A Multicentre, Open-label, Three-arm Randomised Phase II Trial Assessing the Safety and Efficacy of the HSP90 Inhibitor Ganetespib in Combination With Carboplatin Followed by Maintenance Treatment With Niraparib Versus Ganetespib Plus Carboplatin Followed by Ganetespib and Niraparib Versus Carboplatin in Combination With Standard Chemotherapy Followed by Niraparib Maintenance Treatment in Platinum-sensitive Ovarian Cancer Patients

This study will be performed in women with platinum-sensitive, high-grade serous, high-grade endometrioid, undifferentiated epithelial ovarian cancer, carcinosarcoma, fallopian tube or primary peritoneal cancer (proven by central histo-pathological review).
A total of 120 subjects will be randomized (1:1:1) to three different treatment arms: (A) Standard arm (arm A): Carboplatin (AUC5 d1, q3w i.v.) in combination with Paclitaxel (175 mg/m² d1, q3w i.v.) or Carboplatin (AUC4 d1, q3w i.v.) in combination with Gemcitabine (1000 mg/m² d1, d8, q3w i.v.) followed by maintenance therapy with Niraparib (200/ 300 mg oral daily, q4w) // (B) First experimental arm (arm B): Ganetespib (150 mg/m2, d1, q3w) in combination with Carboplatin (AUC5 d1, q3w i.v.) followed by maintenance treatment with Niraparib (200/ 300 mg oral daily, q4w) // (C) Second experimental arm (arm C): Ganetespib (150 mg/m² d1, q3w i.v.) plus Carboplatin (AUC5 d1, q3w i.v.) followed by Ganetespib (100 mg/m² d1, d8, d15, d22, q4w i.v.) and Niraparib (200 mg oral daily, q4w).
Chemotherapy treatment will be given for 6 cycles, maintenance treatment with Ganetespib will be given for a maximum of 9 months or until disease progression, maintenance treatment with Niraparib can continue until disease progression.

开始日期2018-11-30

申办/合作机构

Universitaire Ziekenhuizen Leuven

NCT02637375

/ WithdrawnN/AIIT

A Pilot Preoperative Trial of Ganetespib With Paclitaxel for Triple-Negative Breast Cancer

Based on preclinical data implicating GR, AR, and JAK/STAT activation as potent mechanisms of breast cancer cell survival despite chemotherapy administration (i.e. chemotherapy resistance), the study will test a novel approach for improving chemotherapy effectiveness by adding Hsp90 inhibition to antagonize the anti-apoptotic signaling pathways that are initiated via GR, AR, and JAK/STAT activation.

开始日期2016-05-01

申办/合作机构

The University of Chicago

NCT02389751

/ Completed临床1期IIT

GUARDIAN-1 Trial: A Phase 1 Study of Ganetespib in Combination With Chemoradiation for Stage II-III Esophageal Carcinoma

This phase I trial studies the side effects and best dose of ganetespib when given together with paclitaxel, carboplatin, and radiation therapy in treating patients with stage II-III esophageal cancer. Ganetespib may stop the growth of tumor cells by blocking some of the enzymes needed for cell growth. Drugs used in chemotherapy, such as paclitaxel and carboplatin, work in different ways to stop the growth of tumor cells, either by killing the cells, by stopping them from dividing, or by stopping them from spreading. Radiation therapy uses high-energy x-rays to kill tumor cells and shrink tumors. Giving ganetespib in combination with paclitaxel, carboplatin, and radiation therapy may be a better treatment for patients with esophageal cancer.

开始日期2015-04-10

申办/合作机构

The University of Texas MD Anderson Cancer Center

[+1]

100 项与 Ganetespib 相关的临床结果

登录后查看更多信息

100 项与 Ganetespib 相关的转化医学

登录后查看更多信息

100 项与 Ganetespib 相关的专利（医药）

登录后查看更多信息

266

项与 Ganetespib 相关的文献（医药）

2026-03-01·Advanced Science

Alkaline Phosphatase‐Activated NIR‐II AIEgens Nanosystem for Surgical and Postoperative Closed‐Loop Therapy of Advanced Osteosarcoma

Article

作者: Sun, Wei ; Zan, Pengfei ; Mu, Haoran ; Zhang, Li ; Hu, Qian ; Han, Jing ; Zuo, Dongqing ; Li, Ruotong ; Lu, Hengli ; Tao, Yining ; Yang, Binhui ; Liu, Kaiyuan ; Wang, Hongsheng ; Zhu, Xingjun ; Shen, Jiakang

ABSTRACT:

In advanced osteosarcoma, tumor invasion often prevents complete resection, and immunotherapy is limited by the tumor's immunosuppressive nature, making residual lesions a key source of recurrence. To address this, we developed an ALP‐responsive theranostic nanoplatform (SGPF) integrating an AIEgens (STEA) and HSP90 inhibitor (Ganetespib) for imaging‐guided resection and multimodal therapy. Selenium‐doped STEA enables NIR‐IIb imaging and enhanced phototherapy via narrowed HOMO‐LUMO gaps and nonradiative decay optimization. At tumor sites, ALP‐triggered nanomicelle cleavage releases STEA and Ganetespib while vaporizing perfluorohexane to relieve hypoxia. NIR irradiation induces pyroptosis via caspase‐3/GSDME activation and immunogenic cell death, while Ganetespib suppresses glycolysis (HK2/PKM2 downregulation) to reverse lactate‐driven immunosuppression. This dual‐action strategy synergistically enhances T‐cell infiltration and ablates residual/metastatic lesions, offering a transformative approach for unresectable Osteosarcoma.

2026-02-01·Medicinal Chemistry

Identification of Potential Dual HDAC6 and HSP90 Inhibitors for the Treatment of Cancer using Molecular Docking, Molecular Dynamics and MM/PBSA Studies: A Comprehensive In Silico Study

Article

作者: Muhsin Samet Yücel ; Ismail Akçok ; İsmail Akçok

Background::

Histone deacetylase 6 (HDAC6) and heat shock protein 90 (Hsp90) are crucial therapeutic targets in cancer research with their interconnected roles in regulating protein homeostasis and cellular processes. The interaction of these proteins within the cytosolic complex plays a critical role in regulating cancer cell survival and progression. Notably, current studies highlight that the simultaneous inhibition of HDAC6 and Hsp90 can produce synergistic effects and offer a promising therapeutic potential for combating malignant cancers.

Objective::

The objective of this study was to explore potential compounds that can inhibit both HDAC6 and Hsp90 proteins.

Methods::

In this study, a number of in-silico computational techniques were employed. A total of 791 molecules, sharing at least 30% similarity with previously identified four HDAC inhibitors, were obtained from the ZINC15 database and subjected to docking on HDAC6 and Hsp90 proteins. The top eight ligands demonstrating the best binding scores against both targets, with panobinostat and ganetespib serving as reference compounds for HDAC6 and Hsp90, respectively, were selected for further analysis. Subsequently, ADME prediction and molecular dynamics simulations were conducted on the selected ligands.

Results::

A detailed molecular docking, molecular dynamics simulations and ADME studies have revealed that ZINC27653366 exhibited the highest inhibitory potential against both Hsp90 and HDAC6 target proteins, making it the most promising inhibitor.

Conclusion::

In conclusion, although additional in vitro and in vivo studies are required for the validation, in silico evaluation of ZINC27653366 may position it as a promising candidate for the treatment of different types of cancers.

2026-01-01·INTERNATIONAL IMMUNOPHARMACOLOGY

Ganetespib as an inhibitor of heat shock protein 90 alleviates pulmonary fibrosis by inhibiting the Wnt/β-catenin signaling pathway

Article

作者: Song, Shuai ; Zhou, Meng ; Xu, Jingjing ; Wang, Zhe ; Qin, Yunkun ; Zhou, Fang ; Qin, Xiangyi ; Wang, Na

Pulmonary fibrosis, a progressive interstitial lung disease with rising global incidence, currently has limited therapeutic options. Ganetespib is a potent HSP90 inhibitor, has shown anti-fibrotic potential in liver models, but its mechanism in pulmonary fibrosis remains unclear. In this study, we demonstrated that Ganetespib significantly suppressed HSP90 expression in vitro and in vivo and attenuated fibroblast-myofibroblast transformation. In vivo experiments, utilizing protein expression analysis, mRNA, immunofluorescence, and histopathology elucidated Ganetespib reduced nuclear translocation of β-catenin and decreased expression of downstream targets c-Myc and attenuated BLM-induced pulmonary fibrosis. Mechanistically, we demonstrated through in vitro experiments that Ganetespib. inhibited the transformation of fibroblasts to myofibroblasts by inhibiting Wnt/β-catenin signaling, regulated redox homeostasis and inflammatory responses, and delayed the progression of pulmonary fibrosis. Overall, these results suggest that inhibition of HSP90 expression alleviates pulmonary fibrosis in vitro and in vivo. Therefore, HSP90 may be a potential strategy for the treatment of pulmonary fibrosis.

项与 Ganetespib 相关的新闻（医药）

2026-04-01

·药精通Bio

【收藏】汇总30余位Protac与分子胶领域大咖

IDC2026论坛聚焦：化学创新药物发现，protac、分子胶、AI助力药物发现等热点内容，合作热线177 0186 0390. 全球PROTAC市场预计2025年规模达5亿美元，到2035年将增长至63.3亿美元，2026-2035年复合年增长率（CAGR）高达25.1%。中国市场作为全球增长极，增速可能更快，受益于庞大的肿瘤患者基数、政策支持及头部企业管线进入后期临床。分子胶因分子量小、口服生物利用度高、膜通透性好，在自免口服市场、神经退行性疾病等领域优势明显。海外市场已诞生多个大牛股，如Kymera、Monte Rosa等，国内企业如苑东生物、劲方医药等也在加速布局。 PROTAC与分子胶技术互补，共同推动靶向蛋白降解领域发展。短期看，2026年将迎来首个PROTAC药物上市，开启商业化序幕；中长期看，随着技术迭代（如智能化/可控化PROTAC、新型E3配体开发）和适应症拓展，市场将向百亿级规模迈进。我们期待具备源头创新平台、临床推进能力及国际化BD潜力的企业，将在竞争中脱颖而出。值此之际，IDC2026第七届化学新药研发论坛将于5月19-20日在苏州举办，深度聚焦protac以及分子胶，出席授课重磅嘉宾如下，展位宣讲合作热线 188 0194 0589（刘经理）：李景虹中国科学院院士、新基石研究员、清华大学化学系教授，化学系学术委员会主任，清华大学分析中心主任授课话题：面向生命健康的智能生物分析化学李景虹，中国科学院院士、新基石研究员、清华大学化学系教授，高校分析测试中心研究会理事长，国务院学位办纳米科学与工程学科评议组秘书长。第十二、十三、十四届全国政协委员。1991年获中国科学技术大学学士学位，1996年获中科院长春应用化学研究所博士学位。近年来致力于分析化学、化学生物学、纳米化学、能源化学领域的教学科研工作。以通讯作者在Science, Nat. Mater., Nat. Nanotech., Nat. Biomed. Engin., Nat. Protocol等学术刊物上发表SCI论文500余篇。2015-2024年连续入选汤森路透全球高被引科学家。获国家自然科学奖二等奖、教育部自然科学奖一等奖、北京市自然科学奖一等奖等。任Chem. Soc. Rev.等二十余种国际期刊副主编和编委。赵仲冬达歌生物化学副总裁授课话题：Discovery of Novel Molecule Glue Degraders（MGDs）from Degron proprietary GlueXplorer Platform 赵仲冬博士现任达歌生物化学副总裁，拥有逾20年小分子药物研发经验，在靶点验证、先导化合物优化及临床候选药物筛选领域具备深厚造诣。加入达歌生物前，赵博士在吉利德科学公司任职15年，期间领导药物化学团队，在推动多个化合物从早期发现到临床开发过程中发挥了关键作用，涉及领域包括肿瘤学、自身免疫性炎症疾病、代谢性疾病及病毒学。在吉利德任职前，赵博士任职于CGI Pharmaceuticals, 和团队一起开发了用于炎症和自身免疫性疾病的的可逆性BTK小分子抑制剂。赵博士在推动前沿科学向药物研发的转化方面成就卓著，已有四个化合物进入II/III期临床阶段。她拥有40余项小分子专利，并在同行评审期刊上发表论文10余篇。赵博士拥有北京科技大学化学学士学位，北京化工大学应用化学硕士学位，及加拿大女王大学有机化学博士学位，博士攻读期间在Victor Snieckus教授团队从事研究工作。杜武海创药业药化资深副总裁美国匹兹堡大学博士，美国斯克利普斯研究所博士后。2004年至2009年担任美国默克公司研究实验室资深化学家，2009年至2016年担任美国PTC医药公司资深科学家，2016年7月至今任海创药业药化资深副总裁。杜武博士长期从事有机合成，药物化学，癌症及代谢类疾病的新药研究，推动了多个化合物进入临床开发。现在海创药业负责氘代药物及靶向蛋白降解口服PROTAC技术开发和应用。杨小宝标新生物董事长兼首席执行官杨小宝，博士，华东理工大学和中国科学院有机化学研究所所联合培养博士。原上海科技大学免疫化学研究所助理研究员，美国西奈山伊坎医学院和美国北卡罗来纳大学教堂山分校博士后，上海东岳药业研发部总工程师，葛兰素史克上海研发中心研究员。 2013年出国加入金坚教授课题组，先后在美国北卡罗来纳大学教堂山分校和西奈山伊坎医学院任博士后，一直在蛋白降解领域深耕，从事蛋白降解小分子药物的设计开发，期间研究工作陆续发表在《Nature Cancer》、《Nature Chemical Biology》、《Nature Communication》、《Journal of Medicinal Chemistry》和《European Journal of Medicinal Chemistry》等国际知名期刊上，并申请了系列相关专利。 2016年回国后加入上海科技大学免疫化学研究所姜标教授课题组任助理研究员，组建蛋白降解药物研发团队。在上科大任职期间作为通讯作者在《Journal of Medicinal Chemistry》、《Organic Letters》、《European Journal of Medicinal Chemistry》、《Organic and Biomolecular Chemistry》等国际知名期刊上发表8篇蛋白降解相关学术论文，同时申请该领域专利12篇，并成功实现了和径医药和标新生物的两次科研转化。 2021年初全职加入标新生物，建立分子胶和PROTAC两大平台，继续从事蛋白降解小分子药物的研发。周禾杭州多域生物技术有限公司，COO，SVP 演讲话题：开发高生物利用度PROTAC分子解决难成药靶点问题北京大学医学部医学学士及免疫学硕士，美国密西西比大学医学中心免疫学博士，美国Scripps研究所肿瘤免疫博士后。拥有20多年临床前及临床新药研发经验，在多域生物任COO兼SVP，负责药理、申报和临床运营。曾任美国强生全资子公司Momenta Pharmaceuticals肿瘤药理负责人，上海睿智化学肿瘤药理执行总监，百济神州临床生物学标志物资深总监，高诚生物中国区总经理等职。参与多项研发项目，并作为核心成员之一负责7个药物（多糖，小分子和大分子）从筛选到申报和临床全过程。所参与项目中3个获批上市。在国际重大核心刊物发表论文40篇，美国或全球授权专利6项。廖柏松上海本欣医药科技有限公司联合创始人和CEO 现任上海本欣医药科技有限公司联合创始人和CEO，拥有20多年的靶向新药研发经验和10年分子胶新药研发经验。廖博士曾先后在美国Pfizer、PPD和康朴生物担任高管职务。推进7个新药上市和进入中后期临床阶段。美国Rutgers大学药学院博士后。汪俊凌科药业共同创始人&首席科学官汪俊博士本科毕业于复旦大学生物系，后在日本神户大学取得分子生物学与生物化学专业博士学位，并在美国西南医学中心做过博士后，在诺贝尔奖得主Alfred G. Gilman教授为系主任的药理系里执过教，拥有30多年生物医药产业经验。曾在默沙东工作多年，领导开发了全球首创的平板霉素及平板素。回国后，先后在桑迪亚和美迪西工作9年，负责领导生物及药理部门，涉及酶学，结构生物学、计算化学、细胞及动物药效学模型、药代动力学，毒理等领域；参与了多个靶点验证，新药开发，成药性研究及IND申报的全过程，为中国的医药事业培养了很多人才。2018年，汪俊博士合伙创立凌科药业，专注于癌症与自身免疫性疾病的小分子新药研发，在短短四年时间里，完成了近十个中美新药IND的申报和数个临床I期的研究并启动了三个临床II期实验。至今为止，汪博士还义务担任三个国际杂志的编委。孔启迪致本医药联合创始人&CEO 孔启迪博士致本医药联合创始人 / CEO 本科毕业于中南大学湘雅医学院，博士毕业于中国科学院上海药物研究所。拥有近十年新药早期发现、临床前开发及科技成果转化经验，曾在J. Med. Chem.等期刊发表多篇论文。作为创始人兼核心项目负责人，长期深度参与公司战略制定、技术路线选择及关键研发决策，系统主导并推进多个小分子 1 类新药项目完成 IND-Enabling 并获得临床试验批件，全面覆盖 CMC、药效学、药代动力学、安全性评价及注册申报等关键环节，其中包括具有 first-in-class 潜质的广谱 AR 分子胶降解剂项目。在致本医药推进的核心新药项目中，多项项目在不同阶段获得国家科技重大专项支持；作为创始人，带领致本医药以 VLC 模式的精益型组织形式，高效转化源头创新科技成果。张继跃奥瑞药业有限公司联合创始人、首席执行官张继跃博士在新药发现和开发方面拥有丰富的经验，熟悉新药研发的详细过程，并了解世界医药行业的发展趋势。在多个跨国制药公司任职期间，曾带领或参与了数十个研究小组，先后参与发明了几十个可用于治疗多种疾病的新化合物，如镇痛，糖尿病，肥胖症，心血管疾病，神经退行性疾病，癌症和免疫系统疾病等，其中参与研发的八个新药已成功上市。拥有多项国际发明专利授权，50多篇科学论文在国际杂志上发表。在辉瑞 (Pfizer)，葛兰素史克 (GSK) 和诺华 (Novartis) 多个著名跨国制药公司任主管二十八年。曾在诺华担任总监，研健新药研发有限公司任首席科学官(CSO), 现任奥瑞药业首席执行官(CEO)。张继跃于中科院上海药物所获得有机化学博士学位，曾在美国范德堡大学从事博士后研究工作。姜海中科院分子细胞科学卓越创新中心/生化细胞所研究员，研究组长研究聚焦于疾病靶标发现和新药筛选开发。主要研究方向：1) 肿瘤中新治疗靶点的发现。通过全基因组CRISPR筛选，对经典的癌症相关信号通路如Wnt、TGF、VHL-HIF等进行深度研究，发现这些通路的新的重要调控基因，其中的一些可为肿瘤提供治疗靶点。2) 许多重要疾病的驱动蛋白属于“难以成药”靶点，对应了非常大的未满足患者需求。针对这类靶点的分子胶降解剂是生物医学领域的研究热点和药物研发的重点方向。我们创立了新型高通量降解剂筛选体系，对各类疾病的重要靶点蛋白开展降解剂筛选并进行后续研究，为这些“难以成药”靶点提供新的候选靶向药物。研究论文发表于Nat Biotech, Nat Chem Bio, Cell Res, Nat Comm, EMBO Mole Med等期刊。陆文超临港实验室Team Leader 陆文超博士目前担任临港实验室青年研究员，先后在美国哈佛大学医学院/Dana-Farber 癌症研究所和斯坦福大学进行博士后研究工作，研究方向主要为共价抑制剂、分子胶设计开发与新 E3 探索。入选国家级海外高层次人才引进计划青年项目和上海市高层次人才引进计划，上海市科技创新行动计划-浦江人才项目，上海市白玉兰计划（青年）项目，Stanford Bio-X Program Star Mentor 等。实验室主要方向为采用跨学科的方法1）开发筛选方法以探索分子胶降解剂的靶标图谱；2）开发基于降解机制的候选药物和化学探针，作为研究疾病中蛋白功能的工具。秦冲中国海洋大学教授、青岛海洋生物医药研究院副院长 2015年毕业于北京大学药物化学专业，获理学博士学位，导师焦宁教授。2016年-2019年在美国密歇根大学做博士后研究，合作导师王少萌教授。2019年加入中国海洋大学开展独立研究，入选中国海洋大学“青年英才”第一层次教授，山东省“泰山学者”青年专家，获北京市自然科学奖一等奖。近年来在J. Am. Chem. Soc.，Angew. Chem. Int. Ed.，J. Med. Chem.等杂志发表学术论文16篇；作为核心研究人员参与多个靶向抗癌新药的研发项目，申请专利5项。主要研究方向：（1）基于靶向蛋白降解（PROTACs）策略的小分子先导化合物发现和新药研发；（2）小分子免疫调节剂的研究；（3）基于海洋天然产物的靶标发现、结构多样性修饰以及作为抗肿瘤药物的研究；（4）高效合成方法及其在药物化学中的应用。韩欣浙江大学“百人计划”研究员主要围绕抗肿瘤和抗病毒小分子药物进行研发，在知名药物化学家、美国密歇根大学王少萌教授组多年从事基于PROTAC技术的创新药物研究，具有从基础研究到临床转化的专业训练和经验，解决了降解剂难以口服的问题，取得了显著成果。研究工作已发表高水平SCI论文30余篇，以第一/通讯作者发表药物化学Top 1期刊J. Med. Chem.（7篇）、Cell Reports Physical Science、MedComm等高水平SCI论文25篇（ESI高被引论文3篇、F1000Prime推荐2篇、Highlight论文1篇）。作为主要贡献者和参与者完成多个PROTAC项目（AR降解剂、BRD4降解剂、MDM2降解剂等）的临床前评价，拥有1个临床候选化合物。获得国内外发明专利17项（国际专利12项，导师外第一发明人9项），其中10项转让给美国Roivant Science和中国亚盛医药，金额达1亿美元。研究方向 1、CRL-E3连接酶-泛素化（Ubiquitination）/拟素化（Neddylation）通路小分子抑制剂的研发。 2、基于PROTAC技术的靶向蛋白降解剂药物的设计、合成及临床前成药性评价。 3、围绕克服肿瘤耐药这一重大临床需求，开展抗癌新药的设计、合成，并实现临床转化。 4、基于重要的代谢性蛋白激酶的抗肿瘤药物研究。李华美国布朗大学博士、福建中医药大学药学院院长博士生导师，美国布朗大学博士。福建中医药大学药学院院长，中药学科领军人才，闽台中药分子生物技术国家地方联合工程研究中心主任，结构药理学与中药化学生物学研究所所长。主持国家自然科学基金4项（区域联合重点项目1项）、重大新药创制课题１项，国家重点研发项目子课题1项、其他及省部级项目10余项。在Science、Journal of Hematology & Oncology、Acta Pharmaceutica Sinica B、Chinese Chemical Letters、Jornal of Medicinal Chemistry等期刊发表SCI论文230余篇，被引超过9000多次，H因子42。2021-2025连续5年入选爱思唯尔/斯坦福大学“全球前2%顶尖科学家榜单”。担任Acta Materia Medica杂志执行主编、Zoonoses杂志副主编。研究方向：1.基于化学生物学的中药及天然产物作用靶点和机制研究、2.多模态数据驱动的中药药效物质基础研究、3.人工智能驱动的药物设计与发现、创新靶向抗肿瘤药物发现、4.小分子靶向降解技术（Protac）。陈小华中国科学院上海药物研究所（研究员）课题组组长演讲话题：化学生物学新策略赋能分子胶降解剂新药发现陈小华博士，现任中科院上海药物所研究员、博士生导师、课题组长。2008年在中科院成都有机化学研究所获得博士学位。2009-2011年在洪堡基金会奖学金的资助下在德国柏林洪堡大学进行博士后研究，2012-2015年于加州大学旧金山分校 (UCSF) 药学院及美国索克生物研究所 (The Salk Institute for Biological Studies)开展博士后研究，2015年6月加入中科院上海药物研究所。目前课题组开展化学生物学及药物化学方面的研究，结合多学科交叉手段及多种新兴技术，聚焦生物大分子蛋白质、核酸动态调控及化学干预研究；开展蛋白质相互作用及蛋白质稳态调控、疾病机制及靶标发现、基于靶向降解技术的原创新药发现研究等。相关研究成果在Nat. Chem., Chem, Nat. Commun., Angew. Chem. Int. Ed., J. Am. Chem. Soc., Adv. Sci., J. Med. Chem.等期刊发表发表论文40余篇；以第一发明人申请国内外发明专利20余项，已获国内外授权15项，主持研发的分子胶降解剂候选新药已实现成果转化，其中1项已进入临床I期；曾入选国家级青年拔尖人才项目、上海市领军人才项目、上海市科技启明星，上海市青年拔尖人才等项目；主持基金委多项面上项目、重大研究计划-生物大分子动态修饰与化学干预培育项目、卫健委重大新药创制专项子课题、中国科学院-个性化药物先导专项子课题等项目。邵文杰甘李药业股份有限公司化药开发部执行总监演讲话题：基于结构的靶向宿主蛋白酶的抗病毒药物开发邵文杰博士，北京市海外高层次人才特聘专家。本科毕业于南京大学，博士毕业于加拿大阿尔伯塔大学，多伦多大学博士后研究员。回国前在加拿大Euroifns担任高级研究科学家，负责和参与近十个FDA first-in-class药物的IND到NDA阶段的工艺开发和CMC药学研究工作，包括ADC，PROTAC，peptides和orphan drugs等，其中Avapritinib和Fosdenopterin分别于2020和2021年通过FDA的NDA获批上市。2022年回国担任甘李药业化药开发部执行总监，负责甘李化学新药管线的API工艺、难溶低渗制剂开发以及药学研究工作。何世鹏上海大学医工交叉研究院副院长演讲话题：AI赋能靶向蛋白降解分子设计与活性研究何世鹏，教授，博士生导师，国家级高层次青年人才，上海市高层次青年人才，福建省高层次人才。近年来主要从事靶向蛋白降解分子的构建及生物活性研究。以AI辅助药物设计为重要驱动，聚焦胞内与胞外蛋白降解剂的早期发现与理性优化，在双功能分子设计策略与成药性提升方面取得系列进展，已成功发现并推进多个具有潜在转化价值的候选分子。先后入选国家万人青拔、福建省杰青、上海市东方英才青年优秀学术带头人、上海市青年科技启明星、上海市扬帆计划、上海大学伟长学者等人才计划。主持国自然、国家重大新药专项任务、上海市科委等基金课题12项。以第一/通讯作者在Acc Chem Res, Angew Chem Int Ed, Adv Sci, J Med Chem, Acta Pharm Sin B等国际学术期刊发表SCI论文40余篇。授权国家发明专利6项，自主研发的双功能分子获得成果转化1项。副主编靶向蛋白降解领域专著，以共同完成人身份获中国药学会科学技术一等奖等荣誉。更多领域内专家以及学者：严庞科海思科医药集团研发中心总经理中国科学院上海药物研究所博士，四川省人才专家; 负责公司创新药研发，累计完成4个国家一类创新药上市申请，主持并参与十一五，十二五国家重大专项项目数个; 荣获2015年省峨眉人才计划、2019年蓉漂人才计划、2023年成都市五一劳动奖章等社会荣誉获奖。英伟文珃诺生物医药科技 (杭州)有限公司CEO 英伟文博士在广州中山大学获学士学位，中科院上海有机所师从黄维垣院士获硕士学位，美国 Clemson 大学获化学博士学位，博士后在美国耶鲁大学和纽约州立大学石溪分校从事结构生物学方面的研究。英博士在药物开发的经验包括了从立项、研发、协调与医生和学者的合作关系，和企业战略规划。曾在日本盐野义药物株式会社波士顿分公司担任研究员；在Nasdaq 上市公司 Synta Pharmaceuticals 担任化学研发副总裁和领军科学家（Fellow），是Executive Committee成员。在 Synta 工作期间，英博士发起并领导多个肿瘤药物开发项目，包括临床三期抗肿瘤药物Ganetespib 和 HDC平台技术。HDC 项目以 2.49 亿美金估价转让给美国的Tarveda Therapeutics，平台的领先化合物PEN-866的大中华地区共同开发和商业化的权益在2020年3月被赛生医药获得。付利强杭州格博生物医药有限公司联合创始人中科院上海药物研究所博士；美国堪萨斯大学博士后； 15+年创新药研发经验，曾就职于艾伯维、强生等多家国际知名企业；联合创立格博生物前，担任强生（中国）蛋白降解新药发现平台化学负责人。仓勇达歌生物联合创始人兼首席科学官仓勇（Yong Cang）博士是上海科技大学生命科学与技术学院教授，也是达歌生物的联合创始人。他是蛋白泛素降解领域的专家，专注研究新型分子胶药物的筛选和机制，以及其在肿瘤靶向治疗和免疫治疗中的应用。他获得复旦大学生物化学本科学位，爱因斯坦医学院分子遗传学博士，在哥伦比亚大学完成博士后训练，并曾担任桑福德伯纳姆医学研究所助理教授和浙江大学教授。饶燏清华大学医学院研究员/博士生导师清华大学药学院长聘教授。主持国家杰出青年科学基金、国家自然科学基金重点项目、北京市卓越青年科学家计划项目。任Cancer Innov副主编、美国化学学会杂志ACS Med Chem Lett编委、Chin J Med Chem编委与《中国药物化学杂志》编委。 1999年本科毕业于山东医科大学药学院（现山东大学药学院），2002年硕士毕业于沈阳药科大学（导师陈吉祥教授），2007年于美国佐治亚大学化学系获博士学位（导师Geert-JanBoons教授），2007—2010年在纽约Memorial Sloan-Kettering Cancer Center从事博士后研究（导师Samuel J. Danishefsky教授），2010年1月入职清华大学任教至今。长期开展PROTAC技术及分子胶技术研究，致力于寻找新型安全、高效的小分子化合物以应用于临床转化医学研究。代表性论文发表于Nat Chem Biol，Nat Commun,CellRes,Cell Discov,Leukemia,J Am Chem Soc,J Med Chem等国际学术期刊。受邀参编首部PROTAC蛋白降解专著Protein Degradation with New Chemical Modalities。荣获药明康德生命化学研究奖杰出成就奖、中源协和生命医学创新突破奖、树兰医学青年奖。王佳亮上海睿跃生物科技有限公司副总经理王佳亮博士现任Cullgen转化医学副总裁。他于Cullgen创立之初就加入公司，负责药效和药理方面的工作。王博士是癌症转化医学领域的国际知名专家。在加入Cullgen之前，他曾任范德堡大学神经外科系的助理教授，神经肿瘤实验室主任。王博士的研究方向主要包括肿瘤的异质化，抗药性，以及创新疗法的开发。他的工作在癌症干细胞、抗药性、和新靶点发现等多个领域做出了重要贡献。王博士的实验室曾获美国国家卫生研究所及多个基金会的项目支持，被美国癌症协会（AACR）于2010年评为癌症转化医学的未来领导人。王佳亮博士于1996年在浙江大学获得学士学位，并于中国科学院微生物研究所获得硕士学位。2005年，他在北卡罗来纳大学获得博士学位，随后在杜克大学完成博士后研究。冯焱上海领泰生物医药科技有限公司CEO 冯焱博士1996年毕业于南开大学化学系，2001年在中科院上海有机化学研究所获有机化学博士学位，后赴美国密歇根大学进行博士后研究。曾先后在哥伦比亚大学、桑迪亚等国内外的知名科研院所和药物研发企业从事过新药研发，有20多年新药临床前研发和管理等经验，主导和参与过抗肿瘤、糖尿病、心血管、抗凝血等多种疾病领域新药的临床前开发，并且帮助将多个候选化合物推进到临床阶段。盛春泉海军军医大学药学院院长盛春泉，海军军医大学药学院院长、教育部医药基础研究创新中心主任、教授、博士生导师。获得国家杰出青年科学基金(2017)、国务院政府特殊津贴(2023)，入选国家“万人计划”领军人才(2018)、教育部青年“长江学者”(2015)、上海市优秀学术带头人(2016)等人才项目。担任国家药品审评中心外聘专家、上海市药学会副理事长、中国细胞生物学会细胞工程和转基因生物分会副会长。主要从事靶向蛋白降解药物、抗真菌药物和特种药物研究。作为主要完成人获得中国科协 “求是” 杰出青年科学奖、国家科技进步二等奖、中国药学会科学技术奖一等奖、上海市科技进步二等奖、教育部自然科学一等奖、上海市药学科技奖一等奖、山东省技术发明奖二等奖等学术奖励。蔡鑫分迪药业创始人兼董事长四川大学华西药学院博士; 成都高新区“金熊猫”人才; 曾任成都地奥制药集团药政总监; 2020年5月创立分迪药业，并带领团队建立了ProDeDrug分子胶药物开发平台，实现了“分子胶”药物的合理设计与开发，打破了“分子胶”可遇而不可求的行业瓶颈。戈传生康朴生物联合创始人、董事长兼CEO 在创新药研发领域具有超过20年的丰富经验，申请专利超过100篇。曾在世界著名跨国生物医药制药企业Novartis、Celgene、Schering-Plough 等单位从事药物化学、生产工艺开发等工作并多次获得嘉奖。武汉东湖新技术开发区第三批3551人才计划。中国科学院上海有机所理学硕士、美国 Rutgers 大学有机化学博士。陈向阳诺诚健华首席技术官 20余年药物发现经验曾任BioDuro医药化学执行总监曾任辉瑞首席科学家原阿尔伯特爱因斯坦医学院博士后研究员丁克中国科学院上海有机化学研究所研究员丁克，博士，中科院上海有机化学研究所生命过程小分子调控全国重点实验室副主任，研究员。兼任美国J. Med. Chem. 副主编。历任中国科学院广州生物医药与健康研究院研究员，暨南大学药学院院长，第8，9届中国药学会药物化学专业委员会副主任等。研究方向为药物化学生物学。重点围绕肿瘤及其耐药等临床需求，以蛋白激酶为靶标，以分子创造为手段，开展原创小分子调控剂的发现研究，为创新药物研究提供物质基础。代表性成果：1）我国首个克服慢粒白血病T315I突变耐药1类新药奥雷巴替尼（纳入国家医保和美国NCCN诊疗指南；获美欧5项“孤儿药”资格；海外权益已13亿美元转让日本武田等）；2）克服非小细胞肺癌耐药的1类新药利厄替尼（2025年获批上市并纳入国家医保）；3）其它5个原创分子，如JND30134、ND-03、LX-132和KTH0916等在中、美、澳进入临床研究；和4）发现世界首个DDR1抑制剂、Akt3选择性降解剂、CDK12/13口服降解剂和PIKfyve降解剂等。在J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed.，J. Med. Chem.，PNAS等一流期刊发表论文280余篇，授权专利90余项。主持国家基金委创新群体、国家重点研发和中国科学院先导B项目等。获国家杰出青年基金、22届吴杨奖、美国前列腺癌基金会TACTICAL Award、入选长江学者特聘教授、万人计划领军人才、国家卫健委突出贡献专家、南粤百杰等。更多IDC2026会议主题请点击下面图片，查看40余位大咖以及授课话题：免费参会名额获取中，获取方式请添加小编微信可知细节，小编微信如下：

蛋白降解靶向嵌合体

2026-03-28

·木芮生物

斑马鱼模型中氧化应激与AKT相关血管生成的综述及其在醉茄内酯中的潜在应用

题目：Review Oxidative Stress and AKT-Associated Angiogenesis in a Zebrafish Model and Its Potential Application for Withanolides 链接：https://doi.org/10.3390/cells11060961 期刊:Cells 摘要氧化应激和AKT丝氨酸/苏氨酸激酶（AKT）信号通路是细胞迁移、转移和血管生成的重要调节因子。从茄科植物中已发现300多种醉茄内酯，它们具有多种功能。值得注意的是，在醉茄内酯治疗中，氧化应激、AKT信号与血管生成之间的关系尚缺乏全面的认识。在此，我们总结了斑马鱼模型中与氧化应激、AKT信号和血管生成相关的证据。利用斑马鱼胚胎这一便捷的脊椎动物模型，可监测发育性和肿瘤异种移植血管生成的体内效应。醉茄内酯在癌症治疗中调节氧化应激和AKT信号的能力已得到强调，这表明未来有必要进一步评估其调节血管生成的潜力。此外，靶向AKT以抑制AKT及其AKT信号，显示出在未来醉茄内酯应用中实现抗迁移和抗血管生成目的的潜力。这一点对于未来研究基于醉茄内酯的癌症治疗中由氧化应激和AKT信号通路介导的抗血管生成效应尤为重要。关键词：醉茄内酯；氧化应激；AKT；血管生成；斑马鱼引言细胞迁移在发育、血管生成、转移和肿瘤发生中至关重要。越来越多的证据表明，转移与迁移和血管生成共享一些信号通路。多种因素会影响迁移、转移和血管生成，例如氧化应激和AKT丝氨酸/苏氨酸激酶（AKT）信号通路。斑马鱼胚胎是透明的，在胚胎发育过程中可以很容易地观察到各种过程，如血管形成。尽管已知约有300种醉茄内酯，但它们的血管生成作用却鲜有研究。此外，在醉茄内酯处理中，氧化应激、AKT信号与血管生成之间的关系缺乏系统性研究。本综述通过分析利用斑马鱼胚胎实验结果的相关报道，探讨了氧化应激、AKT及其下游效应与血管生成之间的关系。重点关注了发育性血管生成以及胚胎内的异种移植肿瘤细胞。氧化应激、AKT及其下游AKT信号传导与血管生成相关。本文总结了具有氧化应激和AKT信号调节作用的精选醉茄内酯，但其在血管生成调控方面的潜在应用却鲜有研究。此外，氧化应激、AKT及AKT信号传导对醉茄内酯血管生成的作用有待未来验证。而且，我们提出了一种方法，即利用对AKT和AKT信号传导的抑制作用作为生物标志物和潜在药物候选物，来识别具有潜在抗血管生成作用的醉茄内酯。斑马鱼模型中的氧化应激研究斑马鱼作为研究模型具有诸多优势。斑马鱼的基因与人类基因高度相似，相似度约为70%-80%。敲入或敲除目标基因以研究人类疾病较为容易。此外，斑马鱼拥有与人类相似的器官和身体部位，且相关基因高度保守。斑马鱼体型比啮齿类动物小。每对斑马鱼大约每10天就能产下数百枚卵，而啮齿类动物的繁殖率较低，约为5-10只。斑马鱼身体透明，便于无创观察胚胎的发育过程，而啮齿类动物的胚胎则无法做到这一点。最后，斑马鱼对化学物质或诱变剂的耐受浓度高于啮齿类动物，这使其成为药物研发或环境毒理学研究的宝贵工具。然而，斑马鱼模型的缺点已有相关报道。一些人类疾病不会在斑马鱼身上出现。此外，斑马鱼没有一些人类器官，如前列腺、乳腺和肺。在这些情况下，就需要选择其他动物模型。在斑马鱼模型中，关于多种化学试剂和基因功能的氧化应激相关研究已较为成熟。由于斑马鱼胚胎是透明的，在后续研究中，通过直接染色可以很容易地观察到氧化应激的变化。对斑马鱼的观察验证了多种污染物在体内会产生氧化应激及相关的细胞功能障碍。三氯生（5-氯-2-（2,4-二氯苯氧基））是一种广谱抗菌剂，常用于清洁和个人护理用品中。斑马鱼模型可监测三氯生在体内产生的氧化应激（活性氧（ROS）生成和线粒体膜去极化）、DNA损伤以及半胱天冬酶依赖性凋亡等影响。此外，这种氧化应激还伴随着抗氧化信号酶的下调，如锰超氧化物歧化酶（MnSOD；SOD2）和谷胱甘肽过氧化物酶（GPX）。另外，斑马鱼体内的其他抗氧化信号通路，如核因子（红细胞衍生2）样2（NRF2）、kelch样ECH相关蛋白1（KEAP1）、过氧化氢酶（CAT）和铜/锌超氧化物歧化酶（Cu/ZnSOD；SOD1），也在研究之列，值得在氧化应激实验中进行详细检测。同样，斑马鱼模型显示，环境中暴露于聚乙烯纳米塑料会引发心血管毒性和氧化应激。百草枯是一种剧毒农药，会诱导斑马鱼胚胎产生氧化应激、凋亡和巨噬细胞迁移。在正常胚胎发育过程中，生理水平的氧化应激会控制神经分化并维持正常的神经元发育。相反，一些环境污染物，如苯并[a]芘，会增加氧化应激，斑马鱼模型可用于检测由此引起的急性神经毒性。因此，在斑马鱼模型中可以方便地监测药物诱导的氧化应激。斑马鱼模型中的血管生成应用除了体外细胞模型中的迁移和血管生成，还需要对体内效应进行详细研究。斑马鱼被应用于多项血管生成研究中，例如抗血管生成药物筛选、血管生成疾病、再生过程中的血管生成以及肿瘤血管生成。斑马鱼血管发育的分子机制与人类相似。因此，人类和斑马鱼的血管生成结果密切相关。在透明的斑马鱼中除了体外细胞模型中的迁移和血管生成，还需要对体内效应进行详细研究。斑马鱼被应用于多项血管生成研究中，例如抗血管生成药物筛选、血管生成疾病、再生过程中的血管生成以及肿瘤血管生成。斑马鱼血管发育的分子机制与人类相似，因此，人类和斑马鱼的血管生成结果密切相关。在透明的斑马鱼胚胎和幼鱼中，血管发育和血流很容易被观察到。因此，候选药物的抗血管生成活性可以通过斑马鱼的早期发育阶段进行监测。此外，转基因斑马鱼能够使血管系统的细胞可视化。这些斑马鱼可以在血管系统中表达绿色荧光（增强型绿色荧光蛋白，EGFP），而EGFP的表达由fli1启动子控制。而且，一种高通量筛选方法——认知网络技术（CNT）已被开发出来，用于检测这些荧光胚胎（Tg(fli1:EGFP)y1）的血管生成情况，以进行药物筛选。因此，斑马鱼模型是研究血管生成发育的一种便捷且可靠的工具。斑马鱼的发育性和异种移植肿瘤血管生成了解血管发育对于正常胚胎发育、肿瘤生长和转移至关重要。在正常胚胎发育方面，斑马鱼胚胎中不同部位的血管生成事件在受精后的不同时间窗口出现（图1），例如，体节间血管（ISV）在受精后22-48小时（hpf）形成，尾静脉丛（CVP）在受精后25-48小时形成，肠下血管（SIV）在受精后28-72小时形成，而玻璃体血管（HV）在受精后2.5至30天（dpf）形成。因此，斑马鱼胚胎是研究脊椎动物体内血管生成的便捷模型，其情况与人类相似。图1. 发育性血管生成的阶段和时期。（A）对胚胎的节间血管（ISV）形成（22-48 hpf）、尾静脉丛（CVP）（25-48 hpf）、肠下血管（SIV）（28-72 hpf）和玻璃体血管（HV）（2.5-30 dpf）进行分析。（B）不同发育阶段的代表性图像。使用Tg（fli1:EGFP）斑马鱼胚胎观察不同阶段的发育性血管生成。红色箭头指示这些结构。脊椎动物的初级血管解剖结构是保守的。斑马鱼血管的不同位置可以直接与其在不同脊椎动物中的同源物进行比较。斑马鱼的视网膜内层由复杂的HV血管网络提供营养，这与人类的玻璃体和视网膜血管系统相似。在斑马鱼模型中也能轻易观察到视网膜再生。了解对发育性血管生成不同阶段的影响，对于研究人类疾病至关重要。人类多种眼病导致的不可逆失明源于病理性血管生成。在儿童和成人中，早发性与年龄相关的视网膜病变会损害视力或导致获得性（疾病）。失明。因此，斑马鱼是研究发育性血管生成和确定潜在治疗药物靶点的便捷动物模型。除了发育性血管生成外，异种移植肿瘤细胞的血管生成还提供了来自不同肿瘤衍生血管生成因子的证据。它们通常反映肿瘤血管生成和转移的启动。它们被用于筛选微小RNA（miRNA）的抗血管生成作用。肿瘤细胞为筛选具有抗血管生成作用的抗癌药物候选化合物提供了合适的生物测定方法。因此，斑马鱼模型可以研究异种移植肿瘤的血管生成并确定潜在的抗癌药物。氧化应激在斑马鱼模型血管生成中的作用斑马鱼模型还验证了几种化学物质、毒素和药物通过氧化应激相关途径对血管生成的调控作用。双酚A主要用于聚碳酸酯塑料的加工，在斑马鱼模型中会导致发育性血管毒性，同时伴随体节间血管（ISV）和次级静脉（SIV）形成异常以及总主静脉（CCV）重塑异常。急性暴露于蓝藻毒素石房蛤毒素会诱导活性氧（ROS）等氧化应激反应，引发DNA损伤和细胞凋亡，而抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸可逆转这些效应。石房蛤毒素还会上调斑马鱼胚胎中血管发育相关基因，如δ样典型 notch 配体4（DLL4）和血管内皮生长因子C（VEGFC），但下调血管内皮生长因子A（VEGFA）的表达。蓝藻毒素结节藻毒素会通过抑制胚胎孵化和延缓斑马鱼胚胎中总主静脉的重塑，引发氧化应激介导的发育毒性，同时改变血管发育相关基因（DLL4、钙粘蛋白5（CDH5）、VEGFA和VEGFC）和凋亡相关基因（BAX、BCL2和半胱天冬酶3）的表达。中枢神经系统兴奋剂甲基苯丙胺在斑马鱼模型中也会阻断发育性血管生成，导致血管异常。因此，斑马鱼模型适用于验证药物诱导的氧化应激相关血管生成。除上述化学物质应用外，氧化应激相关的发育性血管生成和肿瘤异种移植血管生成的遗传学研究也在斑马鱼模型中得到应用。从发育性血管生成的角度来看，核纤层蛋白A前体识别因子样蛋白（narfl）是 sprout 血管生成的上游调控因子。在斑马鱼发育模型中，narfl缺失会诱导氧化应激并抑制次级静脉的形成。从肿瘤异种移植血管生成的角度来看，WNK赖氨酸缺陷蛋白激酶1（WNK1）作为钠和氯离子通道的调控因子，是血管内皮生长因子信号通路的下游分子。因此，氧化应激在斑马鱼胚胎的发育性血管生成中起着重要作用。从肿瘤异种移植血管生成的角度来看，人肝癌异种移植血管生成会上调人血管内皮生长因子和WNK1以及斑马鱼wnk1的表达。在斑马鱼实验中，通过遗传学和化学方法敲低wnk1可抑制肝癌异种移植肿瘤的血管生成和肿瘤生长。此外，WNK1下游蛋白（如氧化应激反应激酶1（OSR1））的化学抑制剂可抑制斑马鱼胚胎中肿瘤衍生血管的形成。而且，氧化应激可诱导OSR1磷酸化。因此，氧化应激在斑马鱼胚胎的肿瘤异种移植血管生成中起着至关重要的作用。 AKT在调节迁移和血管生成中发挥重要作用 AKT是磷酸肌醇-3-激酶/AKT/雷帕霉素激酶的机械靶点（PI3K–AKT–mTOR）通路的关键下游调节因子，调控细胞增殖、代谢、血管生成、转移和癌变。AKT是PI3K/AKT通路的主要效应因子，可调节癌细胞迁移和血管生成。因此，在癌细胞的抗迁移和抗血管生成作用中调控AKT的潜在策略值得进一步研究。 AKT在斑马鱼模型氧化应激研究中的作用斑马鱼模型在多项研究中用于评估AKT在天然产物、毒素和临床药物作用方面的角色。在应对此类化合物引起的高水平氧化应激时，PI3K/AKT信号通路可能会被激活。反过来，被激活的AKT也会促进活性氧（ROS）的生成。槲皮素3-O-甲基醚通过激活AKT并降低经铜处理的斑马鱼的存活率，从而抑制铜诱导的氧化应激以及胎鼠FL83B细胞的细胞毒性。黄连碱可抑制2,2'-偶氮二（2-脒基丙烷）二盐酸盐（AAPH）诱导的活性氧生成、脂质过氧化和心跳加快，同时还能上调斑马鱼胚胎中抗氧化剂NQO1和AKT的表达。五味子乙素通过上调AKT，对经神经毒素6-羟基多巴胺（6-OHDA）处理的斑马鱼具有神经保护作用和减少活性氧的效果。松属素-7-甲醚通过激活神经母细胞瘤细胞中的AKT来抑制6-羟基多巴胺诱导的氧化应激。在斑马鱼模型中，松属素-7-甲醚可改善6-羟基多巴胺引起的运动功能缺陷。因此，斑马鱼模型是研究药物诱导的活性氧变化的便捷工具。此外，在斑马鱼胚胎中，AKT在调节活性氧方面发挥着重要作用，反之亦然。 AKT网络在调节血管生成中发挥重要作用 AKT在调控许多AKT应答蛋白方面具有多种功能，这些蛋白形成AKT信号网络，协同调控血管生成。在此，我们重点关注三个部分，包括AKT、基质金属蛋白酶-2和9（MMP2/9）、上皮-间质转化（EMT）与迁移之间的网络（8.1节），AKT对若干与迁移和血管生成相关基因的调控以调节EMT（8.2节），以及AKT网络、沃伯格效应、迁移和血管生成（8.3节）。这些内容详见表1。表1. AKT调节-AKT信号网络及调控迁移和血管生成的总结。 AKT、MMP-2/9、EMT与迁移之间的网络多项药物治疗研究阐明了AKT与MMP-2/9之间以及AKT与上皮间质转化（EMT）之间的关系，具体如下。基质金属蛋白酶（MMPs）是一种细胞外基质，参与肿瘤发生并诱导血管生成，从而导致肿瘤细胞的侵袭和转移（表1）。使用MMP-2抑制剂（ARP100）和MMP-9抑制剂（AG-L-66085）可抑制转移性Y79视网膜母细胞瘤细胞的迁移，这表明MMP-2和MMP-9能够促进Y79癌细胞的迁移。此外，在不同的处理中，AKT可能激活MMP-2或MMP-9。丹参来源的丹参酮IIA通过在肿瘤坏死因子α诱导的人主动脉平滑肌细胞迁移中抑制MMP-9和AKT信号传导，发挥抗迁移作用。小干扰RNA（siRNA）敲低真核翻译延伸因子1α2（eEF1A2）——一种在癌细胞中过表达的蛋白质翻译因子，可通过下调MMP-9和使AKT失活来抑制胰腺癌细胞的迁移和侵袭。该结果表明，具有激活MMP-9和AKT能力的eEF1A2蛋白可促进胰腺癌细胞的迁移。因此，AKT和MMP-2/9协同调节细胞迁移（表1）。此外，AKT还会上调EMT信号，而EMT信号控制着癌细胞的迁移和侵袭。多种药物可抑制EMT和癌细胞迁移（表1）。通过抑制EMT，丹皮酚和大黄素可抑制胰腺癌细胞和结肠癌细胞的迁移与侵袭。因此，AKT在MMP-2/9、EMT和迁移之间存在网络联系（表1）。 AKT通过调控多个与迁移和血管生成相关的基因来调节上皮间质转化（EMT）已有研究报道了几种与迁移和血管生成相关的基因，如丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、血小板衍生生长因子（PDGF）、血管内皮生长因子（VEGF）、一氧化氮合酶（NOS）、表皮生长因子受体（EGFR）和热休克蛋白90（HSP90）。它们的迁移和血管生成信号蛋白可能受AKT调控。多项研究对AKT对迁移和血管生成基因的调控作用进行了如下阐述。多项研究报道了MAPK和AKT之间的相互作用（表1）。MAPK还严密调控MMP-2/9的活性。例如，粗制石榴POMx提取物通过以ERK1/2依赖的方式抑制MMP2/9活性和上皮间质转化（EMT）表达，从而抑制口腔癌细胞的迁移和侵袭。使用ERK抑制剂可抑制POMx诱导的抗迁移活性，如Transwell迁移和MMP-2/9活性。PDGF通过激活AKT信号促进动脉平滑肌细胞的增殖。高糖通过AKT和活性氧（ROS）上调前列腺癌细胞中VEGF-C的表达。AKT在 endothelial细胞中激活内皮型NOS（eNOS）以生成一氧化氮（NO）。表皮生长因子（EGF）通过诱导AKT磷酸化促进口腔癌SAS细胞的迁移，而AKT抑制剂MK2206可逆转这一过程。表皮生长因子受体（EGFR）在乳腺癌细胞中诱导上皮间质转化（EMT）。AKT可促进前列腺癌细胞中FOXO1的磷酸化。因此，药物诱导的AKT激活可调节迁移和血管生成信号（表1）。在乳腺癌细胞中诱导上皮间质转化（EMT）。AKT可促进前列腺癌细胞中FOXO1的磷酸化。因此，药物诱导的AKT激活可调节迁移和血管生成信号（表1）。此外，HSP90是AKT的激活剂（表1）。环状RNA（circSTK40）过表达可上调HSP90，从而激活AKT，以增强乳腺癌细胞中HSP90-AKT的相互作用。在结直肠癌中，HSP90可促进上皮间质转化（EMT）、侵袭和迁移，而这种作用可通过药物（ganetespib）和HSP90的基因敲除来逆转。这些发现表明，HSP90可能通过激活AKT来促进EMT信号传导和迁移。因此，AKT可能通过调控AKT信号通路（包括MAPK、PDGF、VEGF、NOS、EGFR、FOXO和HSP90）来调节上皮间质转化（图2，表1）。因此，AKT可能通过调控AKT信号通路（包括MAPK、PDGF、VEGF、NOS、EGFR、FOXO和HSP90）来调节上皮间质转化（图2，表1）。图2. AKT信号网络影响迁移和血管生成。此流程图总结了图2。AKT信号网络影响迁移和血管生成。此流程图总结了第1至8节。第1-8节。 AKT网络、沃伯格效应、迁移和血管生成 8.3. AKT网络、沃伯格效应、迁移和血管生成沃伯格效应是一种典型的癌症特征，即癌细胞在有无氧气的情况下，增殖都更倾向于通过无氧方式代谢葡萄糖。多项研究阐明了沃伯格效应、迁移和血管生成之间，AKT与沃伯格效应之间，以及AKT信号传导与沃伯格效应之间的网络关系，具体如下。沃伯格效应可以增强迁移和血管生成（表1）。丙酮酸脱氢酶激酶1（PDK1）可诱导沃伯格效应，从而促进肺癌细胞的迁移。沃伯格效应有利于血管生成，因为内皮细胞具有较高的糖酵解活性。此外，沃伯格效应可能会产生大量乳酸，肿瘤内皮细胞通过单羧酸转运蛋白1（MCT1）摄取这些乳酸，从而诱导血管生成。相反，敲低MCT1会抑制肿瘤血管生成。因此，调节沃伯格效应可能会抑制迁移和血管生成（表1）。血管生成（表1）。AKT会诱导癌细胞产生沃伯格效应。此外，AKT网络信号蛋白（第8.1和8.2节）可能调控沃伯格效应（表1）。p38γ MAPK是胰腺癌发生过程中沃伯格效应所必需的。血小板衍生生长因子（PDGF）可激活PI3K/AKT信号通路，在动脉平滑肌细胞中诱导沃伯格效应，而PI3K抑制剂可逆转这一效应。此外，糖酵解酶果糖-1,6-二磷酸（F1,6BP）能激活表皮生长因子受体（EGFR），在三阴性乳腺癌细胞中促进沃伯格效应（乳酸分泌）。一氧化氮合酶（NOS）产生的一氧化氮（NO）可通过上调卵巢癌细胞中己糖激酶2（HK2）的表达来增强沃伯格效应。叉头框蛋白O3a（FOXO3a）可抑制胶质母细胞瘤细胞的沃伯格效应，而沉默FOXO3a可逆转这种抑制作用。缺氧诱导因子1α（HIF-1α）会在肺癌细胞中诱导缺氧反应和血管内皮生长因子（VEGF）的表达，其中VEGF可调控沃伯格效应。在肝癌细胞中，热休克蛋白90（HSP90）能激活丙酮酸激酶肌型同工酶2（PKM2），而PKM2是癌细胞中沃伯格代谢的激活剂。这些研究证实了AKT信号通路有助于调控沃伯格效应这一基本原理。缺氧诱导因子1α（HIF-1α）可诱导肺癌细胞中的缺氧反应和血管内皮生长因子（VEGF）表达，而VEGF会调节沃伯格效应。在肝癌细胞中，热休克蛋白90（HSP90）能激活丙酮酸激酶肌型同工酶2（PKM2），后者是癌细胞中沃伯格代谢的激活剂。这些研究证实了AKT信号通路有助于调节沃伯格效应这一基本原理。因此，AKT可能通过调节其网络信号来调控迁移和血管生成（图2，表1）。所选醉茄内酯在氧化应激、AKT、AKT信号传导和血管生成方面的当前研究进展概述茄科植物含有丰富的醉茄内酯，这是一类含甾体的C28化合物，其侧链的C-20位有一个δ-内酯基团。从天然来源中已发现300多种醉茄内酯。在本综述中，我们重点关注具有生物活性的化合物（图3），如醉茄素A、醉茄酮、醉茄内酯WS-1（脂肪族酮）、醉茄内酯WS-2（脂肪族酯）、醉茄皂苷IV和V、醉茄内酯A-C、E-M、Q以及4β-羟基醉茄内酯E。此外，还纳入了其他具有抗氧化或促氧化作用（表2）、AKT灭活与激活作用（表3）以及AKT信号通路调节作用（表4）的醉茄内酯（图3），并将在下文进行描述。一般来说，含有酚基的化合物（如黄酮类和木脂素）可能具有自由基。氧原子上的自由基可与苯环共振，使其稳定并发挥抗氧化作用。醉茄内酯（图3）不具有酚基，因此部分这类化合物的抗氧化潜力仍不明确。图3. 本综述中提及的部分醉茄内酯的结构。图3. 本综述中提及的部分醉茄内酯的结构。一般来说，含有酚类基团的化合物，如黄酮类和木脂素类，可能具有自由基。氧原子上的自由基可以与苯环共振，使其稳定并发挥抗氧化作用。醉茄内酯（图3）不具有酚类基团，因此，这类化合物中部分物质的抗氧化潜力仍不明确。醉茄内酯在调节氧化应激中可能具有双重作用茄科植物的多种粗提物富含抗氧化剂。睡茄提取物具有清除自由基的能力。水提物睡茄根具有抗氧化特性，可保护肾上腺嗜铬细胞瘤细胞（PC12）免受过氧化氢诱导的抗增殖作用。此外，从茄科植物提取物中可分离出多种醉茄内酯，基于生化分析，它们具有抗氧化能力。醉茄素A和醉茄内酯A具有抗氧化特性。醉茄酮、醉茄内酯B和醉茄皂苷V具有二苯基（2,4,6-三硝基苯基）亚氨基叠氮鎓（DPPH）抗氧化能力。因此，某些茄科植物提取物和醉茄内酯具有抗氧化潜力。值得注意的是，抗氧化剂对氧化应激稳态具有双重功能作用。生理浓度的抗氧化剂具有减少活性氧（ROS）的作用，但在较高的致死浓度下则具有诱导活性氧（ROS）的作用。因此，下面将讨论具有抗氧化剂的醉茄内酯可能具有的双重功能作用，即抗氧化或促氧化作用（表2）。表2. 醉茄内酯具有抗氧化和/或促氧化作用。尽管在生化检测中，几种醉茄内酯的DPPH抗氧化能力很少被研究，但在细胞模型中，不同的醉茄内酯可能表现出抗氧化或促氧化特性（表2）。研究报道，Coagulin-L、酸浆苦素B和coagulansin-A具有抗氧化作用。Coagulin-L通过抑制巨噬细胞线粒体中活性氧（ROS）的产生，对 Toll 样受体4诱导的DNA、蛋白质和脂质过氧化具有抗氧化和免疫抑制作用。酸浆苦素B可激活与NRF2靶基因表达相关的抗氧化信号，从而抑制肝损伤诱导的氧化应激。Coagulansin-A可抑制胚胎发育中的氧化应激、炎症和DNA损伤。醉茄酮能抑制N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）诱导的类神经细胞中活性氧（ROS）的产生、细胞凋亡和DNA损伤。因此，一些醉茄内酯在正常细胞和癌细胞的治疗中发挥抗氧化作用。相反，一些醉茄内酯具有促氧化特性，能诱导氧化应激并产生抗癌效果（表2）。Tubocapsenolide A可诱导活性氧（ROS）产生，抑制谷胱甘肽生成，从而触发乳腺癌细胞凋亡。Physapubenolide可抑制线粒体膜电位并诱导活性氧（ROS）产生，进而导致乳腺癌细胞凋亡和自噬。醉茄内酯C和physapruin A[105]可诱导乳腺癌细胞增殖抑制和活性氧（ROS）产生。4β-羟基醉茄内酯E对口腔癌细胞具有选择性抗增殖作用，并能促进其氧化应激和DNA损伤。因此，一些醉茄内酯在癌细胞治疗中具有促氧化作用。相反，一些醉茄内酯，如酸浆苦素A和醉茄素A，在调节氧化应激方面具有双重功能（表2），即在不同的研究中它们既表现出抗氧化特性，又表现出促氧化特性。酸浆苦素A可能具有细胞抗氧化作用。酸浆苦素A通过上调超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶1等抗氧化信号基因的表达，抑制脂多糖诱导的小鼠巨噬细胞RAW 264.7的炎症反应。相反，酸浆苦素A可能具有细胞促氧化作用。酸浆苦素A可诱导增殖抑制和活性氧（ROS）产生。在黑色素瘤=和肺癌=细胞的生成中也是如此。同样，醉茄内酯A通过在神经细胞中诱导细胞抗氧化剂谷胱甘肽来发挥抗氧化作用，从而预防神经退行性变。相比之下，醉茄素A通过在白血病、口腔和膀胱癌细胞中产生活性氧和凋亡来显示促氧化作用，而这种作用可被抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸逆转。因此，一些醉茄内酯在不同的细胞处理中同时具有抗氧化和促氧化作用。醉茄内酯的AKT调节作用多项关于醉茄内酯的研究报道称，其通过调控AKT信号通路对癌细胞具有抗增殖和诱导凋亡的作用（表3）。管花醉茄内酯A通过使HSP90–HSP70和AKT失活，抑制乳腺癌细胞的增殖并诱导其G1期阻滞和凋亡。醉茄素A在头颈部、卵巢、肺以及黑色素瘤癌细胞中可诱导凋亡和抗增殖，同时会使AKT失活。因此，一些醉茄内酯能够通过使AKT失活来诱导癌细胞凋亡。此外，从毛曼陀罗和凝乳茄中分离出的醉茄内酯代谢物（表3），如withametelin和coagulansinA，通过使PI3K/AKT失活，诱导急性髓系白血病（AML）细胞的抗增殖和凋亡。曼陀罗中的一种醉茄内酯——蔓陀罗素A，通过抑制PI3K–AKT–mTOR信号通路，诱导角质形成细胞HaCaT的自噬和衰老，但抑制白细胞介素-17诱导的迁移。另外， physapubenolide通过抑制AKT来抑制肝癌细胞的沃伯格效应并诱导其凋亡，而AKT的过表达会逆转这一过程。因此，一些醉茄内酯代谢物也能通过使AKT失活，对癌细胞产生诱导凋亡和非凋亡的作用（表3）。表3. 醉茄内酯具有AKT失活和细胞激活作用。一些醉茄内酯可能具有双重功能，既能抑制AKT，也能激活AKT（表3）。在乳腺癌细胞中，醉茄素A对AKT产生不同的剂量依赖性反应，即低剂量和高剂量的醉茄素A分别会激活和抑制AKT。醉茄素A可抑制模拟缺血/再灌注诱导的活性氧（ROS），而AKT抑制剂会逆转这种抑制作用。因此，不同的醉茄内酯可能对不同的细胞反应产生不同的AKT激活或抑制效果（表3）。然而，醉茄内酯的血管生成作用很少被研究，未来值得进行详细验证。氧化应激和AKT在醉茄内酯调控血管生成中的作用仍需进一步研究如上所述，醉茄内酯可能具有调节活性氧（ROS）和蛋白激酶B（AKT）的作用（第10节和第11节），这有助于血管生成（第5节和第8节）。醉茄素A是一种强效血管生成抑制剂，它可以靶向波形蛋白等上皮间质转化（EMT）蛋白，在角膜新生血管试验中显示出抗血管生成作用。醉茄内酯D可抑制内皮细胞的血管生成芽生。然而，关于醉茄内酯的氧化应激和AKT相关研究，很少探讨其对血管生成的潜在影响。 AKT抑制剂具有抗迁移和抗血管生成的潜力，但这些作用在醉茄内酯中鲜有报道源自醉茄内酯的AKT抑制剂研究较少。为阐明AKT抑制剂的抗迁移和抗血管生成功能，我们首先以几种非醉茄内酯为例进行说明。AKT是迁移和血管生成的调节剂，因此，抑制AKT可能会下调癌细胞的迁移和血管生成。山奈酚通过抑制AKT来抑制肾癌细胞的迁移/侵袭。斑蝥素通过抑制AKT信号传导来下调胃癌细胞的迁移/侵袭。同样，多项研究表明，AKT与癌细胞迁移相关，且会被AKT抑制剂下调。来自癌症相关成纤维细胞的条件培养基会刺激癌细胞的扩散和侵袭，并诱导此前被AKT抑制剂抑制的AKT磷酸化。神经生长因子可诱导口腔癌细胞中的AKT磷酸化，以AKT依赖的方式促进细胞迁移，而这种作用会被AKT抑制剂（MK2206）阻断。硒二唑衍生物通过下调AKT信号传导，对乳腺癌异种移植小鼠表现出抗血管生成作用。在视网膜病变模型中，AKT会促进病理性血管生成。相反，AKT抑制剂1L-6-羟甲基-手性肌醇2(R)-2-O-甲基-3-O-十八烷基碳酸酯可抑制视网膜新生血管形成。因此，这些AKT抑制药物对癌细胞的迁移和血管生成具有抑制作用。值得注意的是，一些醉茄内酯是潜在的AKT抑制剂，但其对血管生成的影响尚不清楚。有报道称，醉茄素A可抑制AKT和上皮间质转化（EMT）信号传导，但尚未研究其对血管生成的影响。然而，大多数血管生成研究仍很少报道醉茄内酯对AKT的调节作用。未来有必要深入研究AKT在醉茄内酯调节血管生成中的作用。此外，强烈建议对具有AKT抑制能力的醉茄内酯进行抗血管生成验证，对具有AKT激活能力的醉茄内酯的血管生成作用也应如此。或者，具有AKT激活能力的醉茄内酯可能对血管生成产生相反的作用，不过这还需要详细研究。因此，如第11节所述，一些具有AKT抑制作用的醉茄内酯具有抗迁移和抗血管生成的潜力，但仍需进一步研究。 AKT信号抑制剂具有抗迁移和抗血管生成的潜力，但这些作用在醉茄内酯中鲜有报道如上所述，AKT可以控制迁移和血管生成；因此，AKT的下游应答通路（AKT信号通路）有可能表现出类似的作用。因此，AKT信号通路可能在调控迁移和血管生成中发挥重要作用，例如MAPK、PDGF、VEGF、NOS、EGFR、FOXO和HSP90（图2）。这些AKT信号通路的抑制剂可能也会表现出抗迁移和抗血管生成的效果；然而，用醉茄内酯对AKT信号通路的调控作用仍鲜有研究。值得注意的是，一些醉茄内酯被证实与AKT信号通路（MAPK、PDGF、VEGF、NOS、EGFR、FOXO和HSP90）存在关联，尽管其血管生成相关作用还很少被研究（表4）。例如，醉茄内酯中的withametelin和coagulansin-A可在急性髓系白血病细胞中下调MAPK（ERK1/2），从而引起抗增殖和凋亡。Withaferin A通过抑制JS1细胞中PDGF诱导的肝纤维化而发挥抗纤维化作用。Withaferin A可在艾氏腹水肿瘤细胞中下调VEGF。Peruvianolide B、peruvianolide C和peruvianolide D对NO有抑制作用，有证据表明它们能减少NO的释放，且与诱导型NOS（iNOS）的分子对接效果良好。S5是来自毛酸浆中一种无法分离的差向异构醉茄内酯，它通过上调EGFR来抑制黑色素瘤细胞的增殖。Withaferin A可激活FOXO3a诱导前列腺癌细胞死亡，其中FOXO3a可能通过抑制Warburg效应来阻断血管生成。因此，一些醉茄内酯可能会调控AKT信号通路，其在血管生成中的调控潜力值得未来进行详细研究。表4. 可调节AKT信号通路的醉茄内酯。基于构效关系，醉茄素A、3-氮丙啶基醉茄素A、醉茄内酯E和4-羟基醉茄内酯E可直接与HSP90结合，并通过抑制HSP90的活性来阻止其使胰腺癌细胞中的AKT失活。多种醉茄内酯诱导的乳腺癌和胰腺癌细胞死亡与其抑制HSP90的能力相关。针对多种醉茄内酯类似物的分子对接研究发现，HSP90是它们的潜在靶点。HSP90可促进血管生成和肿瘤生长。相反，HSP90抑制剂会使AKT失活，表现出抗血管生成作用。然而，血管生成对AKT信号通路的调节作用（如HSP90与醉茄内酯之间的作用）仍鲜有研究。因此，强烈建议对具有AKT信号抑制能力的醉茄内酯进行进一步的抗血管生成验证（表4）。结论氧化应激和AKT信号通路是众所周知的血管生成调节剂。尽管在茄科植物中发现了300多种醉茄内酯，但它们在血管生成、氧化应激方面的作用，以及在抗癌和毒理学效应中对AKT及AKT信号通路的影响却鲜有研究。如上所述，氧化应激、AKT及AKT信号通路的影响与疾病和肿瘤发展过程中的血管生成有着紧密且有序的联系。醉茄内酯具有多种促氧化和抗氧化作用，能通过差异性调节来保护细胞或产生氧化应激。因此，未来有必要深入研究醉茄内酯这种调节氧化应激以调控血管生成的功能。除了调节AKT的能力外，我们还总结发现，醉茄内酯对AKT信号通路相关分子如MAPK、PDGF、VEGF、NOS、EGFR、FOXO和HSP90等具有调节作用，但它们在血管生成方面的影响却很少被研究。因此，具有AKT信号通路调节能力的醉茄内酯有望对血管生成表现出潜在的调控作用。基于此，我们提出一个假设：在醉茄内酯的研究中，氧化应激、AKT及AKT信号通路的功能可能通过抑制AKT及AKT信号通路，为调控血管生成效应（图4）提供潜在的抗癌应用。斑马鱼模型有助于研究发育性和肿瘤异种移植血管生成，以及与多种疾病和癌症发展相关的异种移植肿瘤形成。本综述的贡献在于提出了一个新的思路，即利用斑马鱼模型研究醉茄内酯的血管生成调控能力，并探索氧化应激、AKT及AKT信号通路在体内的作用。这种策略可借助斑马鱼模型，使醉茄内酯的抗血管生成功能在癌症和疾病治疗中发挥作用。未来有必要研究醉茄内酯的氧化应激调节功能对血管生成的调控作用。除了AKT调节能力外，我们还总结出醉茄内酯对AKT信号通路具有调节作用，包括对MAPK、PDGF、VEGF、NOS、EGFR、FOXO和HSP90的调节，但它们对血管生成的影响却鲜有研究。因此，具有AKT信号通路调节能力的醉茄内酯有望对血管生成发挥潜在的调控作用。基于此，我们提出一个假设：在醉茄内酯的研究中，氧化应激、AKT及AKT信号通路的功能，或许还能通过抑制AKT和AKT信号通路，为调控血管生成效应提供潜在的抗癌应用（图4）。斑马鱼模型有助于研究发育性和肿瘤异种移植血管生成，以及与多种疾病和癌症发展相关的异种移植肿瘤形成。本综述的贡献在于提出了一个新观点，即应用斑马鱼模型研究醉茄内酯的血管生成调控能力，并探索氧化应激、AKT及AKT信号通路在体内的作用。这一策略可借助斑马鱼模型，使醉茄内酯的抗血管生成功能在癌症和疾病治疗中发挥作用。图4. 假设：虽然鲜有报道，但影响氧化应激和AKT信号通路的醉茄内酯可能会调节血管生成。未来有必要进行详细研究，以探究醉茄内酯潜在的血管生成调节作用。如有实验需求，可扫描下方二维码或后台私信客服~

2025-12-23

·精准药物

【综述】p53靶向疗法的最新突破

引言：TP53的核心地位与研究背景 ◆ 发现历程：1979年首次被鉴定为与SV40大T抗原结合的细胞因子，初期被误认为癌蛋白，后证实为关键抑癌基因。 ◆ 核心功能：调控细胞周期、DNA修复、凋亡、自噬、代谢及免疫应答等多种细胞过程，参与癌症所有特征的调控。 ◆ 基因别称：因功能重要性获“基因组守护者”“死亡之星”等多个称号，研究热度极高(超12万篇论文、25万个突变记录)。 ◆ 突变频率：人类癌症中最常突变的基因，约50%的恶性肿瘤(如结直肠癌、卵巢癌、食管癌、肺癌等)存在改变，包括编码区基因突变、病毒介导的功能抑制(如HPV的E6蛋白)、MDM2扩增导致的蛋白不稳定，热点突变包括R175H、R248Q、R273H等，可导致功能丧失(LOF)或功能获得(GOF)。 ◆ 突变特征：部分突变与致癌物暴露相关(如黄曲霉毒素B1导致肝癌codon249的G→T转换)，CpG位点的G:C→A:T转换为常见自发突变类型。 ◆ 突变异质性：不同癌症类型的突变频率差异显著，甲状腺癌仅5%-10%，高级别浆液性卵巢癌、小细胞肺癌接近100%；部分癌症(如前列腺癌、白血病)的突变率随疾病进展或治疗升高。 ◆ 核心功能：作为转录因子，调控细胞周期阻滞(CDKN1A/p21)、DNA修复(GADD45家族)、凋亡(BAX、PUMA)、衰老等通路；同时具备非转录功能，参与线粒体介导的细胞死亡。 TP53基因突变的分子特征 TP53基因与蛋白结构 ◆TP53基因结构：长约20kb，含11个外显子，编码393个氨基酸组成的锌配位蛋白。 ◆p53蛋白：p53蛋白是一种转录因子，包含五个核心的结构域： ①转录激活域(TAD1：aa21-28；TAD2：aa47-55)：激活细胞周期阻滞(如CDKN1A)和凋亡相关基因(如BAX、PUMA)转录，结合MDM2。 ②脯氨酸富集域(PRD：aa62-94)：参与肿瘤抑制相关信号传递，调控细胞凋亡。 ③DNA结合域(DBD：aa94-292)：与靶基因的p53响应元件(5'-RRRCWWGYYY-3')直接结合。因结构脆弱，单个氨基酸替换即影响功能，是突变高发区(>90%突变集中于此)。 ④四聚化域(TET：aa318-355)：促进p53单体形成四聚体，增强DNA结合活性，依赖反平行β-折叠和α-螺旋稳定结构。 ⑤C端调控域(RD：aa363-393)：含核定位/输出信号及翻译后修饰位点，可折叠至DBD抑制DNA结合，调控DBD与DNA的结合效率，维持蛋白静息状态。图1 p53和MDM2功能域的示意图 p53蛋白的功能调控机制 ◆静息状态：正常细胞中p53通过MDM2/MDMX复合物介导的泛素化降解，维持低表达水平，以细胞质二聚体形式存在(DNA结合效率低)。 ◆转录调控机制 ①正负反馈网络：MDM2-MDM4异二聚体是主要负调控因子，MDM2通过泛素化降解p53；ARF蛋白可隔离MDM2，促进p53核积累；PI3K-AKT通路通过磷酸化MDM2增强其活性，同时促进p53乙酰化激活。 ②应激激活：DNA损伤通过ATM/ATR-CHK1/2激酶磷酸化p53，代谢应激通过AMPK激活p53，病毒感染、癌基因激活等也可通过不同通路触发p53活化。 ◆翻译后修饰(PTMs)：磷酸化(ATM/ATR激酶)抑制降解、乙酰化(p300/CBP)增强DNA结合，泛素化(MDM2)调控降解，甲基化、糖基化等进一步拓展功能多样性。 ①磷酸化：ATM/ATR介导S15、S37磷酸化，阻断MDM2结合并稳定p53；TAF1磷酸化Thr55可促进p53降解。 ②乙酰化：p300/CBP催化K382乙酰化，增强p53-DNA结合能力；SIRT1介导的去乙酰化可抑制p53凋亡功能。 ③泛素化：MDM2介导的K48泛素化促进p53降解，是核心调控轴。 ◆非转录功能 ①线粒体通路：p53定位于线粒体，与BAX/BAK相互作用促进外膜通透化，释放细胞色素c启动凋亡；竞争结合抗凋亡蛋白MCL1，解放BIM等促凋亡因子。 ②交叉调控：参与铁死亡、坏死性凋亡，通过释放损伤相关分子模式(DAMPs)激活炎症小体。图2 p53的信号通路突变类型与作用机制 ◆ 主要突变类型：错义突变占比最高(涉及>190个密码子)，另有截短突变、剪接位点突变、框内插入/缺失等。 ◆突变体的三大作用机制 ①功能丧失(LOF)：丧失对p53靶基因的转录调控能力，导致细胞周期失控、DNA损伤无法修复。 ②显性负效应(DNE)：突变体与野生型p53形成异源四聚体，抑制野生型蛋白功能(需保留野生型等位基因)。 ③功能获得(GOF)：部分突变体获得新致癌活性，如促进细胞增殖、转移、代谢重编程及治疗抵抗，但近年研究对GOF的普遍性提出质疑，认为LOF和DNE是主要特征。 ◆热点突变：约30%错义突变集中于6个热点密码子，产生8种高频突变体(R175H、G245S、R248Q/W、R249S、R273C/H、R282W)，分为两类： ①接触突变(R248Q/W、R273C/H)：破坏与靶基因DNA的结合，部分或完全丧失功能。 ②构象突变(R175H、G245S、R249S、R282W)：导致蛋白折叠异常，丧失锌配位功能。图3 TP32突变的频率和位置突变体的功能影响 ◆细胞定位相关功能：核定位突变体(如P151H、R282W)可抑制自噬，细胞质定位突变体(如E258K、R273H)无此作用。 ◆相互作用网络：突变体可结合NF-Y、YAP等转录因子，异常激活细胞周期基因(如cyclinA/B、CDK1)；拮抗p63/p73的抑癌功能。 ◆临床关联：与肿瘤侵袭性增强、放化疗抵抗(如上调MDR1基因导致药物外排)、患者预后不良密切相关，生殖系突变(如Li-Fraumeni综合征)导致早发癌症风险升高。癌症中的TP53突变 ◆突变特征：多为错义突变(分散于蛋白序列)，经典失活模式为“单等位基因突变+17号染色体短臂缺失”，部分存在拷贝中性杂合性丢失(CN-LOH)。图4 癌细胞中p53网络的失调 ◆临床意义 ①预后价值：突变与肿瘤遗传不稳定性、治疗抵抗、患者短生存期相关。 ②临床应用：仅少数癌症(慢性淋巴细胞白血病CLL、急性髓系白血病AML、套细胞淋巴瘤MCL)将TP53突变作为常规诊断指标，指导治疗决策(如CLL中del(17p)提示化疗耐药)。 ③特殊场景：健康人群中TP53突变可导致克隆性造血(CH)，是白血病的前驱状态；治疗相关髓系肿瘤(tMNs)中TP53突变率高，与不良预后相关。表1 一些常见癌症中的Tp53突变及其引起的影响生殖系突变与多态性 ◆生殖系突变：与Li-Fraumeni综合征(LFS)相关，常染色体显性遗传，表现为早发癌症(肾上腺皮质癌、肉瘤、乳腺癌等)，penetrance高且女性风险更高。 ◆创始人突变：巴西人群的p.R337H、德系犹太人的p.G334R、中东人群的p.R181C，功能影响各异(如p.R337H仅在低pH下表现弱LOF)。 ◆多态性：非致病性SNPs广泛存在，最常见的p.P72R(rs1042522)影响蛋白折叠和凋亡活性，部分罕见SNPs(如rs78378222)与癌症风险升高相关，但目前均未用于临床。 TP53相关信号通路 p53的激活与调控机制 ◆应激信号激活途径 ①DNA损伤：通过ATM/ATR/CHK1/CHK2激酶磷酸化p53，阻断MDM2结合，促进p53积累。 ②癌基因激活：依赖ARF蛋白结合MDM2，抑制p53降解。 ③营养缺乏/缺氧：通过AMPK/mTOR通路、IKKβ磷酸化等机制激活p53，缺氧环境下MDM2抑制剂仍保持活性。 ④病毒感染：部分病毒蛋白(如HPVE6)抑制p53，部分(如西尼罗河病毒衣壳蛋白)可诱导p53激活。 ◆负反馈调控网络 ①MDM2-p53环路：p53转录激活MDM2，MDM2通过泛素化降解p53，形成核心负反馈。 ②PPM1D-p53环路：p53诱导PPM1D磷酸酶表达，去磷酸化p53上游激酶，抑制p53激活。 ③其他调控：MDM4(无E3连接酶活性)抑制p53转录功能，cyclinG、PTEN/AKT等参与辅助调控。图5 在生理条件下，细胞应激通过翻译后修饰促进p53的激活和稳定 TP53相关信号通路 ◆促肿瘤抑制通路 ①细胞周期阻滞：激活靶基因CDKN1A(编码p21)，抑制cyclin/CDK复合物，阻止RB磷酸化，阻断G1/S期转换，避免损伤DNA复制。 ②凋亡通路：直接转录激活BAX、PUMA、NOXA(内在通路)和FAS、DR5(外在通路)，介导应激细胞凋亡。 ③其他通路：调控DNA修复(Gadd45a、XPC)、自噬、衰老、免疫应答等，覆盖多维度细胞应激反应。 ◆转录抑制通路(p53-p21-DREAM通路)：p53激活p21后，通过hypophosphorylatedRB维持DREAM复合物稳定性，抑制细胞周期相关基因(如DNA复制、修复基因)表达，增强细胞周期阻滞效果。图6 p21在响应p53活化时的双重功能 p53在肿瘤微环境与免疫调节中的作用图7 诱导p53的刺激及受p53激活影响的细胞程序 ◆血管生成调控 ①抑制机制：wtp53直接结合HIF-1α并促进其降解，抑制VEGF、bFGF等促血管生成因子转录；激活TSP-1、BAI1等血管抑制基因表达。 ②突变体效应：mutp53可上调VEGF表达，增强胰腺癌、卵巢癌的血管生成与转移能力。 ◆免疫监视调控 ①免疫激活：wtp53上调MHC-I分子和抗原加工相关基因(TAP1、ERAP1)，增强肿瘤抗原呈递；诱导IFN-β分泌，促进树突状细胞成熟和NK细胞cytotoxicity；下调CD47、IDO1等免疫检查点分子。 ②免疫逃逸：mutp53可结合PD-L1启动子，上调其表达；通过增强MDSCs的ARG1、IDO2表达，构建immunosuppressive微环境，降低免疫治疗响应。图8 p53调节免疫系统的反应 ◆肿瘤微环境炎症调节 ①wtp53：抑制NF-κB通路，减少IL-6、IL-8等促炎细胞因子分泌，阻断MDSCs招募和M2巨噬细胞极化。 ②mutp53：与HIF1α形成复合物，激活COX-2/mPGES-1通路，通过PGE2维持NF-κB活化，形成慢性炎症回路，促进EMT和转移。图9 p53的异常会影响其免疫环境 p53与癌症代谢重编程 ◆葡萄糖代谢 ①抑制Warburg效应：wtp53下调GLUT1/3等葡萄糖转运体，通过TIGAR降低果糖-2,6-二磷酸水平，抑制糖酵解；促进丙酮酸脱氢酶(PDH)活性，增强三羧酸循环(TCA)和氧化磷酸化(OXPHOS)。 ②糖异生调控：p53可诱导G6PC、PCK2等糖异生相关基因，也可通过SIRT6抑制G6PC和PCK1，调控具有组织特异性。图10 p53调控糖酵解和线粒体的功能 ◆脂质与氨基酸代谢 ①脂质代谢：wtp53通过上调CROT、CPT1A促进脂肪酸β-氧化；抑制SREBP-2成熟，阻断甲羟戊酸(MVA)通路；mutp53则激活MVA通路，加速乳腺癌、肝癌进展。 ②氨基酸代谢：p53通过GLS2调控谷氨酰胺分解，维持ROS稳态；serine饥饿时，p53诱导p21介导细胞周期阻滞，优先保障谷胱甘肽(GSH)合成。 ◆其他代谢通路 ①核苷酸代谢：抑制IMPDH酶减少GTP合成，同时通过p53R2激活核糖核苷酸还原酶，保障DNA修复所需核苷酸供应。 ②铁代谢：调控HAMP、TFR1等基因，减少细胞铁吸收与储存，抑制铁依赖的肿瘤增殖和转移。图11 p53通过调控中心碳、氨基酸和脂质代谢来协调代谢网络 p53与癌症干细胞(CSCs)及治疗抵抗 ◆CSCs干性调控 ①wtp53：抑制CSC标志物(CD44、CD133、ALDH1A1)表达，通过miR-34a靶向CD44，阻断前列腺癌、胰腺癌CSCs自我更新。 ②mutp53：上调CSCs相关基因(ALDH1A1、LGR5)，抑制miR-130b/194，通过Zeb1、Bmi1促进EMT和干细胞表型。 ◆治疗抵抗机制 ①药物外排：mutp53上调ABC转运体(MDR1)，增强化疗药物外排。 ②抗凋亡增强：mutp53升高Bcl-2、Bcl-xL表达，抑制Bax、Bid等促凋亡蛋白。 ③DNA修复增强：mutp53促进CSCs高表达DNA修复基因，抵消放化疗诱导的DNA损伤。 ④代谢适应：mutp53增强糖酵解和乳酸分泌，构建酸性微环境，削弱免疫细胞功能。图13 CSCs与MUTP53的相互作用 TP53在非肿瘤性疾病中的作用 ◆骨髓衰竭综合征(如范可尼贫血、Diamond-Blackfan贫血)：慢性细胞应激(端粒损伤、核糖体功能异常、DNA修复缺陷)导致p53持续激活，引发造血干细胞凋亡或衰老，进而导致贫血和骨髓衰竭；部分患者通过somaticTP53突变获得“遗传拯救”，但增加白血病风险。 ◆ 发育障碍(如CHARGE综合征、TreacherCollins综合征)：p53过度激活导致组织特异性细胞死亡，与CDH7、TCOF1等基因突变相关，表现为先天性畸形。图14 p53的激活增加可能导致骨髓衰竭综合征和白血病 TP53作为癌症治疗靶点的研究进展图15 针对人类癌症中p53的靶向策略降解突变体p53 ◆核心机制：通过破坏突变体与分子伴侣(如Hsp90)的结合，或激活泛素-蛋白酶体通路，促进突变体降解。图16 MUTP53蛋白稳定性背后的机制及相关干预策略的发现 ◆关键途径与药物 ①分子伴侣干扰：HSP90抑制剂(如Ganetespib)、HDAC6抑制剂(如SAHA)破坏mutp53与分子伴侣的结合，促进泛素化降解。 ②甲羟戊酸通路抑制：他汀类药物通过减少甲羟戊酸-5-磷酸，破坏mutp53与DNAJA1的相互作用，增强其被MDM2/CHIP降解的敏感性。 ③谷胱甘肽(GSH)调控：2-AAPA通过抑制GSH还原酶，选择性促进mutp53谷胱甘肽化及泛素化降解，对wtp53无影响。 ④自噬诱导：藤黄酸、姜黄素锌复合物等通过自噬途径清除mutp53(如R175H、R280K突变)。表2 靶向MUTP53蛋白稳定性分子总结恢复野生型p53功能 ◆核心机制：通过小分子药物诱导突变体构象重构，恢复其转录调控活性。图17 用于p53突变肿瘤的一些小分子化合物结构以及作用机制 ◆代表性药物及临床进展 ①APR-246(PRIMA-1Met)：通过代谢产物MQ结合mutp53半胱氨酸残基，修复构象，同时干扰细胞redox平衡。联合阿扎胞苷治疗TP53突变MDS/AML，Ⅲ期试验完全缓解率从22.4%提升至34.6%，但存在死亡率升高风险；在卵巢癌中可增强深度缓解，但毒性增加。 ②PEITC(十字花科植物提取物)：特异性靶向R175H、P223L突变体，同时降低突变体蛋白水平，处于Ⅰ-Ⅱ期临床试验。 ③PC14586：口服小分子，特异性修复Y220C突变体，获FDA快速通道资格，用于晚期实体瘤(客观缓解率38%)，处于Ⅰ期临床试验，安全性可控，但Y220C突变罕见限制适用范围。 ④三氧化二砷(ATO)：针对结构型mutp53，通过结合DBD域稳定构象，对390种常见结构突变有功能恢复作用，大多处于Ⅰ-Ⅱ期临床试验。但治疗窗窄，可靶向突变在泛癌中仅占0.48%。 ⑤葡萄糖酸锑钠(SSG)：重定位温度敏感型突变体，拯救65种非热点突变，处于Ⅱ期临床试验。 ⑥COTI-2(锌螯合剂)：抑制R175H、R273H等突变体错误折叠，处于Ⅰ期临床试验。 ◆其他潜在药物：RITA、CP-31398(均能恢复多种热点突变体功能，未进入临床)；PK7088(靶向Y220C)、ZMC1(靶向R175H)。表3 临床试验中重新激活MUTP53分子的总结其他治疗方向 ◆p53相关基因治疗 ①wtp53基因递送：Gendicine(重组人p53腺病毒)为首个获批基因治疗药物(中国2003年)，用于头颈部鳞癌，联合放化疗可提升疗效；SGT-53(阳离子脂质体负载wtp53DNA)在Ⅰ期试验中使7/11例晚期实体瘤患者疾病稳定。 ②RNA治疗：siRNA可特异性沉默mutp53mRNA(如针对R248W突变)，但存在稳定性差、细胞穿透难等问题，需依赖递送系统。 ③CRISPR-Cas9编辑：碱基编辑器可纠正TP53错义突变，但可能激活p53通路导致细胞周期arrest，且校正效率有待提升(如乳腺癌细胞中校正率仅7.6%)。图18 基于p53的基因治疗 ◆ PROTAC降解策略 ①核心机制：双功能分子将mutp53与E3泛素连接酶偶联，诱导其蛋白酶体降解。 ②代表性药物：dp53m-RA(RNA适配体PROTAC)、dp53m(DNA适配体PROTAC)可特异性降解p53-R175H突变体，抑制肿瘤增殖且无系统性毒性。 ◆免疫治疗：靶向突变体新抗原的疫苗、双特异性抗体、工程化T细胞疗法。 ◆MDM2抑制剂：适用于野生型TP53肿瘤，通过阻断MDM2-p53相互作用升高p53水平(尚未获批)。靶向mutp53的纳米治疗策略递送mutp53激活剂 ◆核心优势：提升药物靶向性、保护药物稳定性、降低脱靶毒性。 ◆典型纳米载体与应用 ①Cer-RUB纳米胶束：递送C16-神经酰胺，恢复mutp53细胞中wtp53表达及p21水平。 ②MtrapNPs：模拟ARF蛋白螯合MDM2，同时递送ATO，拯救p53突变并增强肿瘤抑制。 ③CD19靶向聚合物囊泡：共递送p53激活肽ATSP-7041与BCL-2抑制剂ABT-263，降低DLBCL治疗毒性。表4 用于递送MUTP53再活化剂的纳米制剂触发mutp53清除 ◆锌离子递送系统：Zn²+可诱导mutp53构象转换并促进降解，锌负载纳米颗粒(如ZnFe-4、ZIF-8、Mn-ZnO₂)在酸性TME中释放Zn²+，同时通过ROS生成、GSH消耗增强抗肿瘤效应。图19 ZIF-8@MnO2纳米颗粒合成过程及MUTP-53降解机制的示意图 ◆药物递送系统 ①黑磷纳米片(PEITC修饰)：整合PEITC降解mutp53，联合光热治疗逆转多药耐药。 ②氟铂-PEG-PE纳米颗粒：共载顺铂与瑞舒伐他汀，降解mutp53并激活wtp53，缓解顺铂耐药。 ◆ 固有清除活性纳米材料 ①PEGylated-CeO₂-NPs：通过ROS生成促进mutp53泛素化降解，选择性杀伤p53突变癌细胞。 ②线粒体靶向纳米制剂(如HA-TPP、AIE-Mit-TPP)：诱导线粒体损伤并降解mutp53，与KRAS抑制剂协同作用于KRAS/TP53共突变肿瘤。 ◆生物模拟纳米受体(NR)：通过mutp53结合肽(MBP)特异性识别mutp53，诱导自噬降解，联合顺铂前药可增强细胞毒性。表5 用于触发MUTP53清除的纳米配方靶向递送合成致死化合物 ◆ ADA@MOF-EPL纳米制剂：pH响应性金属有机框架，靶向递送adavosertib，超声照射可加速药物释放并生成ROS，增强WEE1抑制剂对p53突变细胞的合成致死效应，降低系统毒性。图20 ADA@MOF-EPL合成及其处理机制的示意图纳米介导的p53基因治疗 ◆基因递送载体：CS修饰硅纳米颗粒、Chol-5LD纳米脂质体等可高效递送p53质粒，提升肿瘤细胞转染效率，诱导凋亡。表6 基于p53基因治疗的纳米策略 ◆mRNA递送：redox响应型纳米颗粒、PAL纳米颗粒(共载紫杉醇与p53mRNA)可实现靶向递送，联合mTOR抑制剂或免疫检查点抑制剂可增强疗效。 ◆基因编辑递送：金纳米颗粒(bPEI修饰)可增强mutp53靶向gapmers的递送效率，腺病毒载体递送碱基编辑器可同时校正TP53与EGFR突变，提升吉非替尼敏感性。表7 通过基因方法消蚀p53表达的纳米策略，用于癌症治疗递送wtp53蛋白 TPP修饰EVs、LHRH肽偶联纳米胶囊：可靶向递送重组wtp53蛋白至肿瘤细胞，激活Bcl-2/Bax凋亡通路，无明显全身毒性。表8 用于癌症治疗的纳米策略，用于递送wtp53蛋白 MDM2抑制剂的联合治疗策略 MDM2抑制剂的现状与局限 ◆核心作用：通过阻断MDM2-p53结合激活p53，代表药物包括nutlin-3a、idasanutlin、sulanemadlin等，已完成Ⅲ期临床试验，但存在突变克隆选择导致的耐药问题。 ◆单药临床困境： ①疗效有限：仅对白血病、淋巴瘤、神经母细胞瘤等少数癌种敏感，多数肿瘤仅出现细胞周期阻滞，难以诱导凋亡。 ②毒性显著：血液毒性(中性粒细胞减少、血小板减少)为类效应，源于骨髓细胞中p53激活导致的增殖抑制。 ③临床失败案例：sulanemadlin因严重中性粒细胞减少和脱发终止临床试验(NCT05622058)。 ◆优化策略： ①给药方式：间歇给药可降低血液毒性，维持疗效。 ②药物形式：MDM2PROTAC降解剂(如MD-224)在小鼠模型中显示低毒性，仍需临床验证。 ③联合治疗：目前最核心的优化方向，通过协同激活p53网络或靶向肿瘤依赖通路提升疗效。调控p53网络的协同药物 ◆染色质修饰剂：HDAC抑制剂(SAHA、entinostat)可增强p53靶基因表达，与MDM2抑制剂协同诱导凋亡，纳米共递送可降低血液毒性。 ◆翻译组调节剂：nelfinavir、guanabenz等抑制eIF2α去磷酸化，激活整合应激反应(ISR)，促进p53靶基因翻译，增强凋亡效应。 ◆蛋白酶体抑制剂：硼替佐米、卡非佐米通过稳定p53、激活ER应激，与MDM2抑制剂协同杀伤多发性骨髓瘤、套细胞淋巴瘤细胞，对p53突变细胞也有部分协同作用。靶向下游通路的协同药物 ◆凋亡调节剂： ①BH3拟似物(venetoclax、navitoclax)：靶向Bcl-2家族，与MDM2抑制剂协同诱导AML、神经母细胞瘤凋亡，部分可克服venetoclax耐药。 ②TRAIL/Fas配体：MDM2抑制剂上调DR5/Fas表达，增强肿瘤细胞对凋亡配体的敏感性。 ◆CDK抑制剂： ①CDK4/6抑制剂(palbociclib、ribociclib)：与MDM2抑制剂协同抑制黑色素瘤、神经母细胞瘤生长，但需注意部分CDK抑制剂可能削弱p53转录活性。 ②CDK9抑制剂(atuveciclib)：下调MDM4表达，增强p53激活效果。 ◆代谢靶点药物： ①葡萄糖代谢：二甲双胍通过抑制mTOR通路，与MDM2抑制剂协同抑制卵巢癌、间皮瘤生长。 ②氨基酸代谢：谷氨酰胺酶抑制剂CB-839与MDM2抑制剂在乳腺癌模型中显示协同效应。 ◆生长信号通路抑制剂： ①mTOR/PI3K抑制剂(everolimus、idelalisib)：阻断癌性增殖信号，与MDM2抑制剂协同抑制前列腺癌、CLL生长。 ②MEK抑制剂(selumetinib、trametinib)：在AML、实体瘤中与MDM2抑制剂协同诱导凋亡，临床trial显示31%的复发/难治AML患者有响应。 ◆酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)： ①BCR-ABL抑制剂(imatinib、nilotinib)：与MDM2抑制剂协同清除CML干细胞，提升治疗-free缓解率。 ②FLT3抑制剂(quizartinib)：联合MDM2抑制剂治疗FLT3突变AML，完全缓解率达50%。 ◆其他通路： ①磷酸酶抑制剂(GSK2830371，靶向PPM1D)：阻断p53负反馈，增强MDM2抑制剂的凋亡诱导效果。 ②DNA损伤应答抑制剂(PARP抑制剂、ATM抑制剂)：利用p53激活后的DNA修复缺陷，实现合成致死。 ③铁死亡诱导剂(erastin)：通过下调SLC7A11，与MDM2抑制剂协同杀伤神经鞘瘤细胞。 ④免疫治疗：PD-1/PD-L1抑制剂与MDM2抑制剂联合，可增强肿瘤抗原呈递，提升免疫应答，临床中部分患者响应率翻倍。参考文献 Wang X, Yang J, Yang W, Sheng H, Jia B, Cheng P, Xu S, Hong X, Jiang C, Yang Y, Wu Z, Wang J. Multiple roles of p53 in cancer development: Regulation of tumor microenvironment, m6A modification and diverse cell death mechanisms. J Adv Res. 2025 Sep;75:539-560. Baliakas P, Soussi T. The TP53 tumor suppressor gene: From molecular biology to clinical investigations. J Intern Med. 2025 Aug;298(2):78-96. Albakri MM. TP53-mutated MDS and AML: immune dysregulation, tumor microenvironment, and emerging therapeutic strategies. Front Oncol. 2025 Aug 20;15:1655486. Wen J, Fu L, Zhong H, Chen H. The Role of P53 in Immune Evasion and Therapeutic Strategies in Hematologic Malignancies. J Cancer. 2025 Aug 28;16(13):3899-3906. Xu B, Maimaitijiang A, Nuerbiyamu D, Su Z, Li W. The Multifaceted Role of p53 in Cancer Molecular Biology: Insights for Precision Diagnosis and Therapeutic Breakthroughs. Biomolecules. 2025 Jul 27;15(8):1088. Bruzzese A, Vigna E, Martino EA, Labanca C, Caridà G, Mendicino F, Lucia E, Olivito V, Puccio N, Neri A, Morabito F, Gentile M. TP53-Mutated Acute Myeloid Leukemia: Unanswered Questions. Hematol Oncol. 2025 Jul;43(4):e70106. Shim YJ. Therapeutic Targeting of DNA Damage Response Pathways in TP53- and ATM-Mutated Tumors. Brain Tumor Res Treat. 2025 Jul;13(3):73-80. Toledo F. Mutant p53 as a Therapeutic Target: The Report of Its Death Was an Exaggeration. Int J Mol Sci. 2025 Jul 4;26(13):6446. Shah MV, Arber DA, Hiwase DK. TP53 -Mutated Myeloid Neoplasms: 2024 Update on Diagnosis, Risk-Stratification, and Management. Am J Hematol. 2025 Jun;100 Suppl 4(Suppl 4):88-115. Ghimire B, Zimmer M, Donthireddy V. TP53-Mutated Acute Myeloid Leukemia: Review of Treatment and Challenges. Eur J Haematol. 2025 Jun;114(6):924-937. Zhang N, Jing Z, Song J, Liang Q, Xu Y, Xu Z, Wen L, Wei P. Discovery of Drugs Targeting Mutant p53 and Progress in Nano-Enabled Therapeutic Strategy for p53-Mutated Cancers. Biomolecules. 2025 May 26;15(6):763. Koo KY, Moon K, Song HS, Lee MS. Metabolic regulation by p53: Implications for cancer therapy. Mol Cells. 2025 Apr;48(4):100198. Andrysik Z, Espinosa JM. Harnessing p53 for targeted cancer therapy: new advances and future directions. Transcription. 2025 Feb;16(1):3-46. Tornesello ML. TP53 mutations in cancer: Molecular features and therapeutic opportunities (Review). Int J Mol Med. 2025 Jan;55(1):7. Mirgayazova R, Khadiullina R, Gilyazova E, Davletshin D, Ganeeva I, Zmievskaya E, Chasov V, Valiullina A, Bulatov E. The importance of TP53 status in cancer therapy: The example of chronic lymphocytic leukemia. Mol Biol Res Commun. 2025;14(3):179-198. Wong TN, Link DC. Are TP53 mutations all alike? Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2024 Dec 6;2024(1):321-325. Shahzad M, Amin MK, Daver NG, Shah MV, Hiwase D, Arber DA, Kharfan-Dabaja MA, Badar T. What have we learned about TP53-mutated acute myeloid leukemia? Blood Cancer J. 2024 Nov 19;14(1):202.

100 项与 Ganetespib 相关的药物交易

登录后查看更多信息

外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D10126	-	-	DB12047

研发状态

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
骨髓增生异常综合征	临床3期	英国	-	2014-07-07
急性髓性白血病	临床3期	丹麦	-	2014-07-01
晚期非小细胞肺癌	临床3期	美国	Synta Pharmaceuticals Corp.	2013-04-01
晚期非小细胞肺癌	临床3期	奥地利	Synta Pharmaceuticals Corp.	2013-04-01
晚期非小细胞肺癌	临床3期	比利时	Synta Pharmaceuticals Corp.	2013-04-01
晚期非小细胞肺癌	临床3期	波斯尼亚和黑塞哥维那	Synta Pharmaceuticals Corp.	2013-04-01
晚期非小细胞肺癌	临床3期	加拿大	Synta Pharmaceuticals Corp.	2013-04-01
晚期非小细胞肺癌	临床3期	克罗地亚	Synta Pharmaceuticals Corp.	2013-04-01
晚期非小细胞肺癌	临床3期	捷克	Synta Pharmaceuticals Corp.	2013-04-01
晚期非小细胞肺癌	临床3期	法国	Synta Pharmaceuticals Corp.	2013-04-01

登录后查看更多信息

临床结果

适应症

分期

评价

查看全部结果

研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT01042379 (I-SPY2, SABCS2025)	临床2期	HER2 阴性乳腺癌新辅助 HER2-negative \| immune genes low \| no DNA repair deficiency	440	Neoadjuvant ganetespib (HER2-/Immune-/DRD-)	淵醖齋蓋鏇範鹽網鹹積(獵蓋獵選壓窪壓築範夢) = 窪糧餘網選製顧鹽製鹽鑰選鏇願構遞壓衊製選 (襯鬱艱繭襯膚鏇範鬱蓋 ) 更多	积极	2025-12-11
				Standard neoadjuvant chemotherapy control (paclitaxel-AC) (HER2-/Immune-/DRD-)	淵醖齋蓋鏇範鹽網鹹積(獵蓋獵選壓窪壓築範夢) = 範鏇獵積蓋顧廠獵鹹淵鑰選鏇願構遞壓衊製選 (襯鬱艱繭襯膚鏇範鬱蓋 ) 更多
NCT03783949 (EUDARIO, CTgov)	临床2期	原发性腹膜癌 \| 铂敏感性卵巢癌 \| 输卵管癌	122	Carboplatin+Gemcitabine+Paclitaxel+niraparib	獵夢範壓顧淵廠淵襯憲(艱醖廠繭鹽遞艱淵壓鏇) = 鹽壓範顧艱觸繭製壓鹽壓醖積繭淵網願範鹹鹹 (蓋艱鏇艱觸憲網膚廠製, 醖齋製構壓夢遞願鬱選 ~ 繭壓觸簾蓋製鏇窪衊積) 更多	-	2025-06-11
NCT01042379 (I-SPY2, Pubmed)	临床2期	乳腺癌新辅助	233	Ganetespib	鬱獵齋遞構鹹齋鹹衊觸(繭糧鬱餘積選醖製鏇遞) = 顧艱壓壓簾獵鬱糧構襯製壓齋鹹築繭鏇鹽鏇齋 (築窪齋窪網襯遞夢餘蓋 )	-	2022-12-01
				Standard NAC control	鬱獵齋遞構鹹齋鹹衊觸(繭糧鬱餘積選醖製鏇遞) = 襯糧膚遞選製鏇齋夢簾製壓齋鹹築繭鏇鹽鏇齋 (築窪齋窪網襯遞夢餘蓋 )
NCT01042379 (I-SPY2, ASCO2022) 人工标引	临床2期	三阴性乳腺癌新辅助 HER2 Negative \| ER Negative \| PR Negative	363	pembrolizumab (Immune+ TNBC)	鏇醖構鹽觸觸餘繭築餘(衊鑰顧築衊簾鹽醖窪壓) = 觸築窪膚鏇餘壓遞鹹構選淵糧鏇鏇壓艱膚餘網 (鹹鏇觸繭餘構選鬱淵膚 )	积极	2022-06-02
				carboplatin (VC) (Immune+ TNBC)	鏇醖構鹽觸觸餘繭築餘(衊鑰顧築衊簾鹽醖窪壓) = 觸鹽築顧餘積廠襯醖簾選淵糧鏇鏇壓艱膚餘網 (鹹鏇觸繭餘構選鬱淵膚 )
NCT01167114 (Pubmed \| Invest New Drugs) 人工标引	临床2期	肿瘤二线	26	Ganetespib	鹽窪繭簾顧壓鹽鹽獵構(鹹積觸淵鹽壓淵鬱齋繭) = 糧醖簾願鏇膚蓋鹽願範網壓夢壓獵選蓋選窪構 (醖鏇願遞糧繭夢衊選選 ) 更多	不佳	2020-10-01
NCT01590160 (MESO-02, Pubmed \| Clin Cancer Res) 人工标引	临床1期	恶性胸膜间皮瘤	27	pemetrexed+cisplatin+carboplatin+Ganetespib	鹽遞鹹夢艱遞簾鏇衊鹽(製製鏇鹽淵襯蓋繭構壓) = 衊窪鏇築憲夢窪遞襯願壓廠願繭夢鏇廠範齋鏇 (範構鹹膚膚廠積餘襯遞 ) 更多	积极	2020-09-15
NCT02008877 (SARC023, Pubmed) 人工标引	临床1/2期	肉瘤 \| 神经纤维肉瘤	20	Sirolimus+Ganetespib (phase 1 ：refractory sarcoma)	願襯鹹遞艱蓋觸遞積範(襯積廠憲窪顧製鬱艱觸) = 夢蓋夢蓋蓋遞鹹襯選鬱鹽範選蓋鹽鹹齋鬱壓構 (餘鏇製廠齋蓋鹽構鑰築 )	不佳	2020-01-30
				Sirolimus+Ganetespib (phase 2 ： MPNST)	願襯鹹遞艱蓋觸遞積範(襯積廠憲窪顧製鬱艱觸) = 憲夢憲餘簾齋範襯構獵鹽範選蓋鹽鹹齋鬱壓構 (餘鏇製廠齋蓋鹽構鑰築 )
NCT02012192 (GANNET53, Pubmed) 人工标引	临床1/2期	卵巢上皮癌	10	Paclitaxel+Ganetespib (cohort 1)	繭製艱襯廠窪繭艱鑰衊(蓋製壓夢鹹鏇鏇壓廠積) = 簾齋蓋網淵廠觸積範選鹽選襯築製夢鑰廠選鬱 (蓋觸構網餘糧淵獵遞齋 )	积极	2019-09-10
				Paclitaxel+Ganetespib (cohorts 2 and 3)	繭製艱襯廠窪繭艱鑰衊(蓋製壓夢鹹鏇鏇壓廠積) = 糧積願夢觸蓋憲齋遞齋鹽選襯築製夢鑰廠選鬱 (蓋觸構網餘糧淵獵遞齋 )
NCT02012192 (GANNET53, CTgov)	临床1/2期	原发性腹膜高级别浆液性腺癌 \| 铂类耐药性原发性腹膜癌 \| 卵巢上皮癌 ... 更多	133	Ganetespib+Paclitaxel (Ganetespib + Paclitaxel)	鹹構顧選鹹鹽憲鑰鏇衊(範遞襯襯膚遞壓醖餘膚) = 築鏇齋願構糧鑰顧鹹廠網壓淵獵廠繭艱簾獵齋 (遞繭憲範糧選選網鹹製, 蓋夢獵夢鬱艱築網廠鹹 ~ 壓構蓋觸膚淵襯淵構窪) 更多	-	2019-08-13
				Paclitaxel (Paclitaxel)	鹹構顧選鹹鹽憲鑰鏇衊(範遞襯襯膚遞壓醖餘膚) = 鹹構蓋鏇膚網壓顧夢鑰網壓淵獵廠繭艱簾獵齋 (遞繭憲範糧選選網鹹製, 鑰壓餘鹹醖窪齋鬱構艱 ~ 餘構餘繭積壓襯鏇簾簾) 更多
NCT02008877 (SARC023, CTgov)	临床1/2期	神经纤维肉瘤	20	ganetespib+Sirolimus	顧衊簾窪廠壓鹽製蓋糧 = 鑰獵築糧鏇蓋壓遞鏇憲淵膚膚鹽夢齋網糧夢艱 (衊製餘鬱觸積醖遞淵膚, 簾鹹襯餘獵積鹽蓋顧夢 ~ 廠鹹齋築遞餘遞網膚觸) 更多	-	2019-05-02