Naltrexone

<<< 左右滑动见更多 >>>   榴莲忘返AIDD   供稿 | 刘思源审稿 | 吉星   目录 GRXForm 借鉴大语言模型训练策略，将昂贵的迭代计算前置到训练阶段，实现了单次前推的分子优化，将分钟级任务压缩至毫秒级。 这个模型能把文本描述直接变成稳定的三维结构，为化学家提供了一种全新的、对话式的分子设计思路。 ProtWord 框架将蛋白质序列重构为有意义的「单词」，不依赖 3D 结构就能高效发现功能关联并从头设计新蛋白。 融合大语言模型的序列特征与真实的 3D 结构信息，是精准预测蛋白质无序区域的关键。 Phi-Former 通过同时模拟原子和分子基团，更真实地预测药物与蛋白的相互作用，解决了现有 AI 模型违反化学直觉的根本问题。 1. 分子优化提速万倍：GRXForm 的一步到位新范式 在药物发现中，我们经常面临一个现实问题：有一个活性还不错的苗头化合物，但其他性质（比如溶解度、代谢稳定性）一塌糊涂。我们需要对它进行结构修饰，也就是分子优化。传统的计算方法，比如遗传算法（Genetic Algorithms）或者离散扩散模型，属于「实例优化器」（instance optimizers）。它们的工作方式就像一个手艺精湛但极富耐心的工匠，拿到一个分子，需要成千上万次地调用「oracle」（通常是计算成本高昂的性质预测模型），反复试错、迭代，才能打磨出一个满意的作品。这个过程非常慢，优化一个分子可能需要几分钟甚至更久，完全无法满足高通量筛选的需求。 这篇工作提出的 GRXForm，思路完全不同。它采用了一种叫做「摊销式优化」（Amortized Optimization）的策略。这个词听起来很「金融」，但原理很直观。它把计算的重头戏全部放在了训练阶段，好比一位医学生在校期间拼命学习，把各种病例都研究透彻。等到他毕业坐诊（推理阶段）时，看到病人就能快速诊断，而不是现场翻书查资料。GRXForm 就是这样，通过前期大量的「学习」，获得了普适的化学修饰知识，使得在推理时，只需要一次前向传播，就能直接生成优化后的分子。整个过程从分钟级缩短到了毫秒级。 那么，它是怎么做到的？核心技术是从大语言模型（LLM）领域借鉴来的「组相对策略优化」（Group Relative Policy Optimization, GRPO）。 在分子优化中，用强化学习（Reinforcement Learning）来训练模型是个很自然的想法。模型每做出一个好的修饰（比如提高活性），就给它一个奖励。但这里有个大坑：不同分子骨架的优化难度天差地别。有些骨架随便改改就能提升性质，奖励信号很强；而有些骨架本身就很「死」，怎么改都收效甚微，奖励信号很弱。这种巨大的差异会导致奖励信号的方差（variance）极高，模型在训练时会感到困惑，不知道该听谁的，最终导致训练失败。 GRPO 的解决方式很巧妙。它不再将一个新分子的表现与全局平均水平进行比较，而是进行「组内比较」。具体来说，它从同一个起始骨架出发，生成一组候选分子。然后，它只在这一小组内部计算相对的优劣，并以此作为奖励信号。这就像给学生评分，不是看他在全校的排名，而是看他相比自己上次考试的进步幅度。这种动态的、局部的基线（baseline）极大地稳定了训练过程，让模型能有效处理各种难度的优化任务。 当然，模型的基础架构也很重要。研究者使用了图转换器（Graph Transformer）网络，并加入了符合化学直觉的设计，比如分层级的动作空间和基于化合价的掩码，确保生成的分子是化学上合理的。模型首先在 ChEMBL 数据集上进行预训练，学习到基本的化学「语法」，然后再用 GRPO 进行强化学习微调。 光说不练假把式，我们来看看数据。在一个要求严苛的激酶骨架修饰基准测试中，需要同时优化多个参数（这非常贴近真实研发场景）。结果是，GRXForm 实现了 17.8% 的成功率。而作为对比的遗传算法（Mol GA）和另一个生成模型（GenMol），成功率为零。一个能打的都没有。 为了证明 GRPO 确实是关键，研究者做了一个消融实验：把 GRPO 换成标准的 REINFORCE 算法。结果成功率直接从 17.8% 掉到了 9.1%。训练过程中的数据也显示，GRPO 确实显著降低了奖励信号的方差。 更有说服力的是一个前药（prodrug）设计的案例研究。模型需要学会给复杂的药物分子（如纳曲酮）加上一个「脂质尾巴」以提高其成药性。结果，经过少量样本学习后，GRXForm 成功地将这个规则应用到了从未见过的新分子上，而 REINFORCE 基线则完全失败。这说明 GRXForm 不仅性能好，还具备了不错的泛化能力。 最后是成本分析，也就是「摊销」的意义所在。分析表明，只需要处理 5 到 250 个骨架，GRXForm 的总计算成本就比当前最优的实例优化器更低。这彻底改变了分子优化的经济账。过去需要一个计算集群跑上几天的任务，现在用一台机器可能一夜之间就能完成。这让真正意义上的大规模、高通量虚拟筛选，从一个美好的愿景，变成了触手可及的现实。 📜Title: Amortized Molecular Optimization via Group Relative Policy Optimization 🌐Paper: https://arxiv.org/abs/2602.12162 💻Code: http://github.com/Hash-hh/GRXForm 2. AI 新玩法：用语言直接「搭建」分子结构 作为药物研发人员，我们都有过这样的经历：脑子里有一个绝妙的分子设计想法，比如一个特定的骨架、某个长度的连接臂 (linker)，但要把这个想法转化成一个稳定、合理的三维结构，往往需要耗费大量时间在软件里拖拽原子。 现在，想象一下你是一位建筑师。你对助手说：「我想要一座高拱桥，两端用细柱支撑。」片刻之后，一张结构合理的蓝图就呈现在你面前。这篇论文虽然讲的是土木工程，但它为我们分子设计的未来，描绘了这样一幅图景。 这篇工作展示了一个名为 Text2Structure3D 的模型，它的工作原理很有意思。 首先，研究者把结构设计问题看作是一个「语言翻译」任务。他们用一种图自编码器 (Variational Graph Auto-Encoder, VGAE) 来学习结构的底层语言，也就是原子（节点）之间如何连接（边）。然后，他们用一个扩散模型，配合图谱变换器，来处理输入的文本。 整个过程就像从一团随机的噪音开始，根据文本提示，比如「一个连接两个刚性环的长而柔性的连接臂」，一步步地「去噪」，最终雕刻出一个精确的分子图谱。 但真正让我眼前一亮的是一个叫作「残余力优化」 (residual force optimization) 的后处理步骤。为什么这个很重要？因为随便画一个分子结构很容易，但要确保它处于一个低能量、稳定的构象却很难。这个步骤就像做药物设计时，必须进行的能量最小化计算。它保证了模型输出的不是一个异想天开的结构，而是化学上和物理上都成立的、有合理键长和键角的真实构象。它必须是「力学平衡」的。 这对我们做新药发现的启发是显而易见的。我们可以不再局限于繁琐的手动建模，而是直接下指令：「生成十个激酶抑制剂，要求包含一个吡唑核，一个溶剂暴露的磺酰胺基团，分子量低于 450」。AI 就能快速给出多个可行的起点，极大地加速了先导化合物优化的头脑风暴阶段。 当然，这个模型目前是用桥梁结构数据训练的，离直接应用于药物分子设计还有距离。我们需要一个庞大的、高质量的「分子 - 文本描述」配对数据集。但这项工作验证了一个极具吸引力的概念：AI 不仅能预测分子性质，更能从我们人类化学家的「想法」和「语言」出发，直接创造出全新的、结构稳定的分子。 📜Title: Text2Structure3D: Graph-Based Generative Modeling of Equilibrium Structures with Diffusion Transformers 🌐Paper: https://arxiv.org/abs/2601.12870 3. 用「单词」读懂蛋白，AI 不再死磕 3D 结构 几十年来，我们一直遵循「序列 → 结构 → 功能」的中心法则。这个逻辑很清晰，但也很笨重。拿到一个新序列，我们得先预测或解析它的三维结构，然后再去推断它的功能。这个过程耗时耗力，而且当结构解析不出来时，后面的分析就卡住了。 现在，来自哥伦比亚大学和纽约基因组中心的研究者们提出一个新思路：我们能不能跳过结构，直接从序列中读出功能的「语义」？这就是 ProtWord 的核心思想。它不再把蛋白质看作一串由 20 种氨基酸字母组成的枯燥编码，而是看作一篇由几千个有意义的「单词」构成的文章。 它是如何工作的？ 这个框架的设计很巧妙，分两步走。 第一步，用卷积神经网络（CNNs）来学习「单词」。CNN 擅长捕捉局部特征，它会扫描蛋白质序列的短片段，识别出那些在物理化学性质上很关键的局部模式，比如一个小的螺旋、一个转角或者一个疏水核心。这些反复出现的、有意义的局部模式就被定义为「蛋白单词」，最终形成一个包含 8192 个单词的词汇表。 第二步，用 Transformer 模型来理解「句子」。一旦整个蛋白质序列被翻译成了一串「单词」，Transformer 就会登场。它负责阅读这串单词，理解它们之间的长程依赖关系和语法规则，从而掌握整个蛋白质的全局拓扑和功能。 这种分层设计不仅在概念上合理，在计算上也极为高效，处理速度接近线性增长。 在「暮光区」战胜结构比对工具 生物信息学里有一个经典的难题，叫做「暮光区」（twilight zone）。当两个蛋白质的序列一致性低于 30% 时，单靠序列比对几乎不可能判断它们是否有亲缘关系。这时候，常规操作是比较它们的 3D 结构。 研究者让 ProtWord 和目前最强的结构比对工具之一 Foldseek 在这个「暮光区」里较量了一番。结果出人意料：ProtWord 的胜率达到了 53.8%。一个只学习了序列信息的模型，在判断远缘功能关联性上，居然打败了直接使用 3D 结构信息的工具。这说明，这套「蛋白语言」捕捉到的信息，比静态的 3D 结构本身还要丰富和深刻。 从预测到真正的生物学发现 一个算法好不好，最终要看它能不能解决实际问题。研究团队用 ProtWord 扫描了人类蛋白质组，寻找那些功能未知的蛋白。模型锁定了一个叫 ADMAP1 (C7orf57) 的基因，预测它和纤毛或鞭毛的功能有关。 为了验证这个预测，他们用 CRISPR-Cas9 技术敲除了小鼠的 ADMAP1 基因。结果，雄性小鼠完全不育。通过显微镜观察，发现这些小鼠的精子尾巴（鞭毛）存在严重的结构缺陷，无法正常摆动。这个从计算预测到动物实验的完整闭环，证明了 ProtWord 作为一个发现工具的强大潜力。 从阅读理解到写作创作 理解语言的最高境界是能够用它来创作。研究者基于这套「蛋白单词」训练了一个 GPT 风格的生成模型。他们给模型的任务是：设计一个全新的 cofilin 蛋白。Cofilin 是一种功能蛋白，负责切断细胞内的肌动蛋白丝。 模型生成的序列和任何已知的天然 cofilin 序列相比，一致性都低于 64%。研究者挑选了其中三个设计，通过化学合成出了相应的蛋白质，并在细胞中进行了测试。结果，这三个全新设计的蛋白质都表现出了与天然 cofilin 类似的肌动蛋白切断活性。这表明，AI 真正学会了蛋白质功能的「语法规则」，而不仅仅是死记硬背。 这项工作挑战了我们对蛋白质保守性的传统看法。功能信息并非完全依附于静态的 3D 结构。序列本身就蕴含着一套丰富的、可学习的语义。通过把蛋白质当成一门语言来学习，我们或许能更快地解读生命的密码，并开始书写全新的篇章。 📜Title: A Discrete Language of Protein Words for Functional Discovery and Design 🌐Paper: https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.02.14.705947v1 💻Code: https://github.com/young55775/ProtWord 4. AI 预测无序蛋白：序列和结构，哪个更重要？ 做药的都知道，本质上我们是在跟蛋白质打交道。大家喜欢的靶点，通常都有一个清晰的、可结合的 3D 结构，像一个设计精良的锁。但自然界里还有一大类「不守规矩」的蛋白质，叫做本质无序蛋白 (Intrinsically Disordered Proteins, IDPs)。它们没有固定的三维结构，像一团煮烂的面条，柔性、动态，这给药物设计带来了巨大的麻烦。 然而，很多 IDP 都与癌症、神经退行性疾病等密切相关，是块难啃但又必须啃的骨头。想对付它们，第一步就是要能准确地把它们从海量蛋白质中识别出来。最近的一项研究，ESMDisPred，在这方面做出了一个漂亮的示范。 我们先看看现在的主流方法。自从 AlphaFold2 出来后，大家对蛋白质语言模型（比如 ESM2）的热情很高。这类模型通过「阅读」数亿条蛋白质序列，学到了氨基酸序列的「语法」，能生成信息量极高的序列嵌入（Embeddings）。很多预测工具就基于这些嵌入来判断一个区域是否有序。这思路没错，但总感觉少了点什么。 ESMDisPred 的研究者们认为，光看序列的「语法」还不够，还得有「实例」作参考。这里的实例，就是我们多年来辛辛苦苦解析并储存在蛋白质数据库 (PDB) 里的那些真实结构。于是，他们想了个办法，把这两者结合起来。 他们设计了一个混合模型架构。 首先，用一个卷积神经网络 (CNN) 模块。你可以把它想象成一个显微镜，专门观察序列中的局部细节。比如，某几个氨基酸凑在一起，是不是一个已知的、容易形成无序区的基序 (motif)。CNN 对这种局部模式的捕捉非常高效。 然后，他们引入了 Transformer 模块。这就像一个广角镜头，能看到蛋白质序列的全貌。它通过自注意力机制 (self-attention) 捕捉序列中远距离氨基酸之间的依赖关系。对于蛋白质折叠和功能来说，这种长程相互作用至关重要，对判断无序区同样如此。 最关键的一步来了：他们不仅输入了 ESM2 生成的序列特征，还把 PDB 数据库里的结构信息也一并喂给了模型。这就好比，模型不仅在理论上学习了蛋白质语言，还拿到了大量真实世界的结构图纸作为参考。当模型看到一段序列时，它不仅能根据「语法」推测，还能回忆起「我好像在某个真实结构里见过类似的片段，它当时是折叠的还是散乱的」。这种结合带来了质的提升。 此外，研究者还用了一些巧妙的特征工程。比如，他们对蛋白质的 N-端和 C-端区域进行了特殊编码。这是个行内人的经验：很多蛋白质的两端因为缺少约束，本身就更容易是无序的。把这个先验知识告诉模型，等于给它划了重点。 结果怎么样？在行业公认的 CAID3 基准测试上，ESMDisPred 的 ROCAUC 达到了 0.895，超过了目前所有顶尖的预测方法。这说明，这条「序列特征 + 结构信息」双管齐下的路子走对了。 对于一线研发人员来说，一个更准的 IDP 预测工具意味着什么？ 第一，能帮我们更快地筛选和验证潜在的药物靶点。 第二，在设计靶向结构化蛋白的药物时，可以提前规避那些可能与靶点周围无序区域发生非特异性相互作用的分子，从而减少脱靶效应。 这为我们理解和干预那些最棘手的疾病靶点提供了更犀利的武器。 📜Title: ESMDisPred: A Structure-Aware CNN-Transformer Architecture for Intrinsically Disordered Protein Prediction 🌐Paper: https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.01.22.701204v1 5. AI 药物发现新思路：别只看原子，要懂基团 做计算辅助药物发现（CADD）这么多年，我们一直面临一个尴尬的问题：很多深度学习模型在基准测试上跑分很高，但你让它解释为什么一个分子能结合，它给出的理由却常常违反基本的化学常识。这些模型就像一个只认识字母却不认识单词的学生，它们能处理原子（字母），却无法理解官能团、芳香环这些真正决定分子性质的「基团」（单词）。 生物系统可不是这么工作的。一个蛋白识别一个药物分子，看的是整体的药效团和关键的官能团，而不是一个个孤立的原子。这就是为什么看到 Phi-Former 这篇工作，我觉得它抓住了问题的核心。 它到底是怎么做的？ 研究者的思路：既然生物识别有层次，那模型也应该有层次。 他们给化合物和蛋白质都建立了双重表示：一层是基础的原子级别，另一层是更高阶的「基团」级别。这里的「基团」可以是氨基酸残基、芳香环或者其他功能性片段。 这样一来，模型在预测相互作用时，就不再是简单地计算原子和原子之间的作用力了。它会同时考虑三个层面的信息： 原子对原子 (Atom-Atom)：这是最基础的物理化学作用。 基团对基团 (Motif-Motif)：比如两个芳香环之间的 π-π 堆积，或者一个带正电的基团与一个带负电的基团之间的静电吸引。 原子对基团 (Atom-Motif)：比如一个羟基的氢原子与一个羰基的氧原子形成的氢键。 这套体系更贴近化学家和生物学家思考问题的方式。 怎么保证模型能「学会」化学？ 光有分层结构还不够，你得有办法让模型理解并运用这些层次。Phi-Former 的精髓在于它独特的预训练方法。 研究者设计了三个协同工作的损失函数： 通过这个机制，模型被迫学习化学规则，而不是仅仅拟合数据。 效果如何？一个例子就够了 在标准的 CASF-2016 结合亲和力预测基准上，Phi-Former 的均方根误差（RMSE）达到了 1.159，这是目前公开的最好结果之一，甚至优于 Uni-Mol 这样的强劲对手。 但分数只是其次，真正让我信服的是一个关于 π-π 相互作用的案例研究。 我们都知道，两个苯环在空间上倾向于面对面堆积在一起。这是一个经典的非共价相互作用。然而，很多只看原子的模型在这里完全「抓瞎」。它们只看到一堆碳原子和氢原子，计算出的结果是这两个环应该相距 6Å（埃），这在化学上是完全错误的。 Phi-Former 的表现完全不同。因为它认识「芳香环」这个基团，它能准确预测出这两个环应该紧密贴合。这个例子有力地证明了，这个模型不仅知道「什么」会发生，还可能知道「为什么」会发生。 这种可解释性对于药物研发来说，价值千金。它意味着 AI 不再是一个黑箱，而是可以帮助我们理解分子作用机制、指导我们进行理性药物设计的工具。这才是我们真正想要的 AI for Science。 📜Title: Phi-Former: A Pairwise Hierarchical Approach for Compound-Protein Interactions Prediction 🌐Paper: https://arxiv.org/abs/2402.05479 — 完 —