κB（nuclear factor-κB， NF-κB）、高迁移率族蛋白B1 （high mobility group box 1， HMGB1）等炎症及凋亡相关信号通路；其余成员（SIRT2~SIRT7）的亚细胞定位、酶学活性及在神经系统中的潜在功能见表1。 二、SIRT家族在HIE中的病理生理机制 1. SIRT1：SIRT1作为核内炎症与凋亡信号的重要调控因子在大脑中广泛表达［16］，并在多种神经系统疾病中发挥关键作用。其通过调节腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase， AMPK）的活性，对叉头框转录因子O3（forkhead box O3， FOXO3）进行去乙酰化修饰，从而增强细胞对缺氧应激的适应能力。此外，SIRT1还能调节p53与NF-κB p65的乙酰化水平，进而减轻炎症反应并抑制细胞凋亡。 在HIE中，缺氧状态激活缺氧诱导因子-1α（hypoxia- inducible factor-1α， HIF-1α），上调微小核糖核酸（microRNA， miR）-210表达，进而抑制其靶标SIRT1，导致p65乙酰化水平升高，促使NF-κB持续活化。这一过程推动小胶质细胞向M1表型极化，促使其释放肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α， TNF-α）、白细胞介素-1β（interleukin-1β， IL-1β）等促炎因子，以及活性氧（reactive oxygen species， ROS）、一氧化氮（nitric oxide， NO）等神经毒性物质。上述炎症反应进一步导致神经元与少突胶质细胞死亡，加重脑损伤［17］。新生儿脑内小胶质细胞处于发育未成熟状态，其促炎极化反应较成人更加持久而可塑，使SIRT1介导的炎症调控在新生儿HIE中具有更突出的病理学意义。此外，缺血缺氧后SIRT1与线粒体转录因子A（mitochondrial transcription factor A， TFAM）蛋白表达下降，过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子-1α（peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator-1α， PGC-1α）活性降低，引发线粒体功能紊乱［11］。作为p53去乙酰化酶，SIRT1表达下降会增强p53的乙酰化，进而上调促凋亡基因。同时，SIRT1的减少也促进B细胞淋巴瘤-2相关X蛋白（B-cell lymphoma-2-associated X protein， Bax）向线粒体转位，激活半胱天冬酶-3 （caspase-3），诱发细胞凋亡［18］。SIRT1的下调还会引起HMGB1乙酰化水平上升，促进其从细胞核向细胞质转位并释放至胞外，通过激活Toll样受体4（Toll-like receptor 4， TLR4）/髓样分化初级反应蛋白88（myeloid differentiation primary response protein 88， MyD88）/NF-κB通路，进一步推动小胶质细胞M1极化与促炎因子释放，加剧脑损伤［19-20］。研究还发现，miR-155可通过靶向抑制SIRT1，负调控其表达，进而抑制核因子E2相关因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2， Nrf2）通路，上调促凋亡蛋白Bax与caspase-3，下调B细胞淋巴瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2），促进炎症与凋亡过程［21］。 综上，SIRT1可通过AMPK-SIRT1-PGC-1α轴调控能量代谢稳态，同时通过SIRT1-NF-κB/p53轴参与免疫炎症反应与细胞凋亡的调控，上述双重作用使SIRT1成为调控继发性脑损伤的关键枢纽，其保护作用主要集中于缺氧缺血后的急性期至亚急性期，为早期干预提供了重要时间窗。因此，在HIE早期恢复SIRT1活性，有望实现对炎症与细胞凋亡的双重干预，为临床治疗新生儿HIE提供新的时间窗口与策略方向。 2. SIRT2：SIRT2主要富集于中枢神经系统中负责髓鞘形成的胶质细胞，在神经系统疾病的演进中扮演关键角色。Yang等［22］的研究显示，在缺血缺氧诱导的新生大鼠脑白质损伤模型中，SIRT2表达显著降低，这一变化常伴随多种髓鞘相关蛋白（蛋白脂质蛋白、髓鞘相关糖蛋白、髓鞘碱性蛋白）及突触蛋白（突触素、突触后密度蛋白95）表达水平同步下降。这提示SIRT2可能参与了髓鞘形成与突触可塑性的调控，其作用更可能在缺血缺氧后的亚急性至慢性阶段逐步显现，而这一作用在以白质损伤和髓鞘发育障碍为主要特征的新生儿HIE中尤为关键，且与成人脑损伤以灰质神经元坏死为主的病理模式明显不同。鉴于此，上调SIRT2表达可能成为改善HIE白质损伤的潜在策略，尤其在发育早期，通过促进髓鞘形成与突触可塑性来改善长期的神经功能预后。 3. SIRT3：SIRT3作为线粒体去乙酰化的关键调控因子［23］，主要参与急性期线粒体功能维持与氧化应激调控，在对抗神经兴奋性毒性中发挥保护作用，而这一作用在线粒体代谢尚未成熟的新生儿脑中尤为重要，其病理意义明显区别于成人缺血性脑损伤。SIRT3通过调节HIF-1α/血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor， VEGF）通路，减轻脑缺血后的血脑屏障破坏等一系列损伤［24］。由于新生儿的血脑屏障结构与功能尚处于发育阶段，使该调控对损伤进展与药物进入脑组织具有更直接的影响。此外，SIRT3还能增强自由基清除能力、抑制线粒体ROS生成，从而减轻氧化损伤［25］。 HIE发生后，SIRT3失活或表达下降会导致超氧化物歧化酶2（superoxide dismutase 2， SOD2）乙酰化水平升高，抗氧化能力减弱，ROS清除受阻，进而加重脑损伤［26］。研究发现，SIRT3可通过抑制促炎小胶质细胞与NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3， NLRP3）炎症体的激活以减轻神经炎症［27］。缺血缺氧损伤可上调Notch受体1（Notch receptor 1， Notch1）表达并下调SIRT3，两者在神经元中存在共定位，提示Notch通路可能调控SIRT3表达，两者间存在功能交互［28-29］。 综上，SIRT3在HIE中的核心作用定位于急性期的“线粒体危机”。通过恢复线粒体去乙酰化状态，并促使受损线粒体自噬清除，阻断ROS驱动的炎症和细胞死亡级联反应，并与核内的SIRT1/PGC-1α轴协同，促进线粒体生物发生以支持后期能量代偿。鉴于SIRT3在维持线粒体功能中的关键作用，其调控效应更可能在缺血缺氧后线粒体功能急剧失衡的早期阶段发挥核心保护作用，恢复SIRT3功能可作为临床干预的新策略，尤其是在缺氧缺血诱导的线粒体损伤和神经功能丧失的治疗中。 4. SIRT6：SIRT6作为大脑线粒体活动的中枢调控因子［30］，参与细胞代谢、DNA修复、氧化还原稳态与衰老等多种生物学过程［31］。SIRT6可作为NF-κB的共抑制因子减少其依赖性凋亡，并通过增强Nrf2信号通路减轻氧化应激［32］，维持血脑屏障完整性。发生HIE后SIRT6表达下降，伴随HMGB1释放增加，引发炎症反应。SIRT6与HMGB1释放的关系复杂，可能涉及细胞外信号调节激酶磷酸化抑制等机制［33］。新生小鼠缺血缺氧后12 h海马NAD⁺水平降低，并伴随SIRT6蛋白表达下降，显著促进HMGB1自核向质转位，使其作为促炎介质加剧神经炎症［34］。因此，恢复SIRT6的功能可能是针对HIE中血脑屏障破坏和神经炎症的有效策略，尤其在早期干预中有望减轻病理损伤。 5.SIRT4/5/7：SIRT4与SIRT5均定位于线粒体。SIRT4具有ADP-核糖基转移酶、脂酰胺酶与脱酰化酶活性，参与脂质代谢与线粒体ROS生成调控［35］，提示其在HIE中可能通过调节谷氨酸转运影响兴奋性毒性。SIRT5作为关键线粒体去琥珀酰化酶，在缺血性卒中模型中被发现可通过调节膜联蛋白A1的去琥珀酰化修饰加剧小胶质细胞介导的神经炎症［36］，推测其在HIE中可能在谷氨酰胺代谢与线粒体动力学中发挥作用，并参与小胶质细胞介导的神经炎症调控。SIRT7作为唯一主要定位于核仁的SIRT蛋白，在大鼠脑缺血再灌注损伤模型中可通过SIRT7/VEGFA信号通路促进血管生成［37］，推测其在HIE中可能发挥类似的神经血管单元保护作用。然而上述机制均为基于在其他神经系统疾病模型中的作用推测得到，缺乏SIRT4、SIRT5和SIRT7在HIE模型中的直接研究。 如图1所示，SIRT家族通过多条信号通路参与HIE的发生与发展。其中，以SIRT1为核心的炎症调控通路在缺血缺氧后受到显著影响，SIRT1活性下降可增强NF-κB信号活化，促进HMGB1乙酰化及其核质转位，从而诱导小胶质细胞向促炎表型转化并放大炎症反应；此外，线粒体定位的SIRT3相关通路主要调控氧化应激与能量代谢稳态，其功能受损可导致SOD2去乙酰化水平下降，ROS清除能力减弱，加重线粒体功能障碍和神经元损伤。上述通路从炎症反应与线粒体功能2个方面反映了SIRT家族在HIE继发性脑损伤中的重要调控作用。 图1SIRT家族亚细胞定位与信号通路图　SIRT1相关通路主要参与缺氧缺血后急性期及亚急性期炎症反应与细胞凋亡的调控，线粒体定位的SIRT3相关通路主要作用于急性期氧化应激与线粒体功能障碍，而SIRT2、SIRT6等成员可能更多参与后期白质损伤修复及神经功能重塑过程 三、靶向SIRT家族的HIE治疗策略 1.白藜芦醇：白藜芦醇（3,4′,5-三羟基-反式二苯乙烯）是一种天然植物抗毒素，属多酚类化合物，可能作为SIRT1的变构激活剂直接激活SIRT1酶的活性。在HIE治疗中，白藜芦醇激活SIRT1增强Nrf2的表达和转录活性，发挥强效抗氧化作用，并通过SIRT1/Nrf2/谷胱甘肽过氧化物酶4（glutathione peroxidase 4， GPx4）信号通路抑制铁死亡，减轻脑损伤［9］。HIE大鼠模型的研究表明，母体补充白藜芦醇可显著增强新生大鼠缺血侧大脑皮层SIRT1 mRNA表达，后者去乙酰化转录因子FOXO3a和PGC-1α调控SOD的表达，SOD进一步刺激超氧化物转化为过氧化氢，清除ROS以缓解氧化应激［12］。此外，白藜芦醇通过增强SIRT1活性并增强SIRT1与HMGB1的直接相互作用，减少HMGB1乙酰化与核质转位，从而影响下游的TLR4炎症信号通路，抑制HMGB1/TLR4/MyD88/NF-κB炎症通路，改善缺血缺氧所致脑损伤与行为障碍［20］。多项研究表明，无论是预处理还是缺血缺氧后给药，白藜芦醇均可显著减少脑梗死面积、减轻脑水肿、抑制小胶质细胞活化与炎症因子释放，并降低细胞凋亡，其低毒性和良好耐受性使其具备较高的临床转化潜力［38-39］。 2.TC-G1008：TC-G1008是G蛋白偶联受体39（G protein- coupled receptor 39， GPR39）的高选择性激动剂［40］。Xie等［41］发现，TC-G1008通过激活GPR39发挥抗炎作用，减轻IL-1β诱导的SIRT1抑制，上调SIRT1、PGC-1α与Nrf2表达，最终缓解新生大鼠HIE模型中的神经炎症。由于GPR39是一个极具潜力的药物靶点，TC-G1008有望进一步开发为小分子神经保护药物，尤其可能在炎症期干预中提升临床获益。 3.褪黑素：褪黑素是松果体分泌的内源性吲哚胺，主要功能为调节昼夜节律［42］，同时具备抗氧化、抗凋亡与抗炎特性。研究表明，褪黑素可逆转HIE后的SIRT1表达下降［43］，并减轻内质网应激，发挥神经保护作用［13］。在HIE大鼠中，褪黑素处理可减少线粒体外膜透化，伴随SIRT1表达与活性升高。SIRT1可降低下游靶点p53的乙酰化水平，并可通过去乙酰化自噬诱导网络的关键成分（自噬相关蛋白），激活FOXO3、AMPK或哺乳动物靶点雷帕霉素，直接影响自噬，与此同时，SIRT1还可能调控皮层神经前体细胞的增殖，促进其向神经元分化［18］。此外，褪黑素可维持缺血海马神经元中SIRT3的表达，保护线粒体功能［28］。多项临床研究已探索其联合TH新生儿HIE，具有良好的安全性，提示SIRT相关药物可作为TH降低脑损伤与改善神经结局的有益补充，而非替代。 4.咖啡因：咖啡因为甲基黄嘌呤类化合物，通过拮抗腺苷受体发挥抗炎、抗凋亡与抗氧化作用，在动物模型中表现出神经保护效应［44］。Yang等［22］通过蛋白质组学分析，发现咖啡因干预后差异表达蛋白显著富集于SIRT2相关的髓鞘形成与突触稳态调控网络，咖啡因通过上调SIRT2表达，后者可能通过调控α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异　唑受体运输和蛋白质稳态，预防白质损伤相关的髓鞘发育障碍和突触蛋白减少，有助于改善认知障碍。鉴于咖啡因已广泛用于新生儿呼吸暂停等围产期适应证，具备成熟的安全性数据与给药经验，在HIE中进一步验证其神经保护潜力具有良好的临床转化基础。 5.辛伐他汀：辛伐他汀为羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，主要用于高胆固醇血症治疗，亦具备抑制增殖、血管生成与炎症的能力［45］。Carloni和Balduini［46］的研究发现，辛伐他汀预处理可显著保留缺血动物模型中的SIRT1表达，调节p53乙酰化状态，抑制细胞凋亡并促进存活信号，当SIRT1被药理性抑制或基因沉默时，其诱导的自噬激活及神经保护效应明显减弱，但具体调控机制尚不明确。由于临床使用经验丰富且安全性明确，辛伐他汀有望作为缺氧再灌注阶段的辅助预处理策略，为改善HIE患儿神经预后提供潜在的可转化药物选择。 6.绿原酸：绿原酸为多酚类化合物，通过调节抗炎/抗氧化与代谢稳态发挥作用［47］。Zheng等［10］的研究表明，绿原酸可能通过直接与SIRT1结合激活该酶，调节Nrf2-NF-κB信号通路，减轻炎症与氧化应激，抑制缺血缺氧诱导的神经元凋亡，而SIRT1的特异性抑制剂EX-527可在体内及体外实验中部分逆转绿原酸的作用。绿原酸预处理可显著减少HIE大鼠脑梗死体积、减轻脑水肿、改善组织结构，并增强学习与认知能力，提示其可作为天然小分子用于HIE的辅助治疗［48］。 7.槲皮素：槲皮素为广泛存在的多酚类化合物，具有抗氧化、抗炎、抗增殖及抗病毒等多种药理活性。该分子具亲脂性，易透过血脑屏障［49］。Chen等［19］发现，槲皮素通过激活SIRT1降低HMGB1乙酰化，限制其核质转位与释放，进而抑制TLR4/MyD88/NF-κB通路，促进小胶质细胞M1/M2表型再平衡，减轻神经炎症与脑损伤，促进神经功能修复。由于其来源天然、成本低、安全性较高，槲皮素有望作为辅助性神经保护干预手段。 8.天麻素：天麻素具有广泛药理活性，尤以神经保护作用突出，其机制涉及改善氧化应激、炎症及抑制神经元死亡［50］。Guo等［29］研究表明，天麻素在体内外均能显著抑制小胶质细胞的活化，降低Notch信号通路成员的表达，同时上调SIRT3。此外，天麻素能降低小胶质细胞中诱导型一氧化氮合酶与TNF-α表达，减轻HIE大鼠小胶质细胞介导的神经炎症。鉴于其在部分神经系统疾病中已展现出一定的临床安全性，天麻素具有向HIE辅助治疗推进的潜力。 9.生长素释放肽：生长素释放肽为胃源性酰化肽，通过向大脑传递外周营养信号调节能量稳态。Huang等［51］发现，该肽可促进AMPK磷酸化，上调SIRT1、PGC-1α、解偶联蛋白2（uncoupling protein 2， UCP2）表达及Bcl-2/Bax比值，通过生长激素促分泌素受体-1α/AMPK/SIRT1/PGC-1α/UCP2信号通路减少缺血缺氧后的氧化应激与神经元凋亡。由于其在围产期具备成熟的生理调控机制，生长素释放肽有望作为促进线粒体功能恢复与能量代谢改善的候选药物。 10.谷胱甘肽保护的金属纳米簇：谷胱甘肽是细胞抗氧化系统的关键组分，参与维持氧化还原稳态［52］。金属纳米簇为一类具有核壳结构的新型纳米材料，其核由数个至数百个金属原子构成，外壳为保护性配体［53］。在新生大鼠HIE模型中，谷胱甘肽保护的金属纳米簇可上调SIRT3表达，激活下游靶点SOD2去乙酰化，增强抗氧化能力，抑制神经元炎症与氧化应激，并减少细胞凋亡。由于金属纳米颗粒更易透过血脑屏障，在一定程度上降低了新生儿个体间药物脑内暴露差异带来的不确定性。另外，原子级精确的纳米簇具有独特理化性质，可显著降低炎症因子水平［26］。基于其突出的靶向性与高效的血脑屏障穿透能力，该类纳米药物有望应用于精准递送与脑区修复，但其长期安全性及生产标准化仍需深入研究。 11.甲萘醌-4：甲萘醌-4为维生素K2亚型，对多种中枢神经系统疾病具有神经保护作用［54］。Feng等［11］的研究表明，甲萘醌-4通过SIRT1/PGC-1α/TFAM信号通路改善线粒体功能障碍，诱导抗氧化因子血红素加氧酶-1释放，调节Bax/Bcl-2平衡，减轻神经细胞凋亡。鉴于其在儿科领域已有临床使用经验，甲萘醌-4作为靶向线粒体功能恢复的辅助治疗候选药物具有较好的临床可行性。 12.N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine， NAC）：NAC为L-半胱氨酸合成衍生物，除调节氧化应激外，亦参与调控线粒体功能、细胞死亡与炎症等病理过程［55］。研究表明，NAC治疗可恢复SIRT6蛋白水平，减少缺血缺氧后海马HMGB1转位与释放，缓解脂多糖致敏诱导的脑损伤［33］。值得注意的是，NAC给药并未破坏脑氨基酸平衡，安全性较高，其作为HIE的辅助治疗剂具有较好的临床转化潜力［56］。 13.烟酰胺单核苷酸（nicotinamide mononucleotide， NMN）：NMN为NAD⁺生物合成的关键中间体，补充NMN可迅速提升细胞内NAD⁺水平，维持细胞功能与氧化还原平衡［57］。Kawamura等［34］发现，NMN可恢复缺血缺氧后海马NAD⁺水平，逆转SIRT6表达下调，阻止HMGB1核转位，改善运动与记忆功能，并长期减轻脑损伤。作为调控细胞能量代谢的关键分子，NMN在成人疾病中已有早期临床研究探索，有望推进至HIE人群的转化研究。 14.miR-155抑制剂：miR-155为miR家族成员，在先天与适应性免疫中起关键作用［58］。Ke等［21］研究发现，miR-155通过靶向抑制SIRT1促进炎症与凋亡，在氧-葡萄糖剥夺/再氧合模型中负调控SIRT1表达，而抑制miR-155可有效改善HIE的病理过程。由于具有精准靶向炎症调控的优势，miR-155抑制剂有望作为联合治疗策略应用于HIE，但需解决递送载体及潜在脱靶效应等转化障碍。 靶向SIRT家族的HIE治疗策略汇总见表2。 四、总结与展望 现有研究已证实，SIRT家族通过多种机制改善新生儿HIE，是极具潜力的治疗靶点。然而，当前研究仍存在局限性，未来需重点从以下方面深入探索。 1.机制研究深度与一致性不足：多数研究集中于SIRT1、SIRT3等成员，而对SIRT4、SIRT5、SIRT7在HIE中的作用机制尚属空白，亟需未来研究填补；部分SIRT成员（如SIRT5）在不同研究中的结果相悖，可能与细胞类型、模型差异与干预时间窗等因素有关，需进一步明确其作用机制与调控网络。 2.新型SIRT调节剂的开发：应重视天然植物化学物质作为SIRT激活剂的筛选与鉴定［59］。同时，需开发高选择性SIRT激动剂或抑制剂，并探索纳米载体等递送系统与新剂型，以提高血脑屏障穿透性并降低全身副作用。 3.临床转化研究面临关键障碍：尽管大量研究提示SIRT家族在HIE中具有重要调控作用，但其向临床转化仍面临多方面关键障碍。目前多数药物研究仍停留于啮齿类动物模型，其脑发育、线粒体代谢与免疫炎症反应与人类新生儿存在显著差异，这在一定程度上限制了SIRT相关机制和疗效评估向临床外推的可靠性，未来应加强大型动物（如仔猪、除人类外的灵长类）HIE模型研究［60］。此外，多数动物研究采用预处理或损伤后即刻给药，而临床实践中患儿往往已错过理想干预时间窗，导致治疗策略的可行性与稳定性受到限制。另一方面，多数SIRT激活剂（如白藜芦醇、褪黑素）在新生儿体内的药代动力学特征、血脑屏障通透性、剂量安全范围及其对长期神经发育结局的影响仍缺乏系统评估，最佳给药方案亦尚不明确。上述因素共同构成了靶向SIRT治疗策略由基础研究迈向临床应用的主要瓶颈，亟需在未来研究中予以系统解决。 4.治疗时间窗与策略优化：HIE损伤为动态过程，不同阶段可能需要靶向不同SIRT成员或通路。例如，急性期侧重SIRT1与SIRT3的代谢与线粒体保护，而损伤后期则可能更多依赖SIRT2等介导的白质修复与结构重塑。因靶向SIRT的神经保护效应具有明显的时间窗依赖性，过早或过晚干预均可能因作用通路与病理阶段不匹配而削弱治疗效果。HIE后血脑屏障也呈现出显著的时间依赖性动态变化。急性期以内皮通透性快速升高为主，随后可能进入部分修复或结构性破坏阶段。目前缺乏对HIE程度的判断和分阶段治疗策略研究［61］，且现有治疗多为单一药物干预。未来应在明确损伤阶段与给药时间窗的基础上，探索靶向SIRT的药物与TH等现有手段的协同应用模式，以期进一步改善神经预后［62］。 利益冲突声明 所有作者声明不存在利益冲突 参考文献： [1] Powązka M, Grzeszczuk M, Jagodzińska T, et al. Case report of a neonate with severe perinatal asphyxia: a multidisciplinary approach involving therapeutic hypothermia and physiotherapy[J]. Pediatr Rep, 2025, 17(4): 86. DOI: 10.3390/pediatric17040086.  [2]      卫萌, 张新华. 亚低温治疗在新生儿缺氧缺血性脑病的应用进展[J]. 中国小儿急救医学, 2025, 32(6): 476-480. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1673-4912.2025.06.015.  Wei M, Zhang XH. Progress in the application of therapeutic hypothermia in neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy[J]. Chin J Pediatr Emerg Med, 2025, 32(6): 476-480. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1673-4912.2025.06.015.  [3]      Arnautovic T, Sinha S, Laptook AR. Neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy and hypothermia treatment[J]. Obstet Gynecol, 2024, 143(1): 67-81. DOI: 10.1097/AOG.0000000000005392.  [4]      Ranjan AK, Gulati A. Advances in therapies to treat neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy[J]. J Clin Med, 2023, 12(20): 6653. DOI: 10.3390/jcm12206653.  [5]      中华医学会儿科学分会新生儿学组, 中华儿科杂志编辑委员会. 亚低温治疗新生儿缺氧缺血性脑病专家共识（2022）[J]. 中华儿科杂志, 2022, 60(10): 983-989. DOI: 10.3760/cma.j.cn112140-20220418-00344.  Neonatal Group of the Chinese Pediatric Society, Editorial Board of Chinese Journal of Pediatrics. Expert consensus on therapeutic hypothermia for neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy (2022)[J]. Chin J Pediatr, 2022, 60(10): 983-989. DOI: 10.3760/cma.j.cn112140-20220418-00344.  [6]      谭凯秦, 吴运芹, 高喜容. 不同时间窗全身亚低温治疗新生儿缺氧缺血性脑病疗效观察[J]. 中华新生儿科杂志, 2021, 36(4): 26-31. DOI: 10.3760/cma.j.issn.2096-2932.2021.04.006.  Tan KQ, Wu YQ, Gao XR. Effects of whole-body therapeutic hypothermia at different time windows in neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy[J]. Chin J Neonatol, 2021, 36(4): 26-31. DOI: 10.3760/cma.j.issn.2096-2932.2021.04.006.  [7]      Debillon T, Sentilhes L, Kayem G, et al. Risk factors for unfavorable outcome at discharge of newborns with hypoxic-ischemic encephalopathy in the era of hypothermia[J]. Pediatr Res, 2023, 93(7): 1975-1982. DOI: 10.1038/s41390-022- 02352-w.  [8]      Zhang SY, Yang N, Hao PH, et al. Targeting sirtuins in neurological disorders: a comprehensive review[J]. Int J Biol Macromol, 2025, 292: 139258. DOI: 10.1016/j.ijbiomac. 2024.139258.  [9]      Li C, Wu Z, Xue H, et al. Ferroptosis contributes to hypoxic-ischemic brain injury in neonatal rats: role of the SIRT1/Nrf2/GPx4 signaling pathway[J]. CNS Neurosci Ther, 2022, 28(12): 2268-2280. DOI: 10.1111/cns.13973.  [10]      Zheng Y, Li L, Chen B, et al. Chlorogenic acid exerts neuroprotective effect against hypoxia-ischemia brain injury in neonatal rats by activating Sirt1 to regulate the Nrf2-NF-κB signaling pathway[J]. Cell Commun Signal CCS, 2022, 20(1): 84. DOI: 10.1186/s12964-022-00860-0.  [11]      Feng X, Zheng Y, Mao N, et al. Menaquinone-4 alleviates hypoxic-ischemic brain damage in neonatal rats by reducing mitochondrial dysfunction via Sirt1-PGC-1α-TFAM signaling pathway[J]. Int Immunopharmacol, 2024, 134: 112257. DOI: 10.1016/j.intimp.2024.112257.  [12]      Dumont U, Sanchez S, Repond C, et al. Neuroprotective effect of maternal resveratrol supplementation in a rat model of neonatal hypoxia-ischemia[J]. Front Neurosci, 2020, 14: 616824. DOI: 10.3389/fnins.2020.616824.  [13]      Carloni S, Albertini MC, Galluzzi L, et al. Melatonin reduces endoplasmic reticulum stress and preserves sirtuin 1 expression in neuronal cells of newborn rats after hypoxia-ischemia[J]. J Pineal Res, 2014, 57(2): 192-199. DOI: 10.1111/jpi.12156.  [14]      Wu QJ, Zhang TN, Chen HH, et al. The sirtuin family in health and disease[J]. Signal Transduct Target Ther, 2022, 7(1): 402. DOI: 10.1038/s41392-022-01257-8.  [15]      Houtkooper RH, Pirinen E, Auwerx J. Sirtuins as regulators of metabolism and healthspan[J]. Nat Rev Mol Cell Biol, 2012, 13(4): 225-238. DOI: 10.1038/nrm3293.  [16]      Wei X, Guo H, Huang G, et al. SIRT1 alleviates mitochondrial fission and necroptosis in cerebral ischemia/reperfusion injury via SIRT1-RIP1 signaling pathway[J]. MedComm, 2025, 6(3): e70118. DOI: 10.1002/mco2.70118.  [17]      Li B, Dasgupta C, Huang L, et al. MiRNA-210 induces microglial activation and regulates microglia-mediated neuroinflammation in neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy[J]. Cell Mol Immunol, 2020, 17(9): 976-991. DOI: 10.1038/s41423-019-0257-6.  [18]      Carloni S, Riparini G, Buonocore G, et al. Rapid modulation of the silent information regulator 1 by melatonin after hypoxia-ischemia in the neonatal rat brain[J]. J Pineal Res, 2017, 63(3). DOI: 10.1111/jpi.12434.  [19]      Chen Z, Ruan F, Wu D, et al. Quercetin alleviates neonatal hypoxic-ischaemic brain injury by rebalancing microglial M1/M2 polarization through silent information regulator 1/ high mobility group box-1 signalling[J]. Inflammopharmacology, 2025, 33(2): 865-883. DOI: 10.1007/s10787-024-01599-5.  [20]      Le K, Chibaatar Daliv E, Wu S, et al. SIRT1-regulated HMGB1 release is partially involved in TLR4 signal transduction: a possible anti-neuroinflammatory mechanism of resveratrol in neonatal hypoxic-ischemic brain injury[J]. Int Immunopharmacol, 2019, 75: 105779. DOI: 10.1016/j.intimp. 2019.105779.  [21]      Ke F, Wang H, Geng J, et al. MiR-155 promotes inflammation and apoptosis via targeting SIRT1 in hypoxic-ischemic brain damage[J]. Exp Neurol, 2023, 362: 114317. DOI: 10.1016/j.expneurol.2023.114317.  [22]      Yang L, Yu X, Zhang Y, et al. Proteomic analysis of the effects of caffeine in a neonatal rat model of hypoxic-ischemic white matter damage[J]. CNS Neurosci Ther, 2022, 28(7): 1019-1032. DOI: 10.1111/cns.13834.  [23]      Su H, Cantrell AC, Chen JX, et al. SIRT3 deficiency enhances ferroptosis and promotes cardiac fibrosis via p53 acetylation[J]. Cells, 2023, 12(10): 1428. DOI: 10.3390/cells12101428.  [24]      Yang X, Zhang Y, Geng K, et al. Sirt3 protects against ischemic stroke injury by regulating HIF-1α/VEGF signaling and blood-brain barrier integrity[J]. Cell Mol Neurobiol, 2021, 41(6): 1203-1215. DOI: 10.1007/s10571-020-00889-0.  [25]      Wang D, Cao L, Zhou X, et al. Mitigation of honokiol on fluoride-induced mitochondrial oxidative stress, mitochondrial dysfunction, and cognitive deficits through activating AMPK/PGC-1α/Sirt3[J]. J Hazard Mater, 2022, 437: 129381. DOI: 10.1016/j.jhazmat.2022.129381.  [26]      Zheng Y, Feng X, Hu X, et al. Glutathione-protected Au22 nanoclusters ameliorates hypoxic-ischemic brain damage in neonatal rats via Sirt3/SOD2 signaling pathway[J]. Mol Neurobiol, 2025, 62(7): 9469-9482. DOI: 10.1007/s12035-025- 04850-4.  [27]      Yan K, Bian J, He L, et al. SIRT3 mitigates neuroinflammation and mitochondrial damage post-hypoxic-ischemic brain injury[J]. Mol Immunol, 2025, 179: 18-28. DOI: 10.1016/j.molimm. 2025.01.002.  [28]      Mohammadi A, Balduini W, Carloni S. Melatonin modulates the Notch1 signaling pathway and Sirt3 in the hippocampus of hypoxic-ischemic neonatal rats[J]. Sci Rep, 2024, 14(1): 25069. DOI: 10.1038/s41598-024-76307-y.  [29]      Guo J, Zhang XLN, Bao ZR, et al. Gastrodin regulates the Notch signaling pathway and Sirt3 in activated microglia in cerebral hypoxic-ischemia neonatal rats and in activated BV-2 microglia[J]. Neuromolecular Med, 2021, 23(3): 348-362. DOI: 10.1007/s12017-020-08627-x.  [30]      Smirnov D, Eremenko E, Stein D, et al. SIRT6 is a key regulator of mitochondrial function in the brain[J]. Cell Death Dis, 2023, 14(1): 35. DOI: 10.1038/s41419-022-05542-w.  [31]      Du Y, He J, Xu Y, et al. SIRT6 prevent chronic cerebral hypoperfusion induced cognitive impairment by remodeling mitochondrial dynamics in a STAT5-PGAM5-Drp1 dependent manner[J]. J Transl Med, 2024, 22(1): 788. DOI: 10.1186/s12967-024-05566-0.  [32]      Liu X, Ren S, Li Z, et al. Sirt6 mediates antioxidative functions by increasing Nrf2 abundance[J]. Exp Cell Res, 2023, 422(1): 113409. DOI: 10.1016/j.yexcr.2022.113409.  [33]      Singh-Mallah G, Kawamura T, Ardalan M, et al. N-Acetyl cysteine restores sirtuin-6 and decreases HMGB1 release following lipopolysaccharide-sensitized hypoxic-ischemic brain injury in neonatal mice[J]. Front Cell Neurosci, 2021, 15: 743093. DOI: 10.3389/fncel.2021.743093.  [34]      Kawamura T, Singh Mallah G, Ardalan M, et al. Therapeutic effect of nicotinamide mononucleotide for hypoxic-ischemic brain injury in neonatal mice[J]. ASN Neuro, 2023, 15: 17590914231198983. DOI: 10.1177/17590914231198983.  [35]      Han Y, Zhou S, Coetzee S, et al. SIRT4 and its roles in energy and redox metabolism in health, disease and during exercise[J]. Front Physiol, 2019, 10:1006. DOI: 10.3389/fphys.2019.01006.  [36]      Xia Q, Gao S, Han T, et al. Sirtuin 5 aggravates microglia-induced neuroinflammation following ischaemic stroke by modulating the desuccinylation of annexin-A1[J]. J Neuroinflammation, 2022, 19(1): 301. DOI: 10.1186/s12974- 022-02665-x.  [37]      Huang F, Luo L, Wu Y, et al. Trilobatin promotes angiogenesis after cerebral ischemia-reperfusion injury via SIRT7/VEGFA signaling pathway in rats[J]. Phytother Res PTR, 2022, 36(7): 2940-2951. DOI: 10.1002/ptr.7487.  [38]      Pan S, Li S, Hu Y, et al. Resveratrol post-treatment protects against neonatal brain injury after hypoxia-ischemia[J]. Oncotarget, 2016, 7(48): 79247-79261. DOI: 10.18632/oncotarget.13018.  [39]      Li H, Li X, Liu Z, et al. Resveratrol reserved hypoxia-ischemia induced childhood hippocampal dysfunction and neurogenesis via improving mitochondrial dynamics[J]. Neurosci Res, 2020, 161: 51-58. DOI: 10.1016/j.neures.2019.11.012.  [40]      Doboszewska U, Socała K, Pieróg M, et al. TC-G 1008 facilitates epileptogenesis by acting selectively at the GPR39 receptor but non-selectively activates CREB in the hippocampus of pentylenetetrazole-kindled mice[J]. Cell Mol Life Sci CMLS, 2023, 80(5): 133. DOI: 10.1007/s00018-023-04766-z.  [41]      Xie S, Jiang X, Doycheva DM, et al. Activation of GPR39 with TC-G 1008 attenuates neuroinflammation via SIRT1/PGC-1α/Nrf2 pathway post-neonatal hypoxic-ischemic injury in rats[J]. J Neuroinflammation, 2021, 18(1): 226. DOI: 10.1186/s12974- 021-02289-7.  [42]      Yang M, Wang K, Liu B, et al. Hypoxic-ischemic encephalopathy: pathogenesis and promising therapies[J]. Mol Neurobiol, 2025, 62(2): 2105-2122. DOI: 10.1007/s12035- 024-04398-9.  [43]      Perrone S, Carloni S, Dell'Orto VG, et al. Hypoxic ischemic brain injury: animal models reveal new mechanisms of melatonin-mediated neuroprotection[J]. Rev Neurosci, 2024, 35(3): 331-339. DOI: 10.1515/revneuro-2023-0126.  [44]      Chan NH, Hawkins CC, Rodrigues BV, et al. Neuroprotection for neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy: a review of novel therapies evaluated in clinical studies[J]. Dev Med Child Neurol, 2025, 67(5): 591-599. DOI: 10.1111/dmcn.16184.  [45]      Yao X, Xie R, Cao Y, et al. Simvastatin induced ferroptosis for triple-negative breast cancer therapy[J]. J Nanobiotechnology, 2021, 19(1): 311. DOI: 10.1186/s12951-021-01058-1.  [46]      Carloni S, Balduini W. Simvastatin preconditioning confers neuroprotection against hypoxia-ischemia induced brain damage in neonatal rats via autophagy and silent information regulator 1 (SIRT1) activation[J]. Exp Neurol, 2020, 324: 113117. DOI: 10.1016/j.expneurol.2019.113117.  [47]      Nguyen V, Taine EG, Meng D, et al. Chlorogenic acid: a systematic review on the biological functions, mechanistic actions, and therapeutic potentials[J]. Nutrients, 2024, 16(7): 924. DOI: 10.3390/nu16070924.  [48]      Li LY, Wang Q, Deng L, et al. Chlorogenic acid alleviates hypoxic-ischemic brain injury in neonatal mice[J]. Neural Regen Res, 2022, 18(3): 568-576. DOI: 10.4103/1673-5374.350203.  [49]      Deepika null, Maurya PK. Health benefits of quercetin in age-related diseases[J]. Mol Basel Switz, 2022, 27(8): 2498. DOI: 10.3390/molecules27082498.  [50]      Xiao G, Tang R, Yang N, et al. Review on pharmacological effects of gastrodin[J]. Arch Pharm Res, 2023, 46(9-10): 744-770. DOI: 10.1007/s12272-023-01463-0.  [51]      Huang J, Liu W, Doycheva DM, et al. Ghrelin attenuates oxidative stress and neuronal apoptosis via GHSR-1α/AMPK/Sirt1/PGC-1α/UCP2 pathway in a rat model of neonatal HIE[J]. Free Radic Biol Med, 2019, 141: 322-337. DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2019.07.001.  [52]      Niu B, Liao K, Zhou Y, et al. Application of glutathione depletion in cancer therapy: enhanced ROS-based therapy, ferroptosis, and chemotherapy[J]. Biomaterials, 2021, 277: 121110. DOI: 10.1016/j.biomaterials.2021.121110.  [53]      Cheng D, Liu R, Hu K. Gold nanoclusters: photophysical properties and photocatalytic applications[J]. Front Chem, 2022, 10: 958626. DOI: 10.3389/fchem.2022.958626.  [54]      Zhang J, Zhu Q, Peng Z, et al. Menaquinone-4 attenuates ferroptosis by upregulating DHODH through activation of SIRT1 after subarachnoid hemorrhage[J]. Free Radic Biol Med, 2024, 210: 416-429. DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2023.11.031.  [55]      Raghu G, Berk M, Campochiaro PA, et al. The multifaceted therapeutic role of N-acetylcysteine (NAC) in disorders characterized by oxidative stress[J]. Curr Neuropharmacol, 2021, 19(8): 1202-1224. DOI: 10.2174/1570159X19666201230144109.  [56]      Beretta V, Scarpa E, Carloni S, et al. Antioxidant bioactive agents for neuroprotection against perinatal brain injury[J]. Cells, 2025, 14(11): 818. DOI: 10.3390/cells14110818.  [57]      Liao G, Xie Y, Peng H, et al. Advancements in NMN biotherapy and research updates in the field of digestive system diseases[J]. J Transl Med, 2024, 22(1): 805. DOI: 10.1186/s12967-024- 05614-9.  [58]      Xu WD, Feng SY, Huang AF. Role of miR-155 in inflammatory autoimmune diseases: a comprehensive review[J]. Inflamm Res Off J Eur Histamine Res Soc Al, 2022, 71(12): 1501-1517. DOI: 10.1007/s00011-022-01643-6.  [59]      Wiciński M, Erdmann J, Nowacka A, et al. Natural phytochemicals as SIRT activators-focus on potential biochemical mechanisms[J]. Nutrients, 2023, 15(16): 3578. DOI: 10.3390/nu15163578.  [60]      She HQ, Sun YF, Chen L, et al. Current analysis of hypoxic-ischemic encephalopathy research issues and future treatment modalities[J]. Front Neurosci, 2023, 17: 1136500. DOI: 10.3389/fnins.2023.1136500.  [61]      王子鸣, 赵卓宇, 赵玲, 等. 基于功能性近红外光谱成像的新生儿缺氧缺血性脑病早期脑功能网络特征[J].中华围产医学杂志, 2025, 28(4): 273-279. DOI: 10.3760/cma.j.cn113903- 20241009-00670.  Wang ZM, Zhao ZY, Zhao L, et al. Early brain functional network characteristics of neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy based on functional near-infrared spectroscopy[J]. Chin J Perinat Med, 2025, 28(4): 273-279. DOI: 10.3760/cma.j.cn113903-20241009-00670.  [62]      Mintoft A, Vallatos A, Robertson NJ. Mesenchymal stromal cell therapy for hypoxic ischemic encephalopathy: future directions for combination therapy with hypothermia and/or melatonin[J]. Semin Perinatol, 2024, 48(5): 151929. DOI: 10.1016/j.semperi.2024.151929. 本文编辑：李晔 夏乐 微信编辑：汤丽 张馨月 初审：李晔 夏乐 终审：高雪莲 未经授权禁止转载，一经发现立即举报。 本平台学术内容仅供医学专业人员参考。除非特别声明，发送的所有内容不代表中华医学会和本刊编委会的观点。译文或摘译类文章，详细内容请参照原文全文。 相关推荐  1、温故知新｜全身亚低温治疗中、重度新生儿缺氧缺血性脑病的效果及安全性（全文） 2、温故知新｜降钙素基因相关肽在新生儿缺氧缺血性脑病中的变化及意义 3、温故知新｜神经生长因子对新生大鼠缺氧缺血性脑病的影响 欢迎进入 “视频号” 主页 查阅更多内容！ RECOMMEND - 觉得好看就点个赞吧！ - 点击这里阅读原文

点击关注 | 面向临床，突出实用 作者：谢易1　孙书珍2　包瑛3　党西强4　邓芳5　傅海东1　高晓洁6　韩飞7　韩玫瑰8　韩子明8　胡伟新9　黄轲10　黄丽密11　黄松明12　蒋春明13　蒋小云14　李秋15　李晓燕4　李宇红16　毛晓燕17　聂晓晶18　沈茜19　沈颖20　孙建新21　王德选22　王芳23　王墨15　王文红24　王筱雯25　夏正坤9　谢静远26　俞蕾27　于生友28　张爱华12　张建江29　赵波30　赵丽君31　周建华32　周萍33　丁洁23　严卫丽34　毛建华1通信作者：丁洁，Email：djnc_5855@126.com；严卫丽，Email：yanwl@fudan.edu.cn；毛建华，Email：maojh88@zju.edu.cn作者单位：1浙江大学医学院附属儿童医院肾脏科，儿童少年健康与疾病国家临床医学研究中心，国家儿童区域医疗中心，杭州 310052；2山东第一医科大学附属省立医院小儿肾脏风湿免疫科，济南 250021；3西安市儿童医院肾脏科，西安 710003；4中南大学湘雅二医院儿科，长沙 410011；5安徽省儿童医院肾脏科，合肥 230051；6深圳市儿童医院肾脏科，深圳 518038；7浙江大学医学院附属第一医院肾脏病中心，杭州 310003；8河南医药大学第一附属医院儿科，新乡 453100；9南京大学医学院附属金陵医院肾脏科，国家肾脏疾病临床医学研究中心，南京 210002；10浙江大学医学院附属儿童医院内分泌科，儿童少年健康与疾病国家临床医学研究中心，国家儿童区域医疗中心，杭州 310052；11温州医科大学附属第一医院儿科，温州 325000；12南京医科大学附属儿童医院肾脏科，南京 210008；13西湖大学医学院附属杭州市第一人民医院儿科，杭州 310006；14中山大学附属第一医院儿童肾脏风湿病中心，广州 510080；15重庆医科大学附属儿童医院肾脏科，重庆 400014；16贵阳市妇幼保健院儿童肾脏科，贵阳 550033；17西南医科大学附属医院儿科，泸州 646000；18中国人民解放军联勤保障部队第九〇〇医院儿科，福州 350025；19复旦大学附属儿科医院肾脏科，国家儿童医学中心，上海 201102；20首都医科大学附属北京儿童医院肾脏科，北京 100045；21宁波大学附属妇女儿童医院儿科，宁波 315000；22温州医科大学附属第二医院（育英儿童医院）儿童肾内科，温州 325000；23北京大学第一医院儿科，北京 100034；24天津市儿童医院肾脏科，天津 300134；25华中科技大学同济医学院附属武汉儿童医院（武汉市妇幼保健院）肾内科，武汉 430016；26上海交通大学医学院附属瑞金医院肾脏科，上海 200025；27乌鲁木齐市第一人民医院（乌鲁木齐儿童医院）肾脏科，乌鲁木齐 830000；28广州市第一人民医院儿科，广州 510180；29郑州大学第一附属医院儿科，郑州 450052；30昆明市儿童医院肾脏科，昆明 650228；31山西省儿童医院肾内科，太原 030013；32华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科，武汉 430030；33四川省妇幼保健院儿童肾脏过敏风湿免疫科，成都 610045；34复旦大学附属儿科医院临床流行病学研究室&临床试验中心，国家儿童医学中心，上海 201102谢易和孙书珍对本文有同等贡献本文刊发于 中华实用儿科临床杂志,2026,41(10):728-739.引用本文：谢易,孙书珍,包瑛,等.促皮质素治疗儿童原发性肾病综合征专家共识（2026）[J].中华实用儿科临床杂志,2026,41(10):728-739.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20260730-00647. 声明：本篇内容已经过同行评议，作为优先出版方式在线发表，可作为有效引用数据。因优先发表的内容尚未完成全部编校流程，不保证其内容与最终印刷版内容完全一致。 摘要 原发性肾病综合征是儿童常见的慢性肾小球疾病之一，糖皮质激素虽为一线治疗，但仍有部分患儿表现为频复发或糖皮质激素依赖，甚至对糖皮质激素耐药，长期反复用药所致的不良反应给患儿及家庭带来沉重负担。促皮质素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）兼具类固醇依赖与非类固醇依赖双重作用机制，在保护足细胞、调节免疫炎症及改善脂质代谢等方面具有独特优势。近年来，ACTH在成人肾脏疾病中已积累较多证据，但在儿童领域仍缺乏系统指导。为此，共识组基于国内外最新研究证据及临床经验，围绕ACTH的适用人群、用法用量与疗程、糖皮质激素调整策略、联合用药、不良反应管理及皮质醇监测等核心临床问题形成推荐意见。本共识旨在填补儿童领域临床实践指南的空白，为肾脏专科医师提供循证、实用的决策支持，促进ACTH在儿童原发性肾病综合征治疗中的合理应用，提升患儿生活质量。 关键词 儿童；促皮质素；肾病综合征；不良反应 肾病综合征（nephrotic syndrome，NS）是儿童常见的慢性肾小球疾病之一，约90%为原发性NS，其年发病率约为2.92/10万儿童［1-2］。糖皮质激素自20世纪50年代以来一直是治疗儿童原发性NS的一线药物，初始治疗敏感率可达77%~91%。然而，临床实践表明，25%~43%的儿童患者表现为频复发型肾病综合征（frequently relapsing nephrotic syndrome，FRNS）或激素依赖型肾病综合征（steroid-dependent nephrotic syndrome，SDNS）［3］。10%~20%的儿童患者对糖皮质激素治疗耐药［4］。此外，长期反复使用糖皮质激素或联合免疫抑制剂易导致感染、肥胖、高血压、骨质疏松及肾上腺皮质功能不全等不良反应，部分儿童患者甚至进展至终末期肾病，给家庭和社会带来沉重负担［5］。 促皮质素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）作为一种多肽激素，早在20世纪50年代曾被用于治疗NS，但因口服糖皮质激素的便利性而逐渐被替代［6］。近年来，随着对ACTH作用机制的深入认识，ACTH逐步应用于成人和儿童的肾脏疾病领域。ACTH对于NS的疗效源于其独特的双重作用机制：一方面通过类固醇依赖通路，与肾上腺皮质细胞表面的黑皮质素受体2（melanocortin 2 receptor，MC2R）结合，促进皮质醇合成与释放，发挥抑制免疫炎症反应、维持代谢稳态的作用［7-8］；另一方面通过非类固醇依赖通路，作为MCR的生理性激动剂，直接激活广泛分布于肾小球足细胞及免疫细胞表面的MC1R、MC3R、MC4R、MC5R等受体。该通路可调节免疫炎症反应，如直接抑制B细胞中活化诱导的胞苷脱氨酶的表达，进而抑制B细胞增殖和免疫球蛋白G（immunoglobulin G,IgG)产生；同时还能直接保护足细胞结构和功能，并改善脂质代谢，从而减轻蛋白尿、保护肾功能（图1）［9-12］。这一双重作用机制为ACTH在激素依赖、频复发乃至部分糖皮质激素耐药的儿童NS患者中的应用提供了理论依据。ACTH制剂主要分为天然提取（如中国和美国使用的猪源性39肽）和人工合成（如欧洲应用的24肽）两类，相较于人工合成ACTH，天然ACTH半衰期更长、生物学活性更强［10，13］。 成人研究显示，ACTH对膜性肾病、局灶节段性肾小球硬化等病理类型的NS具有显著疗效，尤其在糖皮质激素或免疫抑制剂耐药的患者中表现出潜在优势［14-25］。然而，与成人不同，儿童原发性NS的病理类型以微小病变型为主，且初始治疗与复发时的治疗策略选择通常基于临床分型和对糖皮质激素的治疗反应（如SDNS/FRNS）。在儿童领域的研究证据也提示，ACTH对原发性NS有积极治疗作用，可缓解蛋白尿，降低复发率，尤其有助于减少糖皮质激素累积暴露及相关毒性，改善长期预后，可能为传统治疗无效的儿童原发性NS患者提供新的治疗选择［26］。但现有国内外儿童原发性NS诊治指南或共识中，尚缺乏对ACTH疗法的系统推荐和临床应用指导［5，27］。 鉴于此，为规范ACTH在儿童原发性NS（共识下文中NS特指原发性NS，排除继发性因素引起的NS）治疗中的应用，本共识基于国内外最新研究证据，结合儿科肾脏病学专家的临床经验，针对ACTH的作用机制、适用人群、疗效、用法用量、疗程、糖皮质激素调整、联合用药策略及不良反应管理等核心临床问题形成推荐意见，以期为临床医师提供循证、实用的决策支持，弥补儿童领域证据不足的缺口，旨在填补这一临床实践指南的空白，促进ACTH在儿童NS治疗中的合理应用，推动个体化治疗进展，提升儿童NS患者生活质量。本专家共识主要面向肾脏专科医师及具备儿童肾脏病诊疗经验的相关临床医师。 1 共识制订方法 本共识由42名专家共同制订。专家组成员围绕ACTH治疗儿童NS的临床疗效及安全性确定核心问题，经过2次会议讨论，最终制订了该专家共识。1.1　临床问题的遴选和确定　通过文献回顾，专家组基于循证证据，并结合临床经验，对ACTH治疗儿童NS相关的临床问题进行了探讨。经过对最初临床问题的2次专题会议讨论以及在线问卷调研确定本共识所关注的6个临床问题，具体包括ACTH的适用人群、用法用量和疗程、糖皮质激素调整、联合用药策略、不良反应管理以及皮质醇监测指导用药。1.2　证据检索和质量评价　对PubMed、Cochrane Library、Embase、中国知网、万方数据知识服务平台、维普期刊资源整合服务平台等中英文数据库进行文献查询，英文检索词主要包括“nephrotic syndrome”“adrenocorticotropic hormone”“corticotropin”“adrenocorticotropin”“ACTH”等，中文检索词包括“肾病综合征”“促皮质素”“促肾上腺皮质激素”“促肾上腺皮质素”等。检索时间范围自数据库建库至2026年6月1日。首选国内外公开发表的荟萃分析、系统评价和大样本量的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），若无则纳入队列研究或样本量较少的RCT。排除动物实验、细胞实验、发表语言非中文或英文、无法获取全文以及质量较低的文献。本共识中对每个临床问题的证据质量和推荐意见强度依据推荐意见分级的评估、制订与评价（Grading of Recommendation，Assessment，Development and Evaluations，GRADE）标准进行分级（表1）。对于部分无直接证据支持的临床问题，依据专家临床经验，形成基于专家共识的推荐意见，本文以“良好实践声明（good practice statement,GPS）”进行陈述。1.3　推荐意见形成　共识专家组基于国内外循证证据，同时考虑干预措施的成本和利弊，以及患者的偏好与价值观，结合我国临床诊疗实践，初拟了推荐意见。基于前期调研结果，共识制订工作组采用德尔菲法，通过编制证据概要表及调查问卷，对专家进行两轮问卷调查和意见征询，最终就推荐意见达成共识。投票问卷中的每项问题均设有“非常重要”“比较重要”“一般重要”“不太重要”“不重要”5个选项，专家可对每条推荐意见提出修改意见。调研结束后，根据专家的反馈意见对推荐意见进行修改或增补。对每条推荐意见的调研结果进行统计分析，当“非常重要”与“比较重要”选项的共识度之和>75%时被视为在本共识制订过程中需要整理的条目；不符合以上条件则视为未达成共识。最终，基于循证证据和确认的推荐意见起草共识初稿，专家组成员通过线下讨论会对初稿进行评审，并根据评审意见对共识初稿进行修改，修改稿在经得所有专家确认后定稿。鉴于大型RCT数量有限，无法采用传统方法对证据的确信度进行评估。因此，这些推荐意见应被视为基于专家共识的指导性意见，而非基于高确定性证据支持的推荐意见。1.4　注释说明　本共识中的多数建议均基于观察性研究、小样本探索性试验及专家审议，而非大规模RCT。因此，等级为1B、1C、2B 或 2C 的建议应视为源自专家共识与观察性证据的临床实践要点，而非基于高确定性证据的、经过正式分级的循证医学建议。这些建议旨在为个体化临床决策提供指导，而非替代此类决策。 2 相关定义 为统一对推荐意见的理解，以下定义均参照国内外权威指南制定。2.1　NS　肾病范围蛋白尿，伴低白蛋白血症（血清白蛋白<30 g/L），或伴水肿［5，27］。2.2　肾病范围蛋白尿　随机单次尿蛋白/肌酐（urine protein creatinine ratio，uPCR）≥2.0 g/g；或24 h尿蛋白定量≥50 mg/kg，相对应于尿试纸检测结果为3+（300~1 000 mg/dL）或4+（≥1 000 mg/dL）。2.3　完全缓解　晨尿或24 h uPCR≤0.2 g/g［或尿试纸蛋白阴性或24 h尿蛋白<100 mg/（m2· d）］连续3 d或以上［27］。2.4　部分缓解　晨尿或24 h uPCR>0.2 g/g但<2.0 g/g，血清白蛋白≥30 g/L（如可获取）［27］。2.5　复发　已完全缓解的儿童患者连续3 d，24 h尿蛋白定量≥50 mg/kg，或晨尿uPCR≥2.0 g/g，或晨尿蛋白由阴性转为3+~4+［5，27］。2.6　激素敏感型NS（steroid sensitive nephrotic syndrome，SSNS）　以泼尼松足量［2 mg/（kg·d）或60 mg/（m2·d）］治疗≤4周尿蛋白转阴者［5］。2.7　FRNS　初次发作缓解后6个月内复发≥2次，或后续任意12个月内复发≥3次［27］。2.8　非FRNS　在初次发作缓解后6个月内复发<2次，或在此后任意12个月内复发<3次［27］。2.9　SDNS　对糖皮质激素敏感，但在糖皮质激素治疗期间（足量期或减量期）连续出现2次复发，或停药14 d内复发［5］。2.10　激素耐药型NS（steroid resistant nephrotic syndrome，SRNS）　以泼尼松足量［2 mg/（kg·d）或60 mg/（m2·d）］，最大剂量（60 mg/d）治疗>4周尿蛋白仍阳性者［5］。2.11　钙调磷酸酶抑制剂（calcineurin inhibitors，CNI）耐药型NS　CNI治疗≥6个月（剂量和/或血药浓度达标）仍未达部分缓解［27］。 3 ACTH治疗儿童NS相关临床问题及推荐意见 问题1：哪些临床表型的儿童NS患者可能从ACTH治疗中获益，其疗效如何？ 推荐意见1.1：推荐ACTH用于儿童FRNS/SDNS患者：ACTH可有效促进糖皮质激素减量，降低长期糖皮质激素暴露相关不良反应风险，同时能够降低复发率，并有助于恢复下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）轴功能，可作为该类患者的附加治疗选择，尤其适用于需要减少糖皮质激素使用及改善HPA轴功能的患者（1B）。 对于儿童FRNS/SDNS患者，现有证据一致表明，在标准糖皮质激素治疗基础上加用ACTH对助力糖皮质激素减量甚至停用、稳定或降低尿蛋白、减少复发频率以及有效恢复被外源性糖皮质激素抑制的HPA轴功能均显示出明确优势。但由于缺乏大型RCT，应个体化权衡（表2）。 推荐意见1.2：推荐对于糖皮质激素及CNI双重耐药（除外遗传因素）的儿童SRNS患者，ACTH可作为尝试性的挽救治疗（2C）。 研究表明，对于糖皮质激素及CNI双重耐药的难治性SRNS儿童患者，加用ACTH可诱导缓解、减少蛋白尿及外源性糖皮质激素用量，并改善HPA轴功能。一项6例回顾性研究显示，ACTH治疗3~6个月后24 h尿蛋白显著减少（P=0.026），2例完全缓解，2例部分缓解，糖皮质激素用量显著降低（P<0.001）［28］。另一项42例的前瞻性研究证实，ACTH组总缓解率显著高于对照组（90.48%比61.90%，P=0.030），且血清皮质醇水平提升更显著（P=0.006），表明其有助于恢复HPA轴功能［29］。 推荐意见1.3：不推荐将ACTH单药用于“初发NS”的常规治疗（1B）。 现有证据不支持ACTH单药用于初发NS的初始治疗。尽管有研究提示ACTH单药可能在NS患者的初始治疗起到缓解作用，但停药后复发风险高。在一项130例回顾性研究中，29例初治使用ACTH单药的儿童患者平均6.4 d尿蛋白转阴（21例）或部分缓解（6例），但21例转阴者中15例再发，其中14例发生在1个月内［30］。此外，目前尚缺乏ACTH与标准糖皮质激素治疗方案联合用于儿童初发NS及非FRNS患者的高质量研究证据。因此，ACTH在初发NS中的治疗地位、与糖皮质激素联用的协同效应及远期预后，仍需进一步严格设计的临床研究予以明确。 问题2：注射用ACTH应用于儿童NS患者推荐剂量、用法及疗程如何选择？ 推荐意见2.1：推荐使用ACTH作为FRNS/SDNS儿童患者预防复发及糖皮质激素减量时的辅助治疗。具体方案为：在糖皮质激素减量阶段，予ACTH 0.4～1.0 U/（kg·d）（最大50 U/d）溶于葡萄糖液静脉滴注6～8 h，每月连用3～5 d，总疗程约6个月。若糖皮质激素顺利撤减且病情持续缓解，应巩固至少2个疗程；若撤减困难，疗程可延长至6～8个月。总疗程需个体化，核心目标为安全撤减糖皮质激素（1B）。 对于儿童NS患者，注射用ACTH的用法与剂量应根据治疗目标个体化制定。针对FRNS/SDNS，多项研究为ACTH的用法用量提供了依据：一项纳入6例FRNS和33例SDNS儿童患者的回顾性研究显示，在泼尼松减至最小有效维持剂量（0.5 mg/kg，隔日）且尿蛋白转阴后，使用ACTH 0.4~1.0 U/（kg·d）（最大量25.0 U/d）溶于质量分数5%葡萄糖注射液200 mL，静脉泵入8 h/d，连用3 d为1个疗程，每个疗程间隔1个月［31］。另一项回顾性研究，纳入19例FRNS和19例SDNS儿童患者，未联用其他免疫抑制剂。当泼尼松（或相同剂量甲泼尼龙）剂量为1.0~1.5 mg/kg隔日口服时，给予ACTH，0.4 U/（kg·d）（总量≤25 U/d）加入质量分数5%葡萄糖500 mL静脉滴注8 h/d，每月连续使用5 d［32］。此外，在32例FRNS儿童患者中进行的研究采用类似方案，当泼尼松用量≤0.5 mg/（kg·d）时给予ACTH，0.4 U/（kg·d）（总量≤25 U/d）加入质量分数5%葡萄糖液100 mL中静脉滴注6 h/d，期间监测血压、心率和呼吸变化，连用3 d为1个疗程，每个疗程间隔1个月，并在疗程结束后协助糖皮质激素减量［33］。一项样本量更大的研究（95例）也支持在糖皮质激素减量阶段使用ACTH静脉滴注，每天0.3~1.0 U/kg，最大不超过50 U/d，每个月连续使用5 d，并在停用糖皮质激素后继续治疗2个月以巩固疗效［35］。 多项研究提供了ACTH应用于儿童FRNS/SDNS患者的个体化疗程方案。回顾性数据显示，ACTH的实际治疗疗程存在一定范围，可以在2~8个疗程之间，其中以3~6个疗程较常见［31-33］。疗程设置的关键节点与糖皮质激素撤减密切相关。多项研究指出，应在糖皮质激素完全减停后，继续使用ACTH巩固治疗2个疗程，以维持缓解、降低复发风险。一项纳入32例FRNS儿童患者的回顾性研究采用此策略，总疗程为3~8个疗程［33］。一项针对FRNS和SDNS儿童患者的回顾性研究显示，ACTH应用后如果尿蛋白持续阴性，则每个月糖皮质激素减量直至停用，继续给予2个疗程ACTH，如果尿蛋白持续阴性，则停用。ACTH平均应用4.4个疗程（2~7个疗程）［31］。另一项针对28例FRNS儿童患者的研究方案为总疗程7~8次，在治疗2个疗程后开始规律减少糖皮质激素剂量，最终使25例儿童患者顺利停用糖皮质激素并恢复肾上腺皮质功能［38］。此外，有研究采用连续治疗6个疗程的方案，在2个疗程后根据儿童患者实际情况开始糖皮质激素减量［37］。 此外，一项多中心RCT（ATLANTIS试验）评估了ACTH在FRNS/SDNS儿童患者中的疗效。该研究纳入31例儿童患者，采用ACTH凝胶（80 U/1.73 m2）每周2次肌内注射，持续6个月的单药治疗方案，结果显示其未能有效预防复发［39］。但是，该研究所采用的给药途径（肌内注射）、频率（每周2次）及治疗策略（ACTH单药）均与本共识推荐的、基于静脉滴注的联合治疗方案存在显著差异。这提示，ACTH的疗效可能高度依赖于其给药方式、治疗时机（是否在糖皮质激素减量期启用）以及与现有免疫抑制方案的联合策略。本共识所归纳的静脉输注方案，旨在实现持续、稳定的肾上腺刺激，以增强疗效，并与糖皮质激素减量过程密切配合，其有效性得到了前述多项临床实践的支持。 总之，ACTH的给药方案强调在糖皮质激素减量至相对低剂量阶段开始，以降低复发风险、协助糖皮质激素减量，具体剂量、输注时间及疗程间隔可结合儿童患者的体重、治疗反应及耐受情况进行微调。总疗程（月数/疗程数）需根据儿童患者对治疗的反应、糖皮质激素撤减的顺利程度、疾病缓解的稳定性以及肾上腺皮质功能的恢复情况进行动态评估和调整。若ACTH治疗后仍不能按期减量糖皮质激素，可以考虑替换免疫抑制方案。 推荐意见2.2：推荐对于糖皮质激素及CNI双重耐药（除外遗传因素）的儿童SRNS患者，待泼尼松减量至较低维持剂量［如0.50～0.75 mg/（kg·d）或者隔日1.0～1.5 mg/kg］时启动ACTH作为尝试性挽救治疗，剂量0.4～1.0 U/（kg·d）（最大50 U/d），溶于葡萄糖液静脉滴注6～8 h，可根据身体适应情况适当缩短输入时间，每月连续用药5 d为1个疗程。总疗程通常推荐约6个月，实际临床治疗中可个体化调整（2C）。 对于糖皮质激素及CNI双重耐药的儿童NS患者，将ACTH作为尝试性挽救治疗的个体化用法、用量及疗程，有以下研究提供依据：一项回顾性研究纳入6例糖皮质激素及CNI双重耐药的NS儿童患者，治疗方案为：当泼尼松（或等效甲泼尼龙）减量至隔日1.0~1.5 mg/kg或0.50~0.75 mg/（kg·d）时，给予ACTH 0.4~1.0 U/（kg·d）（总量≤25 U/d）加入质量分数5%葡萄糖溶液500 mL中，静脉滴注8 h，连续用药5 d为1个疗程，每月1个疗程；儿童患者连续接受ACTH治疗3~6个月［28］。另一项前瞻性研究同样针对双重耐药儿童患者，在泼尼松减量至相同水平后，予以ACTH 0.4~1.0 U/（kg·d）（总量≤25 U/d）加入质量分数5%葡萄糖溶液500 mL静脉滴注8 h，每月连续治疗5 d为1个疗程，总疗程6个月［29］。然而，现有提供ACTH具体给药方案的研究样本量较小或随访期有限，支持了将此方案定位为“尝试性挽救治疗”。因此，在实际临床应用中，可在推荐疗程框架下，根据儿童患者的治疗反应、耐受情况以及肾上腺皮质功能的恢复情况进行个体化调整。 推荐意见2.3：推荐对于长期使用糖皮质激素、存在肾上腺皮质功能抑制风险的儿童FRNS/SDNS/SRNS患者，在计划停用糖皮质激素前可考虑短期（3~7 d）应用ACTH静脉滴注（25~50 U/d）或肌内注射（12.5~25.0 U/次，2次/d）（GPS）。 长期应用糖皮质激素治疗可导致HPA轴抑制，肾上腺皮质萎缩，使皮质醇分泌不足，NS复发率明显升高［40-42］。现有研究提示，儿童NS患者接受长期糖皮质激素治疗发生HPA轴功能抑制、继发肾上腺皮质功能不全的风险增加。一项纳入52例SSNS或SRNS儿童患者的横断面研究显示，在过去1年内接受过每日泼尼松龙治疗≥2周且已完成治疗或目前正在接受隔日泼尼松龙［剂量<1 mg/（kg·d）］治疗至少8周，采用ACTH激发试验发现69.2%的儿童患者被诊断为肾上腺皮质功能减退［43］。另一项针对73例已完成糖皮质激素治疗4~12周且处于缓解期的SSNS儿童患者的横断面研究，采用基线晨间血清皮质醇和/或低剂量ACTH激发试验也发现71.2%（52/73）的儿童患者存在肾上腺功能不全［44］。因此，结合ACTH相关药理作用［7］，对于长期使用糖皮质激素、存在肾上腺皮质功能抑制风险的儿童FRNS/SDNS/SRNS患者，在计划停用糖皮质激素前可考虑短期（3~7 d）应用ACTH［45］。可采用肌内注射，12.5~25.0 U/次，2次/d；或静脉滴注，以12.5~25.0 U溶于质量分数5%葡萄糖注射液500 mL内6~8 h滴完，1次/d［45］。具体用法用量可结合患儿年龄、体重及临床情况个体化制定。 问题3：儿童NS患者联合使用ACTH时，糖皮质激素的剂量如何调整？ 推荐意见3.1：推荐对于联合使用ACTH治疗的FRNS/SDNS儿童患者，糖皮质激素的减量需以临床持续缓解为前提，可采用同步或序贯策略：在ACTH治疗期间或疗程结束后，若儿童患者尿蛋白持续阴性，开始糖皮质激素减量。推荐的减量幅度参考如下：按当前剂量的百分比进行递减（如每2~4周减量10%~25%）；结合体表面积计算（如泼尼松每2~4周减量2.5~5.0 mg/m2）；或按体重计算（如泼尼松每2~4周减量0.10~0.25 mg/kg），直至安全停药。建议在ACTH治疗开始后的第3至第4天或首次疗程结束后，评估儿童患者反应并制定后续减量计划。若ACTH治疗后仍不能按期减量糖皮质激素，可考虑替换免疫抑制方案（1B）。 多项研究支持在ACTH治疗有效的前提下，对FRNS/SDNS儿童患者进行个体化的糖皮质激素减量。具体减量方案在不同研究中有所差异，包括在ACTH治疗期间，如果尿蛋白持续阴性，则每个月减量泼尼松2.5 mg直至停服［31］。或在ACTH治疗过程中泼尼松不减量，疗程结束后，按每月0.25 mg/kg（隔日口服）的幅度减量［32］。更常见的减量幅度为每月减少1.25~5.00 mg［33，35，38，46］。在减量时机上，部分方案在ACTH治疗开始后（如第4天）即启动糖皮质激素减量［33］。而另一些方案则设定在ACTH治疗1~2个疗程后，再根据儿童患者实际情况开始减量［37-38，46］。一项针对95例FRNS儿童患者的研究采用了“先控制、再减量、后启动ACTH巩固”的序贯策略：儿童患者复发时先恢复糖皮质激素至控制症状，再逐步减量至复发前依赖剂量，随后开始每月1次的ACTH治疗，2个月后再逐步降低糖皮质激素剂量（每个月泼尼松减量1.25~5.00 mg）直至停药［35］。从其他疾病（如婴儿痉挛症、多发性肌炎/皮肌炎、肺结节病）研究［47-49］获得的经验进一步表明，在ACTH或类似药物治疗有效、病情稳定的前提下，实现糖皮质激素的减量乃至停用是可行的共同目标，其减量方案需根据治疗反应进行个体化调整。 虽然上述研究为糖皮质激素减量提供了实证基础，但其所采用的“固定剂量”（如泼尼松每月2.5~5.0 mg）减量模式，在临床实践中面临挑战。鉴于不同年龄儿童患者体重和体表面积差异巨大，固定的绝对减量幅度对低体重婴幼儿可能存在相对过量、撤减过快的风险，而对体重较大的青少年则可能显得不足，导致撤减周期不必要地延长。因此，为更精准、安全地贯彻个体化治疗原则，本共识推荐将减量策略优化为按当前剂量的百分比或结合体表面积/体重进行计算。这种基于比例的减量方法，能更好地匹配不同体型儿童患者的生理特征与药物代谢动力学，是实现“缓慢、个体化”减量核心原则的具体体现，也增强了推荐意见的临床可操作性与安全性。 推荐意见3.2：对于糖皮质激素及CNI双重耐药（除外遗传因素）的儿童SRNS患者，ACTH作为尝试性挽救治疗时，推荐在ACTH治疗期间同步进行个体化的糖皮质激素减量。常规方案为：在ACTH治疗开始后根据病情启动糖皮质激素减量。糖皮质激素停药的前提是ACTH治疗有效，儿童患者病情持续缓解。若经最长6个月足疗程ACTH治疗后，糖皮质激素仍无法按计划减量，需评估调整治疗方案（2C）。 对于糖皮质激素及CNI双重耐药的NS（SRNS）儿童患者，在使用ACTH进行尝试性挽救治疗时，同步进行糖皮质激素减量是治疗方案的重要组成部分。现有研究为此提供了具体的方案依据和疗效支持。一项回顾性研究纳入了6例双重耐药的SRNS儿童患者，在给予ACTH静脉滴注治疗（每月连续5 d为1个疗程）的同时，明确了糖皮质激素减量策略：在ACTH治疗后第5天开始，按隔日减量0.25 mg/kg或每天减量0.125 mg/kg的幅度递减泼尼松（或等效甲泼尼龙），直至ACTH疗程结束［28］。另一项前瞻性研究将42例双重耐药儿童患者分为ACTH组（21例）与对照组，ACTH组在常规治疗（包括环磷酰胺和泼尼松）基础上联合ACTH治疗。其泼尼松减量方案与前述研究一致：在ACTH治疗后第5天开始泼尼松减量，直至减停［29］。综上证据表明，在对双重耐药SRNS儿童患者进行ACTH挽救治疗期间，采用上述个体化的、基于体重的同步糖皮质激素减量方案是可行且有效的，有助于在ACTH治疗期间实现糖皮质激素用量的安全递减。此外，上述研究中6个月为临床研究的最长观察周期，非固定疗程要求，治疗全程需以儿童患者的安全和疗效为导向，灵活调整，当出现风险大于获益时应及时调整治疗方案，避免疾病加重或增加糖皮质激素的不良反应。 问题4：对于特定儿童NS患者（如FRNS/SDNS/ SRNS的儿童NS患者），是否推荐将ACTH与其他免疫抑制剂［如CNI、吗替麦考酚酯（Mycophenolate Mofetil，MMF）］或生物制剂联合使用？ 推荐意见4：推荐对于FRNS/SDNS/SRNS的儿童NS患者，可考虑将ACTH与1种或多种其他免疫抑制剂（如CNI、MMF等）或生物制剂联合使用。 依据改善全球肾脏病预后组织（Kidney Disease:Improving Global Outcomes，KDIGO）2025临床实践指南［27］，不同治疗反应分层的儿童NS的治疗思路可以概括为：SSNS先用标准疗程糖皮质激素；FRNS/SDNS在出现糖皮质激素毒性或需要长期控制复发时，加用糖皮质激素助减药物；SRNS则首选CNI类药物，并按CNI应答、CNI耐药和多药耐药继续分层（图2）。在FRNS/SDNS中，MMF、抗CD20单抗，如利妥昔单抗、CNI和环磷酰胺常被优先考虑；而在SRNS中，CNI明显优于环磷酰胺、MMF和利妥昔单抗。儿童FRNS/SDNS患者联合使用ACTH，其主要目标在于利用其“糖皮质激素助减剂”和“诱导缓解”效应，以期在维持疾病缓解的同时，减少糖皮质激素的累积用量，从而降低相关不良反应。在儿童SRNS患者，ACTH则可作为一种“机制补充剂”，与不同作用机制的药物联用，旨在通过多靶点干预增强总体免疫抑制效果，或为减少其他免疫抑制剂的用量提供可能，从而优化整体治疗方案。临床实践中，ACTH常与现有免疫抑制方案联合应用。 一项纳入51例儿童FRNS/SDNS/SRNS患者的回顾性研究显示，在接受ACTH治疗的儿童患者中，高达92.2%同时使用了1种或多种其他免疫抑制和/或细胞毒性药物，能有效降低泼尼松维持剂量，并可有效预防复发，表明联合治疗是常规且可行的临床策略［50］。多项研究探讨了具体的联合治疗方案及其效果。在儿童FRNS患者中，ACTH与MMF［20~30 mg/（kg·d）,q12h］、他克莫司［0.05~0.15 mg/（kg·d），q12h］、环孢素［4~6 mg/（kg·d），q12h］或环磷酰胺［10 mg/（kg·d），每2周连用2 d，总剂量<168 mg/kg］等药物联合应用。联合治疗可能有助于优化整体用药方案，在加用ACTH治疗后，儿童患者中继续需要使用免疫抑制剂的比例有所下降［33］。ACTH与盐酸氮芥联合治疗儿童原发性或复发性NS患者的研究显示，联合治疗组在总有效率（96%比84%，P<0.05）、完全缓解率（94.1%比66.7%，P<0.01）及降低复发率方面优于传统糖皮质激素联合环磷酰胺等方案的对照组［51-52］。在成人肾小球疾病中，一项针对纤维样肾小球病的前瞻性研究显示，ACTH联合他克莫司治疗12个月的总缓解率（66.6%）高于ACTH单药组（42.1%），两组均能显著降低尿蛋白水平［53］。这些证据共同支持，ACTH与不同作用机制的免疫抑制剂联合，可能通过协同或互补作用，在增强疗效或促进其他药物减量方面具有潜在价值。ACTH与抗CD20生物制剂（如利妥昔单抗、奥妥珠单抗）联合治疗儿童NS的疗效与安全性尚未得到充分研究。未来研究应评估此类联合治疗方案可能产生的协同效应及安全性特征。 问题5：注射用ACTH应用于儿童NS的常见不良反应有哪些?如何监测与处理？ 推荐意见5：注射用ACTH治疗儿童NS时，输注过程中常见不良反应包括过敏反应（如荨麻疹）、血压及血糖升高、一过性尿量减少、电解质紊乱（如低血钾）等。长期或重复使用需关注糖皮质激素类似的不良反应（如库欣样作用、水钠潴留、骨质疏松等）及中和抗体产生导致的继发性耐药（1B）。 ACTH临床应用主要不良反应包括过敏反应、高血压、高血糖、水钠潴留、低钾血症、感染、库欣面容、骨质疏松、肥胖、皮肤色素沉着、厌食、情绪变化、睡眠障碍、行为障碍、肌肉痉挛/肌痛等［14-17，21，23］。在儿童NS患者中，既往国内外研究报道的常见不良反应主要有过敏反应、胃肠道症状、一过性尿量减少、血压升高、血糖升高、血钾降低［28，31-33，38-39，50］。此外，偶有报道过敏性休克、感染、行为障碍、睡眠障碍、库欣样症状和体征（如痤疮、皮纹）［39，50］（表3）。长期使用也可能出现部分儿童生长停滞的情况。不良反应常在输注ACTH期间出现，多可耐受。由于ACTH半衰期短，其不良反应在停药后均自行缓解，且随访中未再次出现。该药绝对禁忌证为对ACTH过敏。但存在高血压、糖尿病、严重感染、骨质疏松、消化道溃疡、心力衰竭等的儿童患者应进行评估后使用。临床上应用ACTH治疗NS过程中要密切观察儿童患者的不良反应，及时发现并予以处置，疑似肾上腺危象时应立即给予氢化可的松并补液，尽快转运至医院治疗。 在ACTH治疗期间，建议对不良反应进行监测。每次ACTH疗程前及治疗期间至少每月监测血压、空腹血糖及血清电解质（包括钾、钠），同时记录尿量与体重，以评估水钠潴留情况。基线及治疗结束时检测晨起血清皮质醇，以评估HPA轴功能恢复情况；血脂及骨代谢标志物根据临床需要检测。若出现临床异常，应及时进行相关检测，包括血常规、C反应蛋白及降钙素原（怀疑感染时）、心电图及血清钾（怀疑低钾血症时），或行ACTH刺激试验（怀疑肾上腺皮质功能不全时）。治疗结束后，建议于3个月和6个月各随访1次，以评估HPA轴功能恢复情况及复发风险。上述监测频率应根据患儿的具体病情、合并用药及临床反应进行个体化调整。 此外，动物源性ACTH作为生物制剂具有潜在抗原性。已有病例报告及研究表明，长期或重复使用可能诱发机体产生中和抗体，从而导致延迟出现的获得性治疗耐药［54-55］。检测抗ACTH抗体通常包括以下2个方面：血清学检测和功能验证。前者是通过免疫印迹法等抗体测定法，分析患者血清中是否存在能与ACTH标准品发生特异性反应的抗体（如IgG、IgM），以确认抗体的存在。后者是为确认抗体的中和活性，在体外利用表达丰富黑皮质素受体（如B16黑色素瘤细胞）的细胞模型中进行验证。通过观察患者血清能否抵消ACTH触发的下游信号通路（如糖原合酶激酶3β的磷酸化）的激活，来证实抗体对ACTH生物学活性的抑制能力［54-55］。基于此风险，临床上需关注：（1）监测时机：若儿童患者在治疗过程中出现不明原因的疗效丧失（继发性耐药）或迟发型过敏反应，在排除感染、依从性及药物质量等因素后，应警惕抗ACTH抗体形成的可能。（2）评估方法：建议通过动态监测ACTH激发试验后的皮质醇反应进行初步筛查；条件允许时，可送检血清抗ACTH抗体［采用酶联免疫吸附试验（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）或放射免疫分析（radioimmunoassay，RIA）等方法］以明确诊断。（3）处置原则：一旦确诊或高度怀疑为抗体介导的耐药或过敏，建议立即停用ACTH，并换用其他免疫抑制剂或生物制剂，不建议盲目增加ACTH剂量。（4）多学科协作：对此类复杂情况的评估与处置，建议由肾内科联合内分泌科共同决策。 问题6：在儿童NS患者中，是否应用HPA轴功能评估来指导ACTH的临床决策？ 推荐意见6：在儿童NS患者中，推荐可结合临床将HPA轴功能评估作为ACTH治疗决策参考之一，以识别潜在获益人群、判断治疗时机并监测疗效。由于 ACTH 的作用机制不仅局限于 HPA 轴功能，因此不建议将 HPA 轴功能评估作为启动 ACTH 治疗的必备条件（2B）。 现有研究表明，HPA轴功能抑制在儿童FRNS/SDNS患者中常见，且与疾病复发风险相关。ACTH治疗可有效改善儿童患者的HPA轴功能，其功能恢复情况与临床缓解及糖皮质激素顺利减停相关。因此，将HPA轴功能评估整合到ACTH治疗的决策过程中具有重要价值。多项研究证实，长期糖皮质激素治疗可导致肾上腺皮质功能抑制。一项纳入39例儿童SDNS/FRNS患者的回顾性研究显示，基线时晨起血清皮质醇水平低于正常参考值下限（41.7 μg/L）的儿童患者比例高达76.9%（30/39）［31］。另一项针对32例儿童FRNS患者的研究也显示，治疗前儿童患者晨8时血清皮质醇处于较低水平［33］。这为对存在HPA轴功能抑制的儿童患者使用ACTH提供了直接依据。临床研究一致证实，ACTH治疗能促进肾上腺皮质功能的恢复。上述针对39例儿童患者的研究显示，接受“糖皮质激素+ACTH”治疗的儿童患者，其皮质醇水平在随访终点时较基线显著升高，且显著高于单纯糖皮质激素治疗组；该组76.2%（16/21）的儿童患者在ACTH治疗后皮质醇水平恢复正常［31］。另一项研究显示，32例儿童FRNS患者经ACTH治疗后，晨8时血清皮质醇水平从治疗前的（44.2±31.3） μg/L显著上升至（117.8±46.4） μg/L［33］。一项较早的研究也报告，14例儿童FRNS/SDNS患者治疗前均存在肾上腺皮质功能低下，经ACTH治疗后，分别有9例（治疗3个月）、11例（治疗6个月）和13例（治疗12个月）功能恢复正常［36］。HPA轴功能的恢复与ACTH的临床疗效密切相关。研究显示，在ACTH治疗期间，随着皮质醇水平的升高，儿童患者糖皮质激素用量显著减少，停用糖皮质激素的比例更高，且未复发率更高［31，33］。这些证据支持在治疗前评估HPA轴功能（如晨起血清皮质醇或ACTH兴奋试验）有助于识别存在功能抑制、可能从ACTH治疗中获益更明确的人群，并在治疗中动态监测其恢复情况，可作为评估ACTH疗效、指导疗程管理的客观参考指标之一。有研究采用晨起血清皮质醇作为评估HPA轴功能的核心指标，将41.7 μg/L作为判断皮质醇水平是否低下的参考值下限［31，33］。该数值源于特定研究人群，其作为普适性临床诊断截断值的可靠性有待更多研究验证。此外，有研究采用小剂量快速法ACTH1～39兴奋试验作为评估肾上腺皮质储备功能的标准方法。ACTH兴奋试验存在多种实施方案，包括持续静脉滴注法和快速ACTH兴奋试验。其中，快速ACTH兴奋试验可采用标准剂量法和小剂量法，因其操作简便、重复性较好，已逐渐成为评估儿童HPA轴功能的常用方法［56］。 综合现有证据，ACTH测定的意义主要体现为评估HPA轴功能状态、监测ACTH疗效并指导临床决策。HPA轴功能评估在ACTH治疗决策中具有重要作用：治疗前评估有助于识别潜在获益人群；治疗中监测可评估疗效与指导管理。然而，基于ACTH存在的非类固醇依赖性足细胞保护等作用，对于符合其他适应证的儿童患者，即使无法进行评估或评估结果正常，仍可考虑使用ACTH。因此，评估HPA轴功能具有重要意义，但不建议将其作为启动ACTH治疗的绝对前提。 4 局限性与展望 ACTH应用于儿童NS的当前局限性和证据缺失比较显著：（1）目前支持其应用的研究证据多源于国内外回顾性、小样本临床研究，尚缺乏国际高质量、大样本的多中心RCT，这导致疗效结论不一致（部分研究显示ACTH可减少蛋白尿和糖皮质激素用量，而其他试验如ATLANTIS显示无预防复发获益）。（2）长期安全性数据不足，现有随访时间短（通常≤12个月），难以评估ACTH对儿童生长发育、肾上腺功能、代谢参数（如血糖、血脂）及潜在免疫抑制风险的远期影响；此外，剂量和疗程标准化缺失，当前方案［如0.4～1.0 U/（kg· d）（最大50 U/d）］是基于成人数据外推及国内临床经验的总结，缺乏儿童药代动力学研究支持，且最佳治疗时长（如3～6个月或更长时间）未明确。同时，使用ACTH后，外源性糖皮质激素的不良反应是增加、减少还是转变形式，以及是否会引发新的“减药困难”问题，均缺乏系统评估。（3）联合治疗策略的证据薄弱，特别是ACTH与CNI或其他免疫抑制剂联用的有效性、安全性及协同机制缺乏前瞻性研究。（4）生物标志物开发滞后，无法预测治疗响应，限制了个体化治疗应用。（5）ACTH在儿童NS中的治疗成本与经济可及性尚未得到系统性评估。 未来研究方向应聚焦于：（1）开展大型、设计严谨的RCT，特别是加强国际多中心合作，以比较ACTH单药或联合治疗对比标准疗法，主要终点包括持续缓解率、糖皮质激素减量幅度和安全性事件。（2）进行剂量优化研究，通过药效学试验确定儿童特异性剂量（如基于体重或体表面积调整），并探索不同制剂（天然与合成ACTH）的疗效差异。（3）深化联合治疗试验，评估ACTH与他克莫司、MMF等联用在糖皮质激素耐药或频复发患者中的协同效应和肾保护作用。（4）长期随访队列研究（≥5年）以收集安全性数据，重点关注生长速度、骨密度、心血管风险和感染发生率。（5）开发预测性生物标志物，如尿液或血清中的足细胞相关蛋白或炎症因子谱，以识别获益亚群和监测治疗响应。（6）整合真实世界数据与机制研究，阐明ACTH的黑皮质素受体（如MC1R、MC5R）信号通路在儿童肾病中的特异性作用，为精准医疗提供基础。（7）未来研究应纳入成本效益分析，为临床决策制定及医疗资源分配提供依据。 本共识系统分析了ACTH治疗儿童原发性NS的证据，明确其作为一种重要的补充或挽救治疗选择，旨在为那些对现有治疗（如糖皮质激素、CNI、生物制剂等）存在疗效不佳、严重不良反应顾虑或不耐受的难治性儿童患者，提供一个可选择的、有潜力的治疗方向。利益冲突　所有作者声明不存在利益冲突 参考文献（上下滑动查看） ［1］ Veltkamp F,Rensma LR,Bouts AHM.Incidence and relapse of idiopathic nephrotic syndrome:meta-analysis［J］.Pediatrics,2021,148:e2020029249.DOI:10.1542/peds.2020-029249.［2］ Filler G,Young E,Geier P,et al.Is there really an increase in non-minimal change nephrotic syndrome in children?［J］.Am J Kidney Dis,2003,42（6）:1107-1113.DOI:10.1053/j.ajkd.2003.08.010.［3］ 全国儿童常见肾脏病诊治现状调研工作组．我国儿童激素敏感、复发/依赖肾病综合征诊疗现状的多中心研究［J］．中华儿科杂志，2014，52（3）：194-200.DOI:10.3760/cma.j.issn.0578-1310.2014.03.007.Working Group for National Survey on Status of Diagnosis and Treatment of Childhood Renal Diseases.Multicenter survey of diagnostic and therapeutic status in Chinese childhood patients with steroid-sensitive,relaping/steroid-dependent nephrotic syndrome［J］.Chin J Pediatr,2014,52（3）:194-200.DOI:10.3760/cma.j.issn.0578-1310.2014.03.007.［4］ Chan EY,Boyer O.Childhood idiopathic nephrotic syndrome:recent advancements shaping future guidelines［J］.Pediatr Nephrol,2025,40（8）:2431-2442.DOI:10.1007/s00467-024-06634-9.［5］ 中华医学会儿科学分会肾脏学组．儿童激素敏感、复发/依赖肾病综合征诊治循证指南（2016）［J］．中华儿科杂志，2017，55（10）：729-734.DOI:10.3760/cma.j.issn.0578-1310.2017.10.003.The Subspecialty Group of Renal Diseases,the Society of Pediatrics,Chinese Medical Association.Evidence-based guideline on diagnosis and treatment of steroid-sensitive,relapsing/steroid-dependent nephrotic syndrome in children（2016）［J］.Chin J Pediatr,2017,55（10）:729-734.DOI:10.3760/cma.j.issn.0578-1310.2017.10.003.［6］ Gong RJ.The renaissance of corticotropin therapy in proteinuric nephropathies［J］.Nat Rev Nephrol,2012,8（2）:122-128.DOI:10.1038/nrneph.2011.190.［7］ Ghaddhab C,Vuissoz JM,Deladoy J.From bioinactive ACTH to ACTH antagonist:the clinical perspective［J］.Front Endocrinol（Lausanne）,2017,8:17.DOI:10.3389/fendo.2017.00017.［8］ Ramamoorthy S,Cidlowski JA.Corticosteroids:mechanisms of action in health and disease［J］.Rheum Dis Clin North Am,2016,42（1）:15-31,vii.DOI:10.1016/j.rdc.2015.08.002.［9］ Hu DX,Li JQ,Zhuang Y,et al.Adrenocorticotropic hormone:an expansion of our current understanding of the treatment for nephrotic syndrome［J］.Steroids,2021,176:108930.DOI:10.1016/j.steroids.2021.108930.［10］ 谢易，王晶晶，傅海东，等．促皮质素在肾病综合征中的作用机制［J］．中华实用儿科临床杂志，2022，37（1）：74-76.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20200810-01325.Xie Y,Wang JJ,Fu HD,et al.Mechanism of adrenocorticotropic hormone in the treatment of nephrotic syndrome［J］.Chin J Appl Clin Pediatr,2022,37（1）:74-76.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20200810-01325.［11］ Chakraborty R,Mehta A,Nair N,et al.ACTH treatment for management of nephrotic syndrome:a systematic review and reappraisal［J］.Int J Nephrol,2020,2020:2597079.DOI:10.1155/2020/2597079.［12］ Olsen NJ,Decker DA,Higgins P,et al.Direct effects of HP Acthar Gel on human B lymphocyte activation in vitro［J］.Arthritis Res Ther,2015,17:300.DOI:10.1186/s13075-015-0823-y.［13］ Poola N,Due B,Wright D,et al.Pharmacokinetics and pharmacodynamics of repository corticotropin injection compared with synthetic ACTH（1-24） depot and methylprednisolone in healthy subjects［J］.Clin Pharmacol Drug Dev,2022,11（4）:502-515.DOI:10.1002/cpdd.1020.［14］ Hladunewich MA,Cattran D,Beck LH,et al.A pilot study to determine the dose and effectiveness of adrenocorticotrophic hormone （H.P.Acthar® Gel） in nephrotic syndrome due to idiopathic membranous nephropathy［J］.Nephrol Dial Transplant,2014,29（8）:1570-1577.DOI:10.1093/ndt/gfu069.［15］ van de Logt AE,Beerenhout CH,Brink HS,et al.Synthetic ACTH in high risk patients with idiopathic membranous nephropathy:a prospective,open label cohort study［J］.PLoS One,2015,10（11）:e0142033.DOI:10.1371/journal.pone.0142033.［16］ Bomback AS,Canetta PA,Beck LH Jr,et al.Treatment of resistant glomerular diseases with adrenocorticotropic hormone gel:a prospective trial［J］.Am J Nephrol,2012,36（1）:58-67.DOI:10.1159/000339287.［17］ Rauen T,Michaelis A,Floege J,et al.Case series of idiopathic membranous nephropathy with long-term beneficial effects of ACTH peptide 1-24［J］.Clin Nephrol,2009,71（6）:637-642.DOI:10.5414/cnp71637.［18］ Ponticelli C,Passerini P,Salvadori M,et al.A randomized pilot trial comparing methylprednisolone plus a cytotoxic agent versus synthetic adrenocorticotropic hormone in idiopathic membranous nephropathy［J］.Am J Kidney Dis,2006,47（2）:233-240.DOI:10.1053/j.ajkd.2005.10.016.［19］ Lorusso P,Bottai A,Mangione E,et al.Low-dose synthetic adrenocorticotropic hormone-analog therapy for nephrotic patients:results from a single-center pilot study［J］.Int J Nephrol Renovasc Dis,2015:8:7-12.DOI:10.2147/IJNRD.S74349.［20］ Picardi L,Villa G,Galli F,et al.ACTH therapy in nephrotic syndrome induced by idiopathic membranous nephropathy［J］.Clin Nephrol,2004,62（11）:403-404.DOI:10.5414/cnp62403.［21］ Madan A,Mijovic-Das S,Stankovic A,et al.Acthar gel in the treatment of nephrotic syndrome:a multicenter retrospective case series［J］.BMC Nephrol,2016,17（1）:37.DOI:10.1186/s12882-016-0241-7.［22］ Tumlin J,Galphin C,Santos R,et al.Safety and efficacy of combination ACTHar Gel and Tacrolimus in treatment-resistant focal segmental glomerulosclerosis and membranous glomerulopathy［J］.Kidney Int Rep,2017,2（5）:924-932.DOI:10.1016/j.ekir.2017.05.015.［23］ Hogan J,Bomback AS,Mehta K,et al.Treatment of idiopathic FSGS with adrenocorticotropic hormone gel［J］.Clin J Am Soc Nephrol,2013,8（12）:2072-2081.DOI:10.2215/CJN.02840313.［24］ Filippone EJ,Dopson SJ,Rivers DM,et al.Adrenocorticotropic hormone analog use for podocytopathies［J］.Int Med Case Rep J,2016,9:125-133.DOI:10.2147/IMCRJ.S104899.［25］ Zand L,Canetta P,Lafayette R,et al.An open-label pilot study of adrenocorticotrophic hormone in the treatment of IgA nephropathy at high risk of progression［J］.Kidney Int Rep,2020,5（1）:58-65.DOI:10.1016/j.ekir.2019.10.007.［26］ Lieberman KV,Pavlova-Wolf A.Adrenocorticotropic hormone therapy for the treatment of idiopathic nephrotic syndrome in children and young adults:a systematic review of early clinical studies with contemporary relevance［J］.J Nephrol,2017,30（1）:35-44.DOI:10.1007/s40620-016-0308-3.［27］ Floege J,Gibson KL,Vivarelli M,et al.KDIGO 2025 clinical practice guideline for the management of nephrotic syndrome in children［J］.Kidney Int,2025,107（5s）:S241-S289.DOI:10.1016/j.kint.2024.11.007.［28］ 谢易，王晶晶，张晓静，等．促肾上腺皮质激素治疗糖皮质激素及钙调神经磷酸酶抑制剂双重耐药的原发性肾病综合征患儿的疗效观察［J］．中华肾脏病杂志，2021，37（10）：803-808.DOI:10.3760/cma.j.cn441217-20210122-00119.Xie Y,Wang JJ,Zhang XJ,et al.Efficacy of adrenocorticotropic hormone in treating primary nephrotic syndrome in children with dual resistance to glucocorticoids and calcineurin inhibitors［J］.Chin J Nephrol,2021,37（10）:803-808.DOI:10.3760/cma.j.cn441217-20210122-00119.［29］ 牛文忠，吴琼，陈朴，等．ACTH对激素及CNIs双重耐药原发性肾病综合征患者疗效的影响［J］．安徽医学，2023，44（2）：201-205.DOI:10.3969/j.issn.1000-0399.2023.02.019.Niu WZ,Wu Q,Chen P,et al.Effect of ACTH on the curative effect of patients with primary nephrotic syndrome with hormone and CNIs resistance［J］.Anhui Med J,2023,44（2）:201-205.DOI:10.3969/j.issn.1000-0399.2023.02.019.［30］ 张晓静，傅海东，刘爱民，等．原发性肾病综合征确诊后未即时实施常规激素治疗的130例患儿分析［J］．中华肾脏病杂志，2020，36（3）：203-206.DOI:10.3760/cma.j.cn441217-20191015-00040.Zhang XJ,Fu HD,Liu AM,et al.Analysis of 130 cases of pediatric primary nephrotic syndrome without routine hormone therapy immediately after diagnosis［J］.Chin J Nephrol,2020,36（3）:203-206.DOI:10.3760/cma.j.cn441217-20191015-00040.［31］ 牛云鹤，包瑛，黄惠梅，等．促肾上腺皮质激素对激素依赖/频复发型原发性肾病综合征患儿的疗效与安全性研究［J］．药物不良反应杂志，2025，27（6）：325-331．DOI:10.3760/cma.j.cn114015-20241018-00099.Niu YH,Bao Y,Huang HM,et al.Analysis of the efficacy and safety of adrenocorticotropic hormone therapy in children with steroid dependent or frequently relapsed nephrotic syndrome［J］.Adverse Drug React J,2025,27（6）:325-331.DOI:10.3760/cma.j.cn114015-20241018-00099.［32］ 谢易，王晶晶，傅海东，等．促肾上腺皮质激素对频复发或激素依赖型肾病综合征患儿的疗效［J］．中华儿科杂志，2022，60（4）：334-338.DOI:10.3760/cma.j.cn112140-20210901-00725.Xie Y,Wang JJ,Fu HD,et al.Efficacy of adrenocorticotropic hormone in children with frequently relapsing or steroid-dependent nephrotic syndrome［J］.Chin J Pediatr,2022,60（4）:334-338.DOI:10.3760/cma.j.cn112140-20210901-00725.［33］ 韩玫瑰，李烁，韩子明，等．促皮质素治疗儿童频复发型肾病综合征复发的临床观察［J］．中华实用儿科临床杂志，2020，35（8）：637-640.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20190308-00174.Han MG,Li S,Han ZM,et al.Clinical observation of the treatment of adrenocorticotropic hormone in children with frequently relapsing nephrotic syndrome［J］.Chin J Appl Clin Pediatr,2020,35（8）:637-640.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20190308-00174.［34］ 王文红，张碧丽，刘艳，等．ACTH和槐杞黄治疗频复发肾病综合征患儿的疗效观察［J］．天津医药，2017，45（1）：54-57．DOI:10.11958/20160184.Wang WH,Zhang BL,Liu Y,et al.The effects of ACTH and Huaiqihuang on the treatment of recurrence nephrotic syndrome in children［J］.Tianjin Med J,2017,45（1）:54-57.DOI:10.11958/20160184.［35］ 赵天平．ACTH治疗原发性肾病综合征复发患儿的疗效及安全性观察［J］．安徽医药，2014，18（11）：2120-2121，2122.DOI:10.3969/j.issn.1009-6469.2014.11.031.Zhao TP.Clinical efficacy comparison between two treatments of children with relapsed primary nephritic syndrome［J］.Anhui Med Pharm J,2014,18（11）:2120-2121,2122.DOI:10.3969/j.issn.1009-6469.2014.11.031.［36］ 黄建萍，赵晓艳，都娟，等．促肾上腺皮质激素应用于原发性肾病综合征频复发及激素依赖患儿疗效及安全性初探［J］．中国循证儿科杂志，2012，7（3）：178-181．DOI:10.3969/j.issn.1673-5501.2012.03.004.Huang JP,Zhao XY,Du J,et al.Preliminary study on the efficacy and safety of adrenocorticotropic hormone on the treatment of children with steroid-dependent and frequently relapsed primary nephrotic syndrome［J］.Chin J Evid Based Pediatr,2012,7（3）:178-181.DOI:10.3969/j.issn.1673-5501.2012.03.004.［37］ 李娜．研究促肾上腺皮质激素应用于原发性肾病综合征频复发及激素依赖患儿疗效及安全性［J］．中国伤残医学，2015，23（4）：143-144．DOI:10.13214/j.cnki.cjotadm.2015.04.118.Li N.To study the efficacy and safety of adrenocorticotropic hormone in children with recurrent primary nephrotic syndrome and hormone dependence［J］.Chin J Trauma Disabil Med,2015,23（4）:143-144.DOI:10.13214/j.cnki.cjotadm.2015.04.118.［38］ 蒋美丹，鲍赛君，章玲霞．促肾上腺皮质激素联合糖皮质激素治疗儿童频复发性肾病综合征的护理体会［J］．浙江医学，2021，43（5）：553-554.Jiang MD,Bao SJ,Zhang LX.Nursing experience of adrenocorticotropic hormone combined with glucocorticoid in the treatment of children with frequent recurrent nephrotic syndrome［J］.Zhejiang Med J,2021,43（5）:553-554.［39］ Wang CS,Travers C,McCracken C,et al.Adrenocorticotropic hormone for childhood nephrotic syndrome:the ATLANTIS randomized trial［J］.Clin J Am Soc Nephrol,2018,13（12）:1859-1865.DOI:10.2215/cjn.06890618.［40］ Mantan M,Grover R,Kaushik S,et al.Adrenocortical suppression in children with nephrotic syndrome treated with low-dose alternate day corticosteroids［J］.Indian J Nephrol,2018,28（3）:203-208.DOI:10.4103/ijn.ijn_80_17.［41］ 于生友，夏正坤．促肾上腺皮质激素在儿童肾脏病中的应用［J］．中华儿科杂志，2019，57（9）：718-721.DOI:10.3760/cma.j.issn.0578-1310.2019.09.016.Yu SY,Xia ZK.Application of adrenocorticotropic hormone in children with kidney disease［J］.Chin J Pediatr,2019,57（9）:718-721.DOI:10.3760/cma.j.issn.0578-1310.2019.09.016.［42］ Monge Chacón AG,Wang C,Waqar D,et al.Long-term usage of oral glucocorticoids leading to adrenal insufficiency:a comprehensive review of the literature［J］.Cureus,2023，15（5）:e38948.DOI:10.7759/cureus.38948.［43］ Krishna GM,Dabas A,Mantan M,et al.Adrenocortical suppression in children with nephrotic syndrome treated with corticosteroids［J］.Pediatr Nephrol,2024,39（6）:1817-1824.DOI:10.1007/s00467-024-06294-9.［44］ Kapila A,Singh A,Raizada N,et al.Adrenal insufficiency after steroid therapy in children with steroid-sensitive nephrotic syndrome:a cross-sectional study［J］.Indian J Endocrinol Metab,2025,29（4）:423-428.DOI:10.4103/ijem.ijem_12_25.［45］ 陈新谦，金有豫，汤光．陈新谦新编药物学［M］．18版．北京：人民卫生出版社，2018．Chen XQ，Jin YY，Tang G.Chen Xinqian New Pharmacology［M］．18th ed.People′s Medical Publishing House，2018.［46］ 马岳红．促肾上腺皮质激素治疗原发性肾病综合征频复发及激素依赖患儿的护理［J］．蚌埠医学院学报，2014，39（4）：547-548.Ma YH.Nursing care of children with recurrent primary nephrotic syndrome and hormone dependence treated with adrenocorticotropic hormone［J］.J Bengbu Med Coll,2014,39（4）:547-548.［47］ 陈曼，刘晓鸣．短程ACTH冲击序贯泼尼松治疗婴儿痉挛症的疗效及对脑电图的影响［J］．脑与神经疾病杂志，2022，30（3）：133-137.Chen M,Liu XM.Efficacy of short-term ACTH pulse sequential prednisone in the treatment of infantile spasms and its influence on electroencephalogram［J］.J Brain Nerv Dis,2022,30（3）:133-137.［48］ Aggarwal R,Marder G,Koontz DC,et al.Efficacy and safety of adrenocorticotropic hormone gel in refractory dermatomyositis and polymyositis［J］.Ann Rheum Dis,2018,77（5）:720-727.DOI:10.1136/annrheumdis-2017-212047.［49］ Baughman RP,Sweiss N,Keijsers R,et al.Repository corticotropin for chronic pulmonary sarcoidosis［J］.Lung,2017,195（3）:313-322.DOI:10.1007/s00408-017-9994-4.［50］ Wang Y,Dang XQ,Wu XC,et al.Real-word adrenocorticotropic hormone treatment for childhood-onset nephrotic syndrome［J］.Front Pediatr,2023,11:1044075.DOI:10.3389/fped.2023.1044075.［51］ 浮纪玲，贾新利．促皮质素联合盐酸氮芥治疗小儿原发性肾病综合征［J］．现代中西医结合杂志，2008，17（7）：1030-1031．DOI:10.3969/j.issn.1008-8849.2008.07.041.Fu JL,Jia XL.Corticotropin combined with mechlorethamine hydrochloride in the treatment of primary nephrotic syndrome in children［J］.Mod J Integr Tradit Chin West Med,2008,17（7）:1030-1031.DOI:10.3969/j.issn.1008-8849.2008.07.041.［52］ 杜生祥，李钧，刘玉霞，等．ACTH加氮芥短程治疗小儿复发性肾病综合征［J］．新乡医学院学报，1993，10（2）：108-111.Du SX,Li J,Liu YX,et al.ACTH and nitrogen mustard for children′s re-currence nephrotic syndrome:a short course therapy［J］.J Xinxiang Med Univ,1993,10（2）:108-111.［53］ Tumlin JA,Podoll A,Kopyt N,et al.Efficacy of Acthar gel and Tacrolimus in DNA-JB9 positive fibrillary glomerulopathy［J］.Kidney Int Rep,2025,10（9）:3128-3137.DOI:10.1016/j.ekir.2025.06.042.［54］ Wang P,Zhang Y,Wang Y,et al.Acquired resistance to corticotropin therapy in nephrotic syndrome:role of de novo neutralizing antibody［J］.Pediatrics,2017,140（1）:e20162169.DOI:10.1542/peds.2016-2169.［55］ Shrivastava S,Chen BH,Dworkin LD,et al.Relapse of nephrotic syndrome after adrenocorticotropic hormone-induced remission:implications of adrenocorticotropic hormone antibodies［J］.Am J Nephrol,2020,51（5）:390-394.DOI:10.1159/000506854.［56］ Vardaki K,Maniadaki I,Galanakis E,et al.Steroid-induced adrenal insufficiency in children with nephrotic syndrome:a systematic review［J］.Pediatr Nephrol,2026，41（10）:3303-3313.DOI:10.1007/s00467-026-07154-4. 本文编辑：李建华 数字编辑：郑成铭 制作：河南医药大学期刊社网络与数字出版部 《中华实用儿科临床杂志》 面向临床 突出实用 点击“阅读原文” 免费下载PDF全文 CLICK ME

引用本文 中华医学会皮肤性病学分会儿童皮肤病学组,中华医学会儿科学分会皮肤病学组,中国康复医学会皮肤病康复专业委员会儿童学组,等. 中国儿童特应性皮炎预防、治疗与管理实践共识（2026版）[J]. 中华皮肤科杂志,2026,59(06)：487-504. DOI:10.35541/cjd.20250462 通信作者 李萍，Email：liping20081110@126.com； 王华，Email：huawang@hospital.cqmu.edu.cn； 马琳，Email：bch_maleen@aliyun.com 摘 要 特应性皮炎（atopic dermatitis，AD）是儿童常见的慢性、复发性、炎症性、瘙痒性皮肤病，不仅影响患儿的睡眠质量、生长发育、学习效率、社交能力及心理健康，还显著降低患儿及其家庭生活质量，增加医疗、社会及经济多维度疾病负担。近年来，AD发病机制的研究不断深入，表皮屏障功能障碍、2型免疫应答异常、微生态失衡及遗传易感性共同参与疾病发生发展。生物制剂及小分子靶向药物的问世，标志着AD治疗进入精准治疗时代，疾病管理理念亦由“症状控制”向“全周期管理与疾病修饰”转变。同时，AD的早期预测与预防策略取得进展，使得“早期预防、精准治疗及全程管理”成为有效防治的核心。本共识以“预测预防-阶梯治疗-共病管理-全程管理”为核心框架，重点阐述三级预防策略、分级与个体化治疗策略、常见并发症及共病的识别与处理，以及患者教育与长期全程管理等关键维度，旨在为我国儿童AD“预防-治疗-管理”三位一体的临床实践提供科学、规范且实用的参考依据，切实提升防治成效，改善患儿的长期预后，提高患儿及其家庭的生活质量，并有效减轻整体疾病负担。 前 言 特应性皮炎是儿童最常见的慢性、复发性、炎症性、瘙痒性皮肤病，已成为影响儿童健康的重要公共卫生问题之一。近年来，国内外在AD领域的研究不断深入，在发病机制方面，从遗传易感性、免疫失调、皮肤屏障功能障碍以及微生物定植异常等多种因素的相互作用机制，到表观遗传学、细胞信号通路等微观分子机制，均取得了诸多重要进展；在治疗药物研发领域，新型生物制剂、小分子靶向药等不断涌现，为AD的治疗提供了更多精准有效的选择；疾病管理理念由“症状控制”向“全周期管理与疾病修饰”转变，强调对儿童AD实施覆盖诊前健康宣教与主动筛查、诊中规范治疗与共病评估、诊后长期随访与自我管理的全程、多学科闭环管理模式。旨在通过早期、精准的干预，一定程度上阻断或逆转AD的自然病程，追求停药后的长期缓解，并预防过敏性鼻炎、哮喘等特应性疾病的发生与发展。基于此，AD已具备了实现早期监测预防、精准靶向治疗、疾病全周期管理乃至疾病修饰的潜在可能性。 实现AD有效防治的关键，在于将早期预防、规范治疗以及全程管理视为一个紧密关联、不可分割的有机整体，构建系统化、科学化的防治体系。早期预防聚焦于高危人群，旨在通过预防策略，如增强皮肤屏障功能、调节微生态平衡、改善环境因素等，降低AD的发病风险；通过基因及生物标志物检测等手段，实现早期诊断和干预，并干预过敏进程。规范治疗强调基于疾病严重程度的阶梯式治疗方案，综合评估患儿病情，合理选择外用药物、系统药物以及物理治疗等手段，实现精准治疗。常见并发症及共病的识别与处理也是AD管理的重要组成部分，及时干预有助于改善患儿的整体健康状况。患者教育体系构建与长期全程管理贯穿于AD防治的全过程，通过普及疾病知识、治疗方法和自我管理技能，提高患者治疗依从性和自我管理能力，实现疾病的长期稳定控制。 目前儿童AD的临床实践仍侧重于诊断与治疗，对预防策略、共病监测和全程管理的重视不足。为规范儿童AD的防治和管理，中华医学会皮肤性病学分会儿童皮肤病学组、中华医学会儿科学分会皮肤病学组、中国康复医学会皮肤病康复专业委员会儿童学组、中国康复医学会皮肤病康复专业委员会特应性皮炎学组、中国医师协会皮肤科医师分会儿童皮肤病学组、中国医师协会儿科学分会皮肤病学组共同组织国内相关领域专家，结合国内外儿童AD共识与高质量临床研究证据，制订了本共识。本共识围绕上述关键维度展开全面深入的阐述，重点涵盖儿童AD早期预测指标、三级预防策略、阶梯治疗方案及个体化治疗、常见并发症及共病的识别与处理，以及患者教育与长期全程管理，旨在为我国儿童AD“预防-治疗-管理”三位一体的临床实践提供科学、规范且实用的参考依据，为临床医生提供全面详细的指导，切实提升防治成效，改善患儿的长期预后，提高患儿及其家庭的生活质量，有效减轻整体疾病负担。 本共识的制订严格遵循循证医学原则，采用系统性、多阶段流程推进。首先，文献检索工作组在PubMed、MEDLINE、GeenMedical、ScienceDirect、Springer Link、Wiley Online Library、中国知网、维普中文期刊数据库、万方数据知识服务平台、中国生物医学文献数据库等数据库中，系统检索2015年1月至2025年12月间发表的儿童AD相关文献。检索策略以核心组合“（特应性皮炎OR atopic dermatitis）AND（儿童OR pediatric）”为基础，扩展覆盖诊断标准、临床分型、评估工具、治疗方式[含糖皮质激素、Janus激酶（JAK）抑制剂等]及心理干预等主题，重点纳入随机对照试验（RCT）、队列研究、指南及高质量专家共识。随后，对筛选出的证据进行分级评估。本共识参考牛津循证医学中心2011版证据分级标准构建证据体系，将证据质量划分为5个级别：1级为最高质量证据，其中1a级为基于RCT的系统评价或Meta分析，1b级为单个高质量RCT，1c级为“全或无”证据（即未采用某项干预时患者结局极差，采用后显著改善或治愈）；2级证据为中等质量证据，其中2a级为基于队列研究的系统评价，2b级为单个队列研究或低质量RCT，2c级为结局研究或生态学研究；3级证据为较低质量证据，其中3a级为基于病例对照研究的系统评价，3b级为单个病例对照研究；4级证据为低质量证据，涵盖病例系列研究、质量较差的队列研究或病例对照研究；5级为最低质量证据，包括专家意见、基础研究、个案报告及无明确研究设计的临床经验。由两名研究者独立评价并经讨论达成一致。在此基础上，采用推荐意见分级的评估、制订与评价系统评价文献质量，通过德尔菲法开展多轮结构化专家征询，综合考量证据质量、临床获益与风险平衡、患者意愿、可行性及卫生经济学因素进行投票（投票选项为强推荐、弱推荐、无明确立场/中立、弱反对、强反对），如其中任意一项占比>75%，即该意见达成共识，可直接形成推荐方向和强度；若均≤ 75%，则统计“强推荐+弱推荐”或“弱反对+强反对”的占比，若两项相加> 75%，则确定推荐方向，推荐强度为弱；其余情况视为未达成共识。 一 儿童AD的预防策略 AD为儿童常见且高发的慢性疾病，亦常作为“过敏进程（atopic march）”的起始阶段。因此，基于早期预测指标，制定科学、系统的预防策略，以降低AD的发病率，减轻疾病严重程度，延缓或阻断过敏性疾病的进展，并减少相关并发症的发生。目前的预防干预一般分为一级、二级和三级预防三个层级。 （一）早期预测指标 1．遗传因素相关指标： （1）特应性疾病家族史：具有特应性疾病家族史的儿童更易罹患AD，父母一方罹患AD、哮喘或变应性鼻炎，子代AD发病风险增高2~3倍；父母双方均受累，则风险增至3~5倍，系最强产前预测指标。 （2）基因变异：研究显示，已有超过34个候选基因位点与AD相关，其中聚丝蛋白（FLG）基因功能丧失性变异是目前已知最强遗传风险因素，影响皮肤屏障功能，导致皮肤干燥和脱屑。Meta分析显示，FLG变异型可使AD发病风险增加3 ~ 4倍，还与早发和持续的AD表型相关。 2．皮肤屏障功能相关指标： （1）经皮水分丢失（transepidermal water loss，TEWL）：是评估皮肤屏障功能最重要的生理参数，升高可提示亚临床皮肤屏障功能受损。新生儿早期TEWL升高或婴儿早期持续性皮肤干燥提示AD发生风险升高，生后1周内前额TEWL升高（> 6.5 g·m -2 ·h -1 ）与AD发生显著相关，但2月龄后TEWL升高的预测价值存在异质性，应与其他指标联合评估。 （2）角质层脂质谱：角质层细胞间结构性脂质是皮肤屏障的重要组成物质，其中皮肤特异性的“长链”蛋白结合型神经酰胺（即ω-羟基脂肪酸鞘氨醇神经酰胺）含量减少、不饱和鞘磷脂含量增加可预测AD的发生，其中鞘磷脂的单不饱和分子种类24∶1鞘磷脂和26∶1鞘磷脂含量升高预测率最高。此外，细胞外基质中的几种游离神经酰胺分子改变，如非羟基脂肪酸鞘氨醇神经酰胺和α-羟基脂肪酸鞘氨醇神经酰胺中的脂肪酸链缩短，即“短链”神经酰胺比例上调也可预测AD发生。植物鞘氨醇水平下降也可作为AD发生的单一预测指标，但多种角质层脂质组合预测准确率更高。有研究显示，在生命早期既出现新生儿痤疮又发生AD的婴儿，其胆固醇和鞘脂等脂质合成相关基因的表达水平较低，可通过1月龄时新生儿痤疮的皮脂转录组数据预测后续AD的发生。 3．免疫与炎症相关指标： 胸腺和活化调节趋化因子（TARC）/C-C基序趋化因子配体17（CCL17）是目前AD具有代表性的生物标志物。研究证实，脐血以及2月龄婴儿皮肤中TARC/CCL17升高与AD发生相关；早期皮肤胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）和白细胞介素（IL）-13水平升高也具有AD预测价值，其中高IL-13水平是比TSLP更好的AD发病预测参数。脂质和细胞因子组合的多模态联合预测可作为AD发生的更强生物标志物。研究证实，联合家族史、高IL-13、高26∶1鞘磷脂和低O30∶0（C22S）-神经酰胺水平可获得目前AD发病的最高预测值（ OR =54.0，95% CI ：9.2~317.5），是目前最强的预测模型，其中新型脂质生物标志物蛋白结合型神经酰胺、不饱和鞘磷脂和α-羟基脂肪酸鞘氨醇神经酰胺预测意义最大。因此，将特应性疾病家族史与早期皮肤脂质谱异常和2型细胞因子水平结合可作为预测AD发生的新型指标。 4．微生态相关指标： 多个出生队列研究证实，皮肤微生态改变发生在AD临床发病前，具有重要的预测价值。3月龄时皮肤金黄色葡萄球菌定植增加是AD发病前的预警信号；在有特应性疾病史的高危婴儿中，2月龄时皮肤菌群多样性明显降低与AD风险增加相关。此外，在没有金黄色葡萄球菌定植增加时，2月龄婴儿皮肤共生葡萄球菌属（尤其是表皮葡萄球菌和科氏葡萄球菌）丰度明显降低也可预测AD发病。来自中国出生队列的42日龄婴儿肠道微生物及其代谢物的多组学研究结果也证实，肠道葡萄球菌属丰度显著降低、亚油酸和磷酸胆碱水平显著下调也与AD发病相关，可作为预测AD的早期指标。 （二）三级预防策略 1．一级预防： 一级预防是针对AD早期预测指标阳性的高危儿，在产前及出生后早期AD尚未发病前实施的干预措施，主要面向有特应性疾病家族史、已知FLG突变携带者、出生后早期TEWL值升高、角质层脂质谱异常以及TSLP、TARC/CCL17、IL-13等升高的儿童，以降低AD的患病风险。该策略聚焦于AD发病的核心机制，包括皮肤屏障功能异常、微生态失调以及环境暴露等方面。 （1）皮肤屏障功能缺陷：皮肤屏障功能异常可能是AD发生的驱动因素之一，表现为TEWL增加、皮肤pH值升高、皮肤渗透性增加和保水能力降低等。鉴于润肤剂具有良好的安全性和改善屏障功能的作用，其在一级预防中的潜力受到广泛关注。 2014年两项小型随机对照研究初步提示，新生儿期使用润肤剂可能有助于降低AD发生风险。但2020年两项大样本人群研究（BEEP和PreventADALL）结果显示，在特应性疾病高危新生儿人群中，每日使用润肤剂并未显著降低1~2岁婴幼儿的AD累积发病率。2022年一项纳入了11项临床研究的系统评价和meta分析显示，早期应用润肤剂可有效降低高危婴儿AD的发生风险（ RR =0.64，95% CI ：0.47~ 0.88）。2023年一项单中心、双臂、研究者盲法、随机对照研究中，AD高风险（父母有AD、哮喘或过敏性鼻炎病史）的足月婴儿被随机分为2组，干预组婴儿出生后前8周每天2次使用润肤剂，12个月时其累积AD发病率低于对照组。2025年一项大样本随机对照研究，非选择性纳入出生于多个医疗机构的婴儿，随机分为2组，干预组婴儿自出生后9周开始每天使用润肤剂，对照组婴儿避免使用润肤剂，结果显示，24月龄时干预组儿童AD累积发病率低于对照组。由于不同研究中润肤剂干预起始时间、润肤剂种类及研究设计不同，上述临床研究的结果并不一致。但对AD高危人群及表现为皮肤干燥的婴幼儿，推荐出生早期规律使用润肤剂以改善皮肤屏障功能。 （2）肠道微生态失调：2023年一项系统评价和meta分析纳入了37项研究，结果提示益生菌干预可降低婴儿AD的发生风险（ RR =0.83，95% CI ：0.73~ 0.94），其中以妊娠晚期和哺乳期口服鼠李糖乳杆菌益生菌或混合菌的效果尤为显著（ RR =0.66，95% CI ：0.51~0.85）。基于该证据，建议母亲在孕期至产后哺乳阶段持续口服益生菌至婴儿6月龄，有助于降低婴儿AD发生率。 （3）环境因素：包括吸入变应原、物理因素和空气污染物。其中，尘螨是最常见的吸入变应原，但尚未证实减少家庭环境中尘螨含量能有效预防高危婴儿AD的发生。物理因素，如气温、湿度等的变化会影响皮肤屏障功能，居住环境潮湿有利于霉菌等室内变应原的繁殖，可能增加AD发病风险。此外，长时间接触较硬水质（含76~350 mg/L碳酸钙）可能促进儿童AD的发生，且起病时间更早。孕产妇暴露于环境污染的空气，如PM2.5、二氧化氮和烟雾等，与AD发生风险显著相关，建议孕妇及儿童尽量避免长时间暴露在高污染空气中。 2．二级预防： 二级预防是指在AD已发生或相关症状出现后，通过干预和有效管理，缓解疾病严重程度，减少急性发作频率，阻止AD向更严重阶段发展，同时延缓或阻断过敏进程。该阶段的干预重点包括早期诊断、早期治疗以及针对过敏进程采取措施等。 （1）早期诊断：根据患儿的临床表现、体征和有特应性家族史/个人史等综合判断是否患有AD。诊断标准可参考《中国特应性皮炎诊疗指南（2020版）》和《儿童特应性皮炎基层诊疗指南（2023年）》。 （2）早期启动治疗：一旦确诊AD，应尽早启动干预，防止病情进展。治疗策略应根据患儿疾病严重程度制定，并以基础治疗（包括健康教育、皮肤护理、诱因识别与规避）为基础，结合“阶梯治疗”原则，给予局部乃至系统治疗。定期随访，动态评估疗效与病情变化，及时优化治疗方案，目标是实现症状控制、减少复发和长期缓解。 （3）针对过敏进程的干预： ①食物过敏：研究显示，出生第1年内适时引入多样化辅食可降低食物过敏的发生风险。因此，建议出生后4~6月龄时，早期引入辅食。由于约1/3的中重度AD患儿存在食物过敏，建议结合临床表现对高风险患儿进行食物过敏的相关筛查，并在专业人员指导下开展个体化饮食管理。 ②过敏原回避：应尽量减少儿童暴露于已知吸入性变应原（如尘螨、花粉等），保持室内空气清洁及适宜湿度，以减少AD患者合并过敏性鼻炎和哮喘等共病的风险。 ③生物制剂干预：2023年一项系统评价和meta分析纳入了12项研究，结果显示，与安慰剂相比，使用度普利尤单抗的AD患者新发过敏或原有过敏加重的风险降低34%，其中18岁以下患者、2岁前发病的患儿治疗获益更为显著。此外，2024年一项回顾性研究表明，在3年随访中，接受度普利尤单抗治疗的AD患儿哮喘或过敏性鼻炎的发生风险较传统治疗组低32%。因此，建议对AD患儿尽早实施规范治疗，采用综合干预措施，积极阻断过敏进程，促进免疫耐受建立。 3．三级预防： 三级预防是对已确诊AD的患儿，通过规范治疗和康复干预，缓解症状，预防复发和并发症的发生，提高患儿生活质量。 （1）健康教育：健康教育是AD基础治疗中至关重要的一环，也是影响疗效的关键因素，具体内容详见“治疗策略”部分。 （2）皮肤护理：皮肤护理是AD治疗的基石。对于轻症患儿，通过科学规范的皮肤护理措施即可有效缓解症状；对于中重度患儿，则应在此基础上，根据疾病严重程度选择外用药物或系统治疗，具体内容详见“治疗策略”部分。 （3）规范治疗：具体内容详见“治疗策略”部分。 （4）并发症和共病管理：具体内容详见“并发症和共病管理”部分。 （5）强化全程管理：具体内容详见“全程管理”策略部分。 （6）心理支持：AD可对年长儿童，尤其是青少年群体产生明显的心理影响。因此，应在治疗过程中关注患儿心理状态，提供心理支持及必要的心理干预措施。 二 儿童AD的阶梯治疗 及个体化治疗策略 儿童AD治疗的总体策略是依据严重程度及预期目标进行阶梯化治疗，以达到最快缓解，长期维持最小疾病活动度（minimal disease activity），即实现皮肤症状最小化和生活质量的最大提升。同时兼顾儿童生长发育的特殊需求，与家长和患儿共同制定治疗方案（shared decision-making）。 （一）基础治疗 沐浴是清洁皮肤、减少皮肤表面金黄色葡萄球菌定植及细菌感染、增加皮肤含水量的有效途径。建议采用淋浴或者盆浴，水温32~38 ℃，5~10 min，可根据季节、皮肤性质、个人喜好选择低敏无刺激弱酸性（pH值为5~6）的洁肤产品。 保湿润肤是AD患者恢复皮肤屏障功能的一线治疗，也是所有药物治疗的基础。正确规范的外用保湿润肤剂能减少轻中度AD患者短期或长期糖皮质激素用量。使用频率：推荐每日使用1~2次，皮损或干燥部位可适当增加使用次数。用量：建议足量使用，患儿每周润肤剂用量为100~250 g，应根据个人习惯和需要进行调整。 （二）局部治疗 外用药物是轻中度AD的主要治疗措施，同时也是中重度AD系统治疗的联合用药，目前我国已获批的外用药主要包括外用糖皮质激素（TCS）、钙调磷酸酶抑制剂、磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂、芳香烃受体（AhR）激动剂，外用JAK抑制剂尚处于药物临床研究阶段。此外，一些传统疗法如湿包裹、外用中药等也可用于AD。 1．TCS： 合理规范应用TCS可快速控制炎症，缓解瘙痒，减轻症状，是AD急性期的一线治疗。根据患儿年龄、皮损严重程度及面积、皮损部位及分期、发病季节等因素选择不同剂型及强度的TCS，按照指尖单位计量模式足强度、足剂量、足疗程使用。AD急性发作期采用2~6周的中短疗程；2岁以下婴儿期患者，受累面积< 10%体表面积（BSA）的中度AD可选用中弱效TCS，受累面积≥10% BSA的重度AD可选用强效TCS；2~12岁儿童期患者，受累面积 急性期治疗时，外用TCS剂量限定在婴儿期5 g/次，每周60~100g；儿童期10g/次，每周125~250g；青少年期15 g/次，每周260~300g。维持期治疗时，按照每周2~3次频率使用，婴儿期剂量每月15g，儿童期每月30g，青少年期每月60~90g，未见产生系统和局部不良反应。可每日1~2次使用足够强度的TCS，直至皮损显著改善，连续应用最短不少于2周，最长不超过6周。中重度AD患儿主动维持治疗阶段可采用弱-中强效糖皮质激素（如丙酸氟替卡松或糠酸莫米松）每周2次应用于原皮损处16周以上，可有效预防复发，弱效或超强效TCS均不适于主动维持治疗。 大部分随机对照研究显示，应用强效TCS 2~6周一般不会增加不良反应，但在AD患儿同一部位，强效或超强效TCS连续使用不应超过6周，并限制其在薄嫩区域（面、颈、皱褶部位、肛门生殖器）应用。连续使用弱效TCS于薄嫩区域同样可导致不良反应，部分患儿还可出现"激素撤退综合征"。故薄嫩区域推荐使用中-弱效糖皮质激素每日1~2次，连续1~2周，随后采取间断疗法或序贯非糖皮质激素类抗炎药。 2．外用钙调磷酸酶抑制剂（TCI）： 目前获批用于AD的TCI制剂包括他克莫司软膏（0.1%和0.03%）和吡美莫司乳膏（1%）。1%吡美莫司乳膏用于3月龄及以上轻中度AD，5年婴幼儿使用数据表明，其整体有效率>85%。0.03%他克莫司软膏用于2岁及以上中重度AD。TCI是用于面颈部、褶皱部位、乳房、肛门生殖器等敏感薄嫩部位的一线治疗，可与TCS联合使用。在主动维持期，0.03%他克莫司软膏每周2次外用于好发部位，连续6 ~12个月，可有效延长中重度AD患儿无发作期，使用剂量：2~5岁（体重 大量证据显示，TCI有效抗炎的同时可修复皮肤屏障，在急性期可与TCS联合或序贯使用，也可用于长期主动维持治疗以减少复发。长期用药安全性良好，不会引起皮肤屏障破坏、皮肤萎缩等不良反应。常见的不良反应为用药初期出现局部温热、刺痛或烧灼感。推荐药物冷藏后使用，使用前几分钟先用润肤剂，再用TCI，以减少不良反应发生。 3．外用PDE4抑制剂： PDE4抑制剂通过抑制炎症细胞中PDE4的活性，提高T细胞及其他免疫细胞中的环腺苷酸水平，从而抑制炎症介质产生。目前2%克立硼罗软膏获批用于3月龄及以上轻中度AD患儿，可用于包括皮肤薄嫩部位及皱褶部位在内的所有皮损处，可与TCS联合或序贯使用，皮损改善后用于维持治疗，主要不良反应为局部灼热刺激感，应尽量避免用于感染、溃疡、糜烂部位。 4．AhR激动剂： AhR激动剂是一种全新作用机制的小分子非糖皮质激素类药物，可特异性结合并调节AhR，具有抑制炎症、修复皮肤屏障、调节菌群和抗氧化应激的作用。通过激活AhR，抑制IL-4、IL-13、IL-31等Th1、Th2、Th17型炎症因子，并通过调节Th17-Treg细胞轴，实现对炎症细胞募集、分化的抑制作用和对抗炎Treg细胞的促进作用。皮肤细胞中AhR激活可上调角质形成细胞中聚丝蛋白、兜甲蛋白、内披蛋白及紧密连接蛋白等皮肤屏障蛋白的表达，并通过AhR-Ovo样转录因子1-分化抑制因子1轴维护皮肤稳态；AhR激活还能促进抗菌肽的表达，抑制金黄色葡萄球菌等致病菌的增殖；此外，其还能激活关键的抗氧化通路，如核因子E2相关因子2通路，增强细胞的抗氧化能力，减少活性氧的产生，并抑制由活性氧引发的细胞焦亡。1%本维莫德乳膏已于2024年在我国获批用于2岁及以上儿童和成人轻中度AD的治疗。不良反应多为局部、一过性，并呈轻中度，常见不良反应包括毛囊炎、接触性皮炎、用药部位瘙痒等。1%本维莫德乳膏无使用部位限制，适用于包括面部、褶皱部位在内的全身各部位及儿童患者的长期管理。 5．外用JAK抑制剂： 多种促炎细胞因子（如2型细胞因子）依赖JAK-STAT信号通路介导其效应。首个外用JAK1/2抑制剂1.5%芦可替尼乳膏在美国获批用于短期和非连续性长期治疗12岁以上经其他外用药治疗未得到充分控制的非免疫功能低下轻中度AD患者。对于免疫缺陷、免疫抑制、严重感染、肿瘤、血栓及心血管事件的高风险人群需注意避免使用。泛JAK抑制剂迪高替尼（delgocitinib）软膏在日本获批用于2岁以上儿童及成人AD患者，显示具有良好的疗效及安全性，主要不良反应为鼻炎、脓疱疮、发热。为防止大量外用JAK抑制剂造成系统吸收，建议外用JAK抑制剂不超过20% BSA，同时间歇性应用以降低风险。目前上述两种药物尚未在中国获批。 6．湿包裹治疗（wet wrap therapy）： 湿包裹治疗适用于不能耐受系统治疗的中重度AD，或局部外用药治疗失败、启动系统治疗前的过渡期治疗。具体方法是单纯外用润肤剂或联合TCS，即皮损区外用弱效或中效TCS、非皮损区外用润肤剂，然后内层包裹温水浸湿的管状绷带，外层再包裹干燥管状绷带，每日持续数小时。湿包裹治疗既可作为机械屏障有效阻断瘙痒-搔抓循环，避免皮肤屏障继续破坏，又能通过水分蒸发降低皮肤温度，促进血管收缩，从而减轻炎症并缓解瘙痒。此外，湿包裹亦可起封包作用，通过降低TEWL值、增加角质层含水量来修复皮肤屏障功能，提高外用药的透皮吸收。具体可参照《特应性皮炎湿包疗法临床应用专家共识》，尽量避免夜间进行湿包裹治疗。通常每日1次，每次持续时间根据患儿耐受度逐渐增加，一般3~24 h，连续治疗3~7 d，极少数重度患者可延长至14d。湿包裹治疗可引起患儿寒冷或不适，需注意室内保暖，有时还可引起毛囊炎、疖肿等皮肤继发感染，或者萎缩纹、下丘脑-垂体-肾上腺轴抑制等不良反应，因此大范围皮肤受累、婴幼儿及青春期儿童不建议长时间湿包裹治疗。 适用于不同严重程度、不同年龄段AD患者的各类外用药物在国内的获批使用情况见表1。 （三）系统治疗 中重度AD若出现以下3个维度中至少1项，则视为对常规外用药治疗效果不佳，需启动系统治疗：①皮损严重[研究者总体评分（IGA）≥3分或湿疹面积及严重程度指数（EASI）>15分或AD评分（SCORAD）>40分或BSA>10%或IGA × BSA>130]；②局部治疗存在禁忌或无反应（外用中强效TCS治疗4周，或超强效TCS治疗2周，或光疗应答不满意，或当前治疗复发率> 6次/年）；③对生活质量有较大影响[儿童/婴儿皮肤病生活质量指数（CDLQI/IDQOL）>10分]，或瘙痒视觉模拟评分/数字评定量表>6分，或因皮损瘙痒导致睡眠障碍。系统治疗包括生物制剂、小分子化合物及传统免疫抑制剂。 1．生物制剂： 度普利尤单抗是一种靶向IL-4Rα亚基的人源化单克隆抗体，可阻断IL-4、IL-13信号通路和Th2免疫应答，目前在我国已获批用于治疗外用药物控制不佳或不建议使用外用药物的6个月及以上儿童和成人中重度AD。52周乃至更长期应用安全性良好，常见的不良反应包括结膜炎、面部发红、注射部位反应。度普利尤单抗同时被批准用于AD的多种共病，包括结节性痒疹、嗜酸性食管炎、哮喘、慢性鼻炎合并鼻息肉，因此患儿可有多方面获益。其剂量与应用频率依据患儿疾病严重程度、症状改善情况、年龄、体重等因素综合而定，建议长期维持，在达到EASI90或IGA0/1后，可逐步延长给药间隔。推荐联合外用治疗，还可视具体情况联合过敏原特异性免疫疗法（AIT）等。 目前国内自主研发的生物制剂也已上市，如靶向IL-4Rα的司普奇拜单抗已获批用于治疗外用药控制不佳或不适合外用药治疗的成人中重度AD。儿童Ⅲ期临床试验正在进行中。 目前国际上已上市的其他生物制剂，包括抗IL-13的曲罗芦单抗（tralokinumab）和来瑞奇珠单抗（lebrikizumab）；正在或完成Ⅲ期临床试验的其他生物制剂，包括OX40单抗（rocatinlimab）及OX40配体单抗（amlitelimab）、IL-31Rα单抗（nemolizumab）、κ阿片受体单抗（difelikefalin）等，但部分在婴儿或儿童AD中的随机对照研究尚未开展。 2．JAK抑制剂： 目前已有口服JAK抑制剂包括乌帕替尼（JAK1抑制剂）、阿布昔替尼（JAK1抑制剂）、巴瑞替尼（JAK1/2抑制剂）可用于治疗AD，还有多种JAK抑制剂正在研发过程中。基于类风湿关节炎患者口服托法替布后的严重不良事件，所有JAK抑制剂均伴随黑框警告，需密切监测严重心血管事件、感染、肿瘤、血栓等风险。目前乌帕替尼和阿布昔替尼在中国均获批用于治疗对其他系统治疗（如糖皮质激素或生物制剂）应答不佳或不宜治疗的12岁及以上青少年及成人的中重度难治性AD患者。乌帕替尼用量为15~30mg每日1次，单独使用或与外用药物联合应用，常见的不良反应包括鼻咽炎、痤疮、感染，实验室监测血常规、凝血功能、肝功能、血脂水平、乙肝病毒DNA载量、结核T细胞酶联免疫斑点试验。阿布昔替尼用量为100~ 200mg每日1次。阿布昔替尼可快速缓解瘙痒，改善AD症状和体征，且呈剂量依赖性。 当患者合并其他自身炎症性疾病（如类风湿关节炎、斑秃等）时，选用JAK抑制剂具有更大获益。对于有注射恐惧的患者，也可选择口服JAK抑制剂。在JAK抑制剂规范治疗3~6个月获得充分应答（达EASI90或IGA0/1）后，采用隔日1次或每周2次间歇性给药方案逐步减停。 3．系统糖皮质激素和传统免疫抑制剂： 对于中重度、难治性、不能耐受或无法使用中强效TCS者，可酌情使用系统糖皮质激素和传统免疫抑制剂，包括环孢素、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等，其中仅环孢素获批AD适应证。 系统糖皮质激素在儿童AD的长期治疗管理中不作为常规推荐。因其存在影响生长发育、引发库欣综合征、高血压、高血糖、免疫抑制及反跳性复发等明确风险，应严格限制使用。仅在急性、严重、广泛的发作期，且经足量TCS等常规治疗无法有效控制，或患儿因剧烈瘙痒、皮损严重影响睡眠、喂养及生长发育时，在充分评估获益与风险后，方可由专科医生谨慎考虑短期应用。建议采用泼尼松或等效药物，按0.5~1 mg·kg -1 ·d -1 的剂量起始，疗程应尽可能短（通常1 ~ 2周），并需在症状控制后1 ~ 2周内有序递减停药，避免突然中断。治疗期间必须严密监测不良反应。重要的是，系统用糖皮质激素仅为获得短期控制，用药同时及停药后必须立即强化并坚持规范的外用药物治疗和基础皮肤护理，以维持疗效，防止复发。 环孢素是一种钙调磷酸酶抑制剂，可抑制细胞因子的转录和T淋巴细胞的活化。对于儿童中重度AD有效且耐受性良好，最快可在2周内起效。起始剂量为儿童2.5~ 5mg·kg -1 ·d -1 ，分2次口服，给药时间为3~12个月，病情获得充分应答后，可逐渐减量至0.5~1mg·kg -1 ·d -1 维持，最长治疗时间不超过1年。高血压和肾毒性是严重且常见的不良反应，与剂量和持续时间有关，治疗期间应监测血压和血清肌酐水平。其他不良反应包括感染、胃肠道不适、高脂血症、高尿酸血症、低镁血症、高钾血症、多毛症和恶性肿瘤风险增加。用药期间不建议同时进行光疗。 硫唑嘌呤是一种6-巯基嘌呤类似物，通过抑制嘌呤合成实现免疫抑制作用。剂量为1~2.5mg·kg -1 ·d -1 。对于携带硫嘌呤甲基转移酶基因或nudix水解酶15基因等位基因和/或任一酶活性降低的个体，建议使用较低剂量以尽量减少骨髓毒性。硫唑嘌呤起效缓慢，需要8~12周，不良反应包括骨髓抑制、肝毒性、胃肠道不适、感染和恶性肿瘤风险增加等。 甲氨蝶呤是一种叶酸拮抗剂，可抑制二氢叶酸还原酶，进而抑制淋巴细胞增殖。口服甲氨蝶呤的起效时间为8~12周，儿童的起始剂量为每周10~15mg/m 2 。常见不良反应包括转氨酶升高、胃肠道不适和全血细胞减少等。甲氨蝶呤可能增加结核潜伏感染再激活风险及引起病毒性肝炎患者肝脏损伤加重，故用药前需完成相应筛查。 （四）光疗和其他治疗 光疗是对外用药物抵抗或无效的中重度AD的二线疗法。优先选择窄谱中波紫外线（NB-UVB）和长波紫外线1（UVA1）治疗，配合TCS和润肤剂疗效更佳。UVA1推荐用于急性期AD、局部肥厚性或苔藓样皮损，光疗剂量需根据患儿照射后的红斑反应进行能量调节，推荐起始剂量30~60 J/cm 2 ，每周3~5次，每次递增5~ 10 J/cm 2 ，单次剂量范围70~100 J/cm 2 ，疗程3~6周。NB-UVB推荐用于慢性期AD，12岁以下儿童应避免使用全身紫外线疗法，需注意医院NB-UVB光疗与NB-UVB家庭光疗剂量有所不同，推荐起始剂量为50%最小红斑量，每周3~5次，后续根据皮损耐受程度及累积剂量酌情调整光疗剂量。随机对照研究显示，与仅局部外用弱效糖皮质激素的对照组患儿相比，局部外用弱效糖皮质激素联合NB-UVB光疗组患儿治疗4周后，总体有效率显著高于对照组（90.7%比76.3%， P = 0.017）。关于安全性，应避免光疗与系统免疫抑制剂联合使用，在接受TCI治疗的患者中应谨慎使用。合并银屑病、白癜风等疾病患儿推荐使用光疗，有光敏感或皮肤癌危险因素者慎用。 AIT是给予患儿反复接触、逐渐增加剂量的标准化变应原制剂，从而诱导机体免疫系统产生免疫耐受。AIT包括皮下（SCIT）和舌下（SLIT）两种途径。合并过敏性共病（如过敏性鼻炎或哮喘）且对尘螨过敏的中重度AD患儿，在常规基础治疗上可加用AIT。基于23项随机对照研究（11项采用SCIT，12项采用SLIT）的系统评价显示，1957例成人和儿童AD患者（4~34岁，平均19岁）中，多数对屋尘螨和/或粉尘螨致敏，患者行AIT治疗同时接受局部治疗（TCS和润肤剂）；与仅接受局部治疗的对照组相比，AIT组SCORAD评分较基线改善50%者比例更高（40%比26%），SCIT与SLIT效果相似，中位起效时间为5个月；其中8项研究还揭示了AIT治疗组DLQI改善> 4分的患者比例显著增高（56%比39%），但AIT治疗对睡眠的改善并不显著；主要不良反应与AIT治疗过敏性鼻炎和哮喘相似，即SCIT的局部注射部位反应（66%）和SLIT的口咽瘙痒（13%）；10%接受SCIT的患者出现全身严重反应导致终止治疗，而接受SLIT的患者则较少见（0.14%全身反应，1.2%停药）。有关AIT在AD患儿中的应用，尤其是与其他系统治疗联合应用的有效性及安全性，尚需更多随机对照研究支持。 适用于不同严重程度、不同年龄段AD患者的各类系统治疗及光疗在国内的获批使用情况见表2。 三 儿童AD的并发症及共病管理 AD是一种炎症性皮肤病，以2型炎症为主，可有多种并发症及多器官共病。并发症指的是一种疾病在发展过程中引起另一种疾病或症状的发生，AD相关的并发症主要为皮肤感染（包括细菌和病毒感染）。共病则指两种及以上疾病在同一患者身上共存，与AD相关的常见共病大致可分为以下2类：特应性共病，包括变应性接触性皮炎、食物过敏、变应性鼻炎、哮喘、过敏性结膜炎等；非特应性共病，包括神经精神疾病、自身免疫性疾病（斑秃、炎症性肠病等）、代谢性疾病和血液系统恶性肿瘤等。 （一）并发症的管理 儿童AD患者合并皮肤感染风险增加，如金黄色葡萄球菌、单纯疱疹病毒、人乳头瘤病毒等，这使AD患儿更易患脓疱疮、单纯疱疹、传染性软疣和病毒疣等疾病。 对于伴有金黄色葡萄球菌感染的患儿，可考虑短期使用消毒浴（如次氯酸钠浴）以及短期外用敏感抗生素以控制局部感染，不推荐常规使用系统抗生素治疗。若患儿感染较重，仅考虑短疗程系统抗生素治疗，但应注意避免诱导和增加细菌耐药性。 继发单纯疱疹病毒感染是AD较为严重的并发症，可表现为多发播散性密集分布的水疱，部分伴有发热和淋巴结肿大，严重者可累及眼部，甚至发生脑膜炎。治疗方面，建议立即局部或系统性使用抗病毒药物，并建议停用外用钙调磷酸酶抑制剂。 传染性软疣也是AD患儿常见的并发症之一，可选择外用药物、冷冻及刮除术，同时注意避免搔抓而导致自身接种感染，不宜共用衣物并注意消毒。 （二）共病管理 1．特应性共病： （1）变应性接触性皮炎：现有研究显示，AD合并变应性接触性皮炎的发病率很高，且AD患儿出现斑贴试验阳性的可能性更高。因此，在临床接诊中如果识别到AD患儿有明确接触性过敏史等相关病史，建议进行变应性接触性皮炎评估，并进行斑贴试验，规避过敏原可显著改善皮损严重程度。 （2）食物过敏：AD发病时间越早，持续时间越长，病情严重程度越重，合并食物过敏的概率越高，AD患儿合并食物过敏的比例约40%。出现以下情况的AD患儿建议进行食物过敏原筛查：①患AD并同时有对一种或多种食物的速发过敏反应史；②持续中重度AD，即使无食物速发过敏反应史和可疑食物致湿疹反应史；③患者或家长确信食物是加重AD的触发因素（即使无明显速发过敏反应史）。但食物过敏原筛查结果与AD患儿临床症状是否相关，需要结合详细的病史进行充分解读。饮食回避是治疗AD相关食物过敏的重要方法，但食物过敏的管理不仅仅与食物有关，还需要皮肤科、营养科和儿童保健科医师进行多学科会诊，定期对患儿生长发育及营养状况进行详细评估，同时进行AD的规范化治疗。未能进行过敏原的有效识别，导致盲目“忌口”在临床中普遍存在，母亲在妊娠及母乳喂养期间盲目“忌口”对预防儿童AD没有帮助，容易导致AD患儿营养不良。研究显示，部分儿童的致敏谱随着年龄增长会发生变化，对于合并食物过敏的AD患儿，建议每半年至1年进行1次特异性IgE检测，并定期随访直至完全缓解。 （3）变应性鼻炎：AD与变应性鼻炎相关，二者互为危险因素。对以呼吸道过敏性疾病为主要共病表现的AD患儿，建议避免接触烟草烟雾、毛绒玩具及饲养带毛的宠物；可采用物理方式（空气过滤器等）或化学技术（使用除螨剂）降低屋尘螨浓度，定期进行房屋清洁；花粉季节尽量减少长时间户外活动或进行预防性药物使用（如口服抗组胺药、滴眼液或鼻腔喷雾剂等），建议佩戴护目镜或口罩，回家后立即清洁衣物并沐浴以减少过敏原的暴露，同时避免开窗。合并变应性鼻炎的患儿需耳鼻喉科、变态反应科医生会诊。 （4）哮喘：早发型AD是哮喘的危险因素，对于合并哮喘的AD患儿，早期识别及干预尤其重要。临床医生若发现AD患儿伴有慢性咳嗽、喘息等呼吸道症状，首先应考虑是否合并哮喘，早期完善肺功能检查对哮喘的诊断至关重要，建议转诊至呼吸科进行检查及干预。合并哮喘的AD患儿需要皮肤科和呼吸科医生共同管理，以期达到理想的控制效果。同时，看护者必须了解和接受有关AD和哮喘治疗以及诱发/加重风险因素的教育。 （5）过敏性结膜炎/角膜炎：AD患儿合并眼部疾病的概率较高，如睑缘炎、结膜炎、角膜炎、眼干燥症等。对于AD患儿应注意询问有无习惯性揉眼、眼部分泌物增多等情况，早期识别眼部共病并转诊至眼科会诊，强调对所有AD患儿进行常规眼部检查的重要性，以尽量减少潜在的眼部共病及严重后遗症，如视力损害、视网膜脱落等。 2．非特应性共病： （1）精神心理障碍：病情严重或控制不佳的AD患儿常因皮损持续存在、日常生活受限，容易出现精神心理障碍，包括注意力缺陷多动障碍、焦虑、抑郁、孤独症、学习障碍、睡眠障碍等，甚至自杀行为，有必要对AD患儿进行心理评估和干预。诊疗过程中除了治疗AD，不能忽略对患儿心理健康的管理，应通过询问压力源向患儿提供建议或指导，建议对中重度AD患儿进行抑郁症、学习障碍的常规筛查。评估工具包括CDLQI和医院焦虑抑郁量表等，皮肤科医生与精神科、心理科医生进行多学科管理，必要时转诊至精神心理门诊。此外，AD不仅影响患儿，也严重影响家庭成员的生活质量与心理健康。因此，诊疗时也应关注家庭成员的心理健康状况，定期对他们进行心理健康评估，根据每个家庭的具体情况提供个体化治疗方案。 （2）代谢性共病：在中重度AD患儿中，超重及肥胖、血脂异常、血压升高的概率增加，AD外周血中免疫炎症介质浓度升高，可能因共同的炎症通路，与冠状动脉钙化、血管炎症反应等多种疾病相关联。因此，充分控制和治疗儿童AD对于降低患儿成年后发生代谢综合征和心血管事件的风险至关重要。建议对确诊AD的患儿长期监测相关危险因素，如体重、血压、血脂等指标。 （3）自身免疫性疾病：AD与多种自身免疫性疾病有关，其中最常见的是斑秃和白癜风。有AD病史的斑秃患者预后不良、发展为重度斑秃的风险很高，同时，AD在重度斑秃患者中比在轻度斑秃患者中更常见。白癜风患儿合并AD及AD患儿合并白癜风的风险均增加。因此，在AD患儿的诊疗过程中要及时关注斑秃和白癜风等。 四 儿童AD的全程管理策略 AD常于婴儿期发病，是一种慢性、复发性皮肤病，作为一种可防可控的疾病，其防治工作需视为一个整体，实施贯穿疾病全程的管理策略至关重要。AD的全程管理是一种以单个患者为中心的照护模式，依据AD在预防、诊断、治疗、康复及长期照护等方面的特点，遵循指南和临床共识构建的一套完整的管理流程和方案。 （一）全程管理的基本原则和目标 1．基本原则： ①采用合理可行的患者教育模式，使患儿照护者明确全程管理的重要性，并参与治疗管理方案的制定；②基于高质量的循证医学证据，结合患儿个体情况，制定个体化治疗方案；③强化患儿照护者全程管理、自我管理及自我评估意识，提高依从性；④制定短期及长期随访计划，及时评估疗效及管理效果；⑤依托互联网信息技术优化医患沟通，建立良好医患关系，提高全程管理效率。 2．管理目标： 通过全面且个性化的患者教育，提升患儿及其照护者对疾病的认知水平，健全专病门诊复诊机制，强化规范化医患全程管理理念。短期目标：有效缓解瘙痒，改善皮损，提高生活质量；长期目标：实现疾病长期控制，预防和减少复发，减少或减轻共病，延缓过敏进程。 （二）儿童AD全程管理流程（ 图1 ） 图1 儿童特应性皮炎的全程管理 注：IGA，研究者总体评分；SCORAD，AD评分；EASI，湿疹面积及严重程度指数；PP-NRS，峰值瘙痒数字评定量表；POEM，患者湿疹自我评估量表；DLQI，皮肤病生活质量指数；CDLQI，儿童皮肤病生活质量指数；ADCT；特应性皮炎控制工具；TCS，外用糖皮质激素；TCI，外用钙调磷酸酶抑制剂；PDE4，磷酸二酯酶4；AhR，芳香烃受体；NB-UVB，窄谱中波紫外线；UVA1，长波紫外线1；IL，白细胞介素；JAK：Janus激酶 1．治疗前阶段： 治疗前，通过实施患者治疗教育，使患儿及其照护者掌握基础皮肤护理知识，合理洗浴及使用保湿润肤剂，了解疾病慢性、复发性的特点、疾病可能的诱发/加重因素及避免措施、可能出现的并发症及共病，强调规范化治疗及随访的重要性。 治疗前，应先评估疾病严重程度。医生评估常用工具：IGA、SCORAD、EASI；患儿/照护者评估常用工具：峰值瘙痒数字评定量表、患者湿疹自我评估量表、DLQI、CDLQI、AD控制工具。医患双方根据疾病严重程度共同制定短期治疗方案及随访计划。 2．诱导治疗阶段： 此阶段的核心在于快速控制症状，缓解皮损。本阶段患者教育重点：使患儿及照护者了解常用药物的规范使用方法及可能出现的不良反应，明确此阶段预期治疗效果。医患共同制定并执行短期治疗方案，按随访计划定期随访。此阶段强调以下治疗原则： （1）个体化治疗原则：AD皮损异质性强，不同个体间皮疹表现差异较大，同一患儿不同部位皮损表现亦不完全相同，因此临床实践过程中，建议使用标准的疾病评估工具，根据患儿临床特征制定个体化的治疗方案及随访计划。 （2）阶梯治疗原则：诱导治疗阶段，主要依据疾病严重程度，按照阶梯治疗模式进行。 ①轻度AD患儿：在保湿润肤基础上，根据皮损特征、年龄等选择合适强度和剂型的TCS是一线疗法，也可使用TCI、PDE4抑制剂、AhR激动剂。 ②中度AD患儿：首选中强效TCS，以快速控制症状，缓解瘙痒。部分肥厚、顽固性皮损或急性期皮损，可使用TCS湿包裹治疗或封包治疗，快速控制症状。慢性期受累体表面积较大者，可配合NB-UVB光疗。上述治疗效果不佳或治疗不耐受时，应考虑启动系统抗炎治疗，如联合生物制剂、JAK抑制剂或短期内使用传统免疫抑制剂治疗。 ③重度AD患儿：建议在使用合适强度TCS的基础上，尽早启动系统抗炎治疗，以实现快速缓解瘙痒、控制皮损的短期治疗目标。目前，度普利尤单抗是6月龄以上儿童中重度AD的一线系统用药，治疗12~16周进行疗效评估，达标者可继续维持治疗，计划至少1年；未达标者，根据年龄等因素考虑相应二线治疗。临床实践中需结合患儿具体情况制定个体化治疗方案，如其他生物制剂、JAK抑制剂、传统免疫抑制剂等。 （3）治疗达标原则：中重度AD患儿采用系统抗炎治疗，短期诱导治疗的目标（12~16周）是快速有效地缓解瘙痒，改善皮损，提高生活质量；维持治疗（6~ 12个月）的长期目标是获得疾病长期缓解，预防和减少疾病复发，减少或减轻共病。 在界定儿童AD治疗是否达标时，除了以瘙痒症状及皮损的改善为参考指标外，药物安全耐受性以及患儿/照护者满意度等亦应作为参考指标。 （4）“加减”治疗原则：针对儿童AD的不同治疗手段和药物，可根据患儿的应答反应，进行“加减”治疗。例如，重度AD患儿采用TCS联合度普利尤单抗诱导治疗，若初期治疗反应欠佳，在继续使用度普利尤单抗基础上，可同时采用TCS湿包裹或封包进行外用药强化治疗2周（加），如明显缓解，即可停用湿包裹或封包（减）。 （5）转换治疗原则：若出现疗效不足、达标不理想或安全性问题，可考虑转换其他系统药物。既往使用传统免疫抑制剂治疗的患者转换为生物制剂治疗时，建议先短期内保留先前所用药物，待生物制剂起效后再逐渐减停先前所用药物。从生物制剂转换为小分子药物时无需逐渐减停，如接受度普利尤单抗治疗的患者转换为JAK抑制剂时，可在末次注射度普利尤单抗后立即开始使用JAK抑制剂。若因安全性/耐受性问题转换药物，可考虑直接停用先前药物。 3．维持治疗阶段： 在维持治疗阶段，应通过系统的患者教育，使患儿及其照护者充分理解主动维持治疗的重要性、维持治疗药物的规范使用方法、不良反应监测要点以及疾病复发的早期表现等，以便及时识别复发信号。同时，需健全专病门诊随访和复诊机制，确保医患间持续、有效的沟通与协作，形成以患者为中心的长期管理体系。在此阶段，医患双方应共同强化以下理念： （1）主动维持治疗理念：早期“主动维持治疗”概念的提出主要指AD发作早期集中外用强效的抗炎治疗，以短期内使皮损全部或大部分消退，之后在原皮损好发部位长期、小剂量、间歇性外用抗炎治疗，联合外用润肤剂。用于轻中度AD患儿主动维持治疗的药物主要指TCI或弱效TCS。近年来，随着对儿童AD治疗药物长期疗效及安全性研究的不断进展，一些药物，如PDE4抑制剂、生物制剂（如度普利尤单抗）等，均可用于主动维持治疗，尤其是度普利尤单抗可用于中重度AD患儿的维持治疗方案。关于主动维持治疗周期，目前建议轻度AD3~6个月，中重度AD至少1年。若皮疹复发仍可重复使用原来的有效药物。 （2）监测评估与随访管理理念：对AD患儿的监测评估不仅指对疾病治疗效果的评估，还包括对治疗药物相关不良反应的监测、对患儿生长发育的评估以及对合并症的监测。随访管理AD患儿的参与者应包括医患双方，医生方面不仅需要皮肤科医生，还需要儿科、保健科、营养科、呼吸科、耳鼻喉科和变态反应科医生等共同参与。 对不同病程AD患儿采取差异化复诊安排。急性期患儿在治疗1周后需进行首次复诊；亚急性期患儿，复诊间隔设定为1~2周；慢性期患儿的复诊周期则相对延长至每2周1次；进入维持期后，复诊频率可适度降低，一般每1~2个月复诊1次。 基于共识证据评价，经共识小组成员投票讨论后，本共识形成以下推荐意见，汇总见表3。 五 展 望 AD作为一种慢性皮肤疾病，其管理对象要从“疾病本身”扩展到“AD患者及高危人群”，以实现预防、治疗及随访等疾病全程管理。中重度AD治疗已从传统药物时代进入靶向系统治疗时代，随着对AD发病机制的深入研究，生物制剂、小分子药物等新药不断涌现，局部治疗包括外用托法替布等，系统治疗包括IL-4Rα抑制剂司普奇拜单抗、IL-13拮抗剂、IL-31拮抗剂、OX40或OX40配体拮抗剂以及TSLP/IL-13双抗等。在提高药物疗效的同时，必须重视长期药物治疗的安全性，同时强调AD患儿的预防、规范治疗及贯穿全程的科学管理。 六 免责声明 由于医疗过程复杂多变，儿童AD超适应证用药较多，诊疗效果可能受患者个体差异、疾病复杂性以及其他多种不可预知因素的影响，本共识仅供临床医师治疗疾病时参考。本共识制订者和参与者不对因遵循本共识建议而导致的直接、间接性损害承担责任。 参与制订本共识的专家组（按姓氏拼音排序）： 陈戟（上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心）、陈谨萍（广州医科大学附属妇女儿童医疗中心）、陈萍（徐州儿童医院）、邓丹（上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心）、付桂莉（华中科技大学同济医学院附属武汉儿童医院）、高歆婧（广州医科大学附属妇女儿童医疗中心）、高宇（温州医科大学附属第二医院&育英儿童医院）、葛宏松（安徽省儿童医院）、郭艳萍（首都医科大学附属北京儿童医院黑龙江医院）、郭一峰（上海交通大学附属新华医院）、韩秀萍（中国医科大学附属盛京医院）、姬爱华（山东大学附属儿童医院）、李建红（深圳市儿童医院）、李金梅（内蒙古自治区妇幼保健院）、李明（复旦大学附属儿科医院）、李萍（深圳市儿童医院）、李钦峰（天津大学儿童医院）、梁源（首都医科大学附属北京儿童医院）、林敏（江西省儿童医院）、路遥（成都市妇女儿童中心医院）、栾兴宝（首都医科大学附属北京儿童医院）、罗晓燕（重庆医科大学附属儿童医院）、马琳（首都医科大学附属北京儿童医院）、钱华（苏州大学附属儿童医院）、钱秋芳（上海市儿童医院）、任韵清（浙江大学医学院附属儿童医院）、舒虹（昆明市儿童医院）、宋俐（河南省儿童医院）、汤建萍（中南大学湘雅医学院附属儿童医院/湖南省儿童医院）、田晶（首都医科大学附属北京儿童医院）、万明顺（杭州市儿童医院）、王华（重庆医科大学附属儿童医院）、王珊（首都医科大学附属北京儿童医院）、王向东（武汉市第一医院）、卫风蕾[大连市妇女儿童医疗中心（集团）]、韦祝（中南大学湘雅医学院附属儿童医院/湖南省儿童医院）、徐锐（首都医科大学附属北京儿童医院黑龙江医院）、徐子刚（首都医科大学附属北京儿童医院）、杨挺[江南大学附属儿童医院（无锡市儿童医院）]、杨小英[山西省儿童医院（山西省妇幼保健院）]、叶莹（复旦大学附属儿科医院）、庄滨瑜（哈尔滨医科大学附属第四医院） 执笔者： 田晶、梁源、罗晓燕、郭一峰、舒虹 编辑：周良佳 初审：沈锡宾 终审：干 岭