Madrigal Pharmaceuticals, Inc.

9月17日-18日，同写意将联合益诺思、清大浦恒、基锘威生物等机构在上海举办“上海未来细胞疗法决策者峰会”，敬请期待！ 一家濒临退市的小公司，如何一跃成为全球创新药圈的“当红炸子鸡”？这正是黑马Madrigal公司的故事。 过去40多年，MASH（代谢功能障碍相关脂肪性肝炎）药物研发屡战屡败，上百款新药折戟、千亿美元打水漂，吉利德、诺华、辉瑞等医药巨头纷纷败下阵来。可机遇，往往就藏在最险处。 然而，这个令人生畏的“研发黑洞”却被名不见经传的Madrigal公司所攻克。2024年3月，Madrigal公司的首款药物Resmetirom获得FDA批准上市，用于治疗伴有中晚期肝纤维化（F2-F3期）的非肝硬化MASH（原非酒精性脂肪性肝炎NASH）患者，这也是全球首个也是唯一一个获批治疗中重度MASH的药物。 对于Madrigal公司的历史性突破，市场给出了慷慨的回应：过去三年时间，Madrigal公司市值由不足20亿美元飙升至如今的百亿美元。 TONACEA 01 穿越MASH黑洞 要理解Madrigal逆袭中的艰辛，首先得搞懂MASH研发有多“难”。 MASH是由非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）进展而来的重症阶段，会逐步发展为肝脏炎症、纤维化，最终走向肝硬化、肝衰竭甚至死亡。其发病机制极其复杂，与脂肪酸累积、胰岛素抵抗、免疫信号异常、炎症细胞等都有关系，单一的作用机制难以同时改善所有指标，最关键的致病途径仍旧充满争议。 长期以来，MASH患者一直面临“无药可医”的困境。过去40年，药企们尝试过抗炎、抗纤维化、调节代谢等多种靶点，却始终迈不过III期临床的“坎”。  2019年4月，原本有望率先打破MASH治疗空白的吉利德，宣布其ASK1抑制剂Selonsertib在两项临床试验中先后以失败告终。此后，诺华、辉瑞、默沙东等巨头也因临床数据不理想，纷纷砍掉其在研MASH管线或宣告终止临床研究。2024年5月，被认为是MASH治疗风向标的奥贝胆酸（obeticholic acid）上市申请再次被FDA拒绝，给MASH药物研发再浇了一盆冷水。 面对如此恐怖的“研发黑洞”，成立于2011年的Madrigal公司却走出了一条逆袭路。 早期的Madrigal聚焦内分泌疾病研发，曾尝试过甲状腺疾病、骨质疏松等领域，但始终没有拿出像样的成果。2015年，公司市值一度跌至不足5000万美元，濒临退市。绝境之下，Madrigal公司决定放手一搏：押注“无人区”MASH领域，并以从罗氏引进的一款THR-β口服小分子药物（即Resmetirom）作为突破口。 THR-β在肝脏中能够调节脂代谢，降低低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯和致动脉粥样硬化性脂蛋白，还可以通过促进脂肪酸的分解和刺激线粒体的生物发生来减少脂肪毒性并改善肝功能，进而减少肝脏脂肪。 图：THR-β作用机制 没有玩家可以效仿，Madrigal公司属于是黑暗中摸索前行，但Resmetirom的临床数据却出奇的不错。2019年，Madrigal公布Resmetirom的II期临床试验数据，初步显示出治疗潜力：第12周时，治疗组肝脏脂肪含量下降32.9%（安慰剂组仅10.4%）；第36周时，治疗组降幅进一步扩大至37.3%（安慰剂组8.9%）。 2022年12月，Madrigal宣布其在研THR-β激动剂Resmetirom在III期临床中达到主要终点和关键次要终点：在第52周时，分别有25.9%与29.9%的80mg、100mg Resmetirom组患者实现MASH症状消除且肝纤维化未恶化，而安慰剂组中这一比例仅为9.7%。此外，80mg与100mg Resmetirom组患者分别有24.2%与25.9%实现了纤维化至少一个阶段的改善且NAFLD活动评分没有恶化，相较之下安慰剂组患者的数值仅为14.2%。 这是全球首个在MASH III期试验中同时达到纤维化改善和疾病缓解终点的药物。数据公布当天，Madrigal股价直接跳空高开，单日暴涨268.07%——这种级别的涨幅放在整个制药历史中都极为罕见。 凭借这份亮眼的III期数据，Resmetirom最终如愿获得FDA批准上市，成为全球首款获批的MASH治疗药物，Madrigal股价开始全面走牛。 TONACEA 02 爆款正在酝酿 获批仅是起点。Resmetirom的商业化征程，堪称近年来生物制药领域最惊艳的首发案例之一。起初市场还对这款年费高达4.74万美元的药物心存疑虑，但Resmetirom以惊人的放量速度，彻底重塑了行业对“重磅炸弹”成长周期的预期。 上市首年，Resmetirom的销售额曲线陡峭得令人惊叹：从2024年第二季度的1460万美元，跃升至第三季度的6220万美元，再到第四季度突破1亿美元，并在2025年第一季度达到1.37亿美元，最终全年狂揽3.17亿美元。这种持续攀升的势头，在2025年第二季度得到了延续，该季度销售额实现2.128亿美元，使得上半年总销售额达到3.501亿美元，Madrigal因此将全年销售预期自信地上调至8亿美元以上。 图：Madrigal公司业绩一览 这一增长轨迹的背后，是MASH患者群体中长期积累且未被满足的巨大临床需求。全球MASH患病人数从2016年的3.1亿人上升到2020年的3.5亿，并预计到2030年将达到4.9亿人。其中，大量伴有F2-F3肝纤维化的患者，也就是肝硬化、肝癌的高危人群，临床需求极为迫切，长期面临无药可用的困境，Resmetirom的上市为他们提供了首个有效的治疗选择。 此外，Resmetirom本身具备差异化优势：作为每日一次的口服小分子药物，相比部分注射疗法，在患者依从性上有明显便利。更为关键的是，Madrigal打破了支付端的“壁垒”，其在短短数月内便成功实现美国80%商业保险覆盖，并积极推动使用无创检测（如振动控制瞬时弹性成像，VCTE）而非传统的肝穿刺活检来诊断和监测患者，彻底扫除了处方最大障碍。 截至2025年3月底，Resmetirom已覆盖超17000名患者，较2024年底（11800人）激增44%。然而，这还仅触达FDA批准标签内31.5万潜在患者池的5%，预示着未来市场潜力依然巨大。Madrigal的首席执行官Bill Sibold直言，在其职业生涯中从未见过一个新药上市能获得专家如此高度的重视和快速的接纳。 市场对Resmetirom的未来前景持续看好，其国际化布局与适应症拓展正同步推进。2025年8月19日，Resmetirom获得欧盟委员会的有条件批准，用于治疗伴有中重度肝纤维化的非肝硬化MASH成人患者，成为欧盟批准的首款MASH疗法。该药物计划于2025年下半年率先在德国上市，有望覆盖当地超过50万的潜在患者市场。 与此同时，Resmetirom也在积极拓展新的适应症。目前其获批适用范围主要为F2-F3阶段的MASH患者，而针对更晚期的代偿期肝硬化（F4期）患者的III期临床试验MAESTRO-NASH OUTCOMES已完成患者招募。若该试验数据积极，Resmetirom的适应症有望扩大至这部分更晚期的患者群体，或将打开翻倍的市场空间。Evercore ISI分析师预计，Resmetirom的销售峰值将达到55亿美元。 TONACEA 03 Madrigal的图谋 Resmetirom的成功并未让Madrigal高枕无忧，MASH治疗领域的竞争格局正悄然生变。 根据弗若斯特沙利文报告，随着MASH治疗药物逐步商业化，预计2025年全球MASH市场规模将达到107亿美元，并于2030年达到322亿美元。MASH治疗领域已从最初的“无人问津”变为巨头环伺的“兵家必争之地”。 据不完全统计，目前全球在研的THR-β激动剂约28款，其中6款处于II期临床阶段。更值得关注的是FGF21靶点药物的研发进展，Akero Therapeutics的Fc-FGF21融合蛋白Efruxifermin，在F4期肝硬化患者的临床研究中显示出逆转肝硬化的潜力；GSK更以20亿美元从波士顿制药手中收购了同靶点资产Efimosfermin。 此外，GLP-1的“跨界冲击”同样亮眼：2025年8月，诺和诺德的司美格鲁肽获FDA批准用于伴中重度肝纤维化的MASH患者，成为首个进军该领域的GLP-1类药物，而礼来的替尔泊肽也紧随其后，III期临床稳步推进中。这些新机制药物有望填补Resmetirom在当前标签人群中的治疗空白，甚至有望提供更优选择，成为不可忽视的竞争者。 面对潜在的竞争压力，Madrigal选择主动构建竞争壁垒。2025年7月，Madrigal以最高20.75亿美元的代价（含1.2亿预付款）引进石药集团的口服GLP-1激动剂SYH2086，计划探索联合疗法，将Resmetirom的抗纤维化、降脂优势与GLP-1的减重、代谢改善效应相结合，开发“抗纤维化+减重”的“双口服”的长期治疗方案。 在Madrigal看来，SYH2086虽尚处在临床早期，但在动物体内显示出较好的减重效果以及口服吸收性能。如果联合疗法成功，不仅能提升治疗效果，更能构建起深厚的竞争壁垒，使Resmetirom从一款单一产品进化为一个联合治疗平台的核心，从而在即将到来的MASH治疗升级中占据有利地位。 在激烈的市场角逐中，Madrigal的未来走向同样备受关注。作为首款获批的MASH药物，Resmetirom已建立先发优势，其55亿美元的销售峰值预期对巨头极具吸引力。尤其对于缺乏肝脏疾病管线的大型药企，收购Madrigal可快速切入百亿级市场。但另一方面，Madrigal手握全球权益、商业化能力已获验证，且联用策略有望拓展护城河，保持独立性同样具备可行性。 无论选择哪条路，Madrigal都需要在竞争中持续进化。司美格鲁肽的获批意味着MASH治疗进入“多机制竞争时代”，具有先发优势的Resmetirom既是挑战者，也是被挑战的目标，其未来的每一步选择，都将决定其究竟是成为独立的领域领导者，还是巨头版图中的重要拼图。 Madrigal的逆袭之路，完美诠释了“机遇往往藏在最险处”。 这家一度濒临退市的小公司，凭借对科学的坚持，最终在MASH这一“研发黑洞”中挖到了宝藏。随着MASH成为研发热门领域，Resmetirom或将凭借其稀缺性与商业爆发力，成为巨头并购的“皇冠明珠”。 这也为中国创新药企带来启示：真正聚焦临床需求的源头创新产品，即使出自规模较小的初创公司，也足以撼动市场格局，成为通往世界级药企的钥匙。 破局之路，唯有创新。

BD先行，等待商业化浪潮 作者：西北哽 这几天有投资者发现，石药集团董事长蔡东晨的二儿子蔡鑫在9月初分两次增持了石药10万股，买入价分别是10.64港元和10.87港元。买的虽然不多，但这是蔡鑫第一次出现在港交所的“股权披露”列表里。 蔡鑫去年5月28日正式进入石药董事会，他2022年进入石药集团负责销售，这番增持的举动自然被外界看作是对石药的长期看好。 石药集团2025半年报8月底发布后水花不大，因为数字不好看：上半年营收下降18.5%，尤其是成药销售额下降24.4%。 石药的营收主力之一多柔比星脂质体在第十批国家集采中从近5000元一支打到98元，这个价格完全达不到“以价换量”的目的。而这轮集采是今年4月才在各地陆续落地的。也就是说，多柔比星脂质体98元的价格执行了没多久，真正难过的是下半年。 即便如此，石药上半年营收132.7亿元，按医药工业收入论依然是国内前几的存在。而且石药有一样数据是国内很多企业都比不过的，会成为石药下半年的爆发点。 1 9月7日，医药魔方发布了今年上半年中国医药交易趋势报告，其中提到一个很重要的观点：BD首付款已经超过创新药行业一级市场融资额。 大大小小的药企应该看明白风向了：与其把自己卖给半专业的投资机构，不如卖给专业的同行。科学家之间交流起来毕竟要容易很多。 不过呢，这只是风向而已，现实还是挺残酷的。医药魔方统计，上半年中国创新药企BD数量72笔，披露的首付款一共 ▌26亿美元 众所周知，三生制药一单就拿到12.5亿美元。天下的首付款三生占了一半，真“财高五斗”。其他拿首付款比较多的如恒瑞，上半年2笔BD拿到2.75亿美元。 （近年中国BD首付款情况，单位亿美元，医药魔方） 石药其实不输给恒瑞。半年报里，石药披露的BD收入共10.74亿元。但实际帮它算一算，石药今年披露的首付款至今已经2.6亿美元了： 2月授权给Radiance公司的ROR1 ADC，首付款1500万美元； 5月授权给Cipla公司的伊力替康脂质体美国商业化权益，首付款1500万美元； 6月和阿斯利康签订了的AI技术平台使用协议，首付款1.1亿美元； 7月授权给Madrigal公司的口服GLP-1，首付款1.2亿美元。 去年12月中旬，石药和百济签约的MAT2A抑制剂SYH2039全球权益，首付款1.5亿美元。这笔钱没体现在2024年石药年报中，应当是在今年确认的。所以石药今年实际能拿到的BD首付款应当已经是4.1亿美元。 这还没算2025年度剩下的4个月里，石药可能还有BD。 5月30日石药玩了一把“预告式BD”，说自己的EGFR ADC药物SYS6010和技术平台正在谈合作，金额会很大，大家等一等。结果技术平台很快授权出去了，就是阿斯利康那一笔；SYS6010却迟迟没有动静。 EGFR ADC在全球范围内不算太热门，毕竟这个靶点上小分子药物太过强大。不过今年6月24日，阿斯利康和第一三共联合开发的EGFR ADC在美国获批上市，针对后线晚期非小细胞肺癌，算是为石药指明了一条路。 SYS6010今年1月拿到中国的突破性疗法认定，适应症也是非小细胞肺癌，有望年内上市。BD预期的话，百利天恒、正大天晴等都在开发EGFR双靶点的ADC，单个抗体的ADC估计首付款金额不会太高，但应当能为今年石药的BD收入账单锦上添花。 2 石药的另一条战线：创新药商业化销售，可能要有更长的恢复期。 说是“恢复”，是因为石药曾经阔过。石药是国内最早强调“创新药销售占比”这一指标的老牌药企。2012年，当国内绝大多数biotech还没成立、恒瑞还刚刚开始创新转型的时候，石药的创新药销售占比就达到了 ▌“19.3%” 恩必普、多美素、玄宁等是中国创新药的优秀代表。只不过石药的早期创新管线集中在慢病领域，不像肿瘤那样吸引眼球。而且客观来说过去十年石药的新药推进力度弱了，导致公司手里的“创新品种”已经不算新了，有的甚至已经面临集采压力。 2024年，石药没再强调“创新药销售占比”这个指标。毕竟几个新近上市的品种，如去年6月底获批的PD-1恩朗苏拜单抗、2023年上市的新一代RANKL抑制剂纳鲁索拜单抗，还没形成销售优势。 国内企业中，恒瑞对创新药收入的统计尺度是比较紧的，PD-1上市之后才将“创新药”的收入部分单独计算，可以作为比照标杆。能明显看出，恒瑞的创新药收入增速已经超过研发投入增速，标志着恒瑞的创新投入产生正效益。 石药应该还没迈过“投入——产出”这道坎。虽然从研发投入看，石药并不比恒瑞低多少：今年上半年，恒瑞研发费用32亿，石药近27亿。但因为前几年的投入规模不及恒瑞，所以在创新药销售端的反馈要比恒瑞慢很多。 好在石药BD推进不算慢，这些创新管线还没走向商业化，就先在利润层面兑现了价值，而且并不比恒瑞差多少。也算是失之东隅、收之桑榆。 石药创新药的商业变现加速应该在2026年就会有所体现。今年上半年，SYS6010、HER2双表位ADC药物JSKN003、EGFR单抗JMT101、西罗莫司（白蛋白结合型）四个品种拿到突破性疗法认定。还有司美格鲁肽等几个品种，下半年都在等待上市。 只是口径上石药还很保守，只是说“到2028年会有50多个创新药或新适应症申报上市”。公司目前披露的临床试验160多项，其中推进至3期的近60项，用研发费用除一下项目数就知道，其实石药的单位研发投入强度要比恒瑞更大。 恒瑞研发费用增速最快的是2017-2020年这个阶段，赶在集采之前基本完成产品的新旧交替。2021年开始，恒瑞的研发费用率稳定在20%以上，成就今天的“医药一哥”。 同样是2020年，石药的研发费用率才开始提到10%之上。而今年上半年，石药的研发费用率已经达到20.2%。这就是为什么说石药已经站在爆发临界点上的原因。 对于石药，市场还需要一些耐心的期待。 必须要赞一个！！

可以预见MASH（代谢功能障碍相关脂肪性肝炎）领域在未来中短期内迎来巨大的突破。 8月27日，FDA正式致函Echosens表明接受振动控制瞬时弹性成像（VCTE）测量的肝脏硬度作为替代终点的意向书，这意味着未来该技术有望成为MASH临床试验一个可能的替代终点，替代现有的“金标准”肝脏组织活检。 FDA标准潜在可能的变化，一大批正在开发MASH的创新药物将充分受益，同时欧美市场独家”卖水人“Echosens（福瑞股份）也将在这场变革中获利丰厚。 VCTE（振动控制瞬时弹性成像）是一种无创肝脏诊断技术，应用于Echosens的FibroScan系列设备中，其通过发射低频声波并测量其在肝脏组织中的传播速度，量化评估肝脏硬度（LSM）和脂肪变性（CAP），从而达到诊断肝纤维化、脂肪肝及相关肝脏疾病。 01 替代终点带来检测量级的变化 毫无疑问，从“金标准”肝脏组织活检到VCTE，将深刻影响MASH疾病领域方方面面。 首先是患者依从性上，一直以来MASH确诊率低和“金标准”肝脏组织活检存在一定的关系，由于肝穿刺属于有创检查，存在出血、感染和穿刺部位疼痛的风险，另外穿刺后需要平卧6小时，术后三天内有一定禁忌事项，这也导致了患者接受度有限。 VCTE技术（如FibroScan）作为一种无创检测技术，检查前后无特殊进击事项，医生将探头置于仰卧患者的右侧肋间，检查时间约5-10分钟，无创且无辐射，最终弹性数值判断肝脏健康状况，这显然极大提升了患者的依从性，有助于后续MASH药物临床的开展（入组）。 临床中，医生通过患者治疗前后的两次肝穿刺来评估药物的疗效和患者的具体治疗情况。而若采用VCTE技术设备，针对不同人群有不同的检测周期建议，比如健康人群的肝病筛查一般两年一次，如果是首次开始MASH药物治疗的患者便可以在接受治疗后6-12个月内再次接受复查，疾病高风险期或者进展期患者则需要每3-6个月进行定期检测，目前我们看到大部分MASH药物的治疗数据首次评估都在3个月（12周）。 高频次的检测将带动VCTE技术检测背后的市场规模，尤其是MASH药物治疗普及率的提升。 另外，VCTE替代肝穿刺将显著降低MASH药物的临床成本，目前美国肝穿刺活检成本大约一万美元，而FibroScan国内单次检测费用在200元以内，欧美单次在50-500美元不等。除了资金成本外，福瑞股份管理层预判将缩短MASH药物临床三期研发周期1年到1年半，为公司带来大量的临床订单需求。 02 司美格鲁肽获批MASH，增长插上翅膀 目前全球已经有两款MASH药物获得FDA批准上市，包括Madrigal的THR-β激动剂Rezdiffra（2024年3月）和诺和诺德的GLP-1司美格鲁肽（2025年8月）。 值得注意的是，Madrigal对代偿期MASH肝硬化患者的药物试验（MAESTRO-NAFLD-1研究）以及诺和诺德的司美格鲁肽III期临床ESSENCE研究中均采用VCTE（FibroScan）结果对患者病情进行评估。 值得注意的是，Rezdiffra在上市一周年便录得3.17亿美元的销售额，最新2025年第二季度已经录得2.128亿美元销售，而当前Rezdiffra活跃使用患者超过2.3万名。Rezdiffra适应症标签为：非肝硬化且伴有中度至晚期肝纤维化（F2-F3期）的成人患者，公司管理层目标识别患者为群体为美国已诊断和确定疾病的31.5万F2-F3期患者（占美国MASH患者的1-2%）。 尽管使用Rezdiffra的MASH患者超过80%采用FibroScan进行监测，由于Madrigal作为新生代Biotech，市场教育力度和推广实力有限，需要时间驱动Echosens的FibroScan系列产品创造起量收入。 诺和诺德的入场，有望迅速做大MASH治疗药物市场以及VCTE技术检测市场的蛋糕。 一方面，诺和诺德在代谢领域有着强大的推广能力，NAFLD和MASH患者多合并有二型糖尿病和肥胖等代谢类疾病，司美格鲁肽获批MASH后能够借助商业化团队快速识别；另一方面，诺和诺德将联手Echosens展开大规模的MASH高危人群筛查，以发现和确诊大量的MASH患者，以扩大全球MASH识别人群。 据诺和诺德管理层分享的估计数据，预计到2030年，整个F2-F4期MASH患者群体将达到约2200万。预计在3-5年后，欧美在治疗的MASH患者数量将达到千万量级。 Echosens深度绑定诺和诺德，早在2022年6月两者达成合作推进NASH的早期诊断，合作分为三个阶段：1）联合筛查选出适合的入组临床MASH患者；2）FibroScan作为用药后的效果观测手段及日常跟踪手段，精准分级MASH患者；3）两者共同推广FibroScan作为MASH药物的重要检测及跟踪手段。 在福瑞股份的中报交流会上，管理层也提到了2025Q3将会有大订单逐步交付并体现在业绩上，且目前公司在手订单是历史新高。 03 福瑞的近况 2025年上半年福瑞股份的器械业务整体实现营业收入4.82亿元，其中设备销售2.53亿元（去年同期约2.46亿元），按次收费、租赁及其他收入2.29亿元（去年同期约2.11亿元）；Echosens公司实现净利润7438.7万元，较去年同期增长1.76%，公司按次分成的产品 FibroScan Go、Box、Handy 已在全球累计实现安装977台（去年同期Go/Box近500台）。 从商业模式来看，福瑞股份的肝病检测收入可持续性非常强： 1）目前公司设备已经积累了较大的销售量，而除了设备销售的一次性费用，后续维护费用也将成为公司常年性收入之一（过了维保期后，每年一次的探头校准费）； 2）按次分成模式，国内上半年目前与爱康国宾合作完成了140台设备投放（国内检测价格较低，走量，爱康每年800万人体检）；海外目前按次收费增长来源于美国市场（单价高，分成多），GO单月检测量增速在25%。 从逻辑来看，尽管2025H1尚未看到福瑞股份的业绩出现强劲增长，但中长期的增长逻辑非常顺畅，一是公司设备销售和按次收入模式设备投放正在快速增长（为公司的业绩兜住下限）；二是公司与诺和诺德、礼来、BI等大药企的订单往来和合作正在渐入佳境，有望绑定各大MNC获得后续更多订单；三是目前大量MASH创新药物在临床筛选入组到监测都采用FibroScan，能够预见这些药物上市后FibroScan后续的长期爆发式增长。 结语 MASH治疗药物领域的产业趋势加速愈发明显，FDA临床主要终点改变+MNC下场强力推广+大量FIC药物上市等多重逻辑正在提升患者的确诊率和药物的渗透率，福瑞股份的Echosens作为海外独家竞争者，有望吃到这个市场巨大的成长期红利。