作为多功能受体酪氨酸激酶,c-MET参与调控代谢、分化、增殖、迁移等关键细胞过程。在正常细胞中,c-MET主要位于黑色素细胞、内皮细胞和上皮组织上,包括肝脏、胃肠道、肾脏和其他器官。c-MET在肿瘤的发生、发展、侵袭和转移等过程中发挥着重要作用。针对c-MET的抗体偶联药物(ADC)药物研发近年来取得了显著进展,本期我们将从研发进展、临床应用等方面进行深入探讨,分析其在肿瘤治疗中的潜力和前景。1.c-MET靶点概述1.1 c-MET结构与功能
c-MET主要位于位于7号染色体7q21-q31上,其结构是由α链以及β链通过“S-S”键连接组成,可以分为胞外域、跨膜螺旋结构域和胞内域。在正常细胞中,c-MET参与细胞增殖、细胞迁移与运动、上皮-间质转化等重要细胞过程。在胚胎发育、伤口愈合和损伤后组织再生期间,c-MET信号通路起着核心作用
图1. c-Met ADC药物作用机制示意图(图源:Mol Cancer Ther)1.2 c-MET与肿瘤的关系
在多种类型的实体瘤中,c-MET存在异常表达或突变,如肺癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、皮肤癌、大肠癌等。c-MET信号通路的异常激活可引起肿瘤的发生发展,如c-MET外显子突变、c-MET扩增、c-MET过表达等,增强了肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移能力,导致不良预后和靶向耐药。值得注意的是,c-MET扩增程度和不同药物治疗引起的总缓解率(ORR)密切相关,且不同肿瘤,不同抗肿瘤药物,c-MET扩增的影响程度有差异。
图2. c-MET基因扩增与患者总缓解率之间的关系(图源:Nat Rev Clin Oncol)2.c-MET在ADC药物研发中的意义
ADC作为由靶向特异性抗原的单克隆抗体与小分子细胞毒性药物通过连接子链接而成。与传统的化疗、小分子靶向药物、单克隆抗体等相比,ADC药物具有独特的结构和作用机制,能够从不同的角度攻击肿瘤细胞。2.1 精准靶向肿瘤细胞
由于c-MET在多种肿瘤中异常表达,以c-MET为靶点的ADC药物可以精准地将细胞毒性药物递送到肿瘤细胞内,实现对肿瘤细胞的特异性杀伤,在提高疗效的同时,减少对正常组织的损伤和不良反应。2.2 克服耐药问题
对于一些已经对小分子靶向药物产生耐药的患者,c-MET ADC药物可能仍然有效。因为ADC药物的作用机制与小分子靶向药物不同,不依赖于c-MET信号通路的激活,只要肿瘤细胞表面有c-MET蛋白过表达,就能被ADC药物识别并杀伤。2.3 联合治疗增效
c-MET信号通路与其他肿瘤相关信号通路存在相互作用,以c-MET为靶点的ADC药物可与其他靶向药物、化疗药物、免疫治疗药物等联合使用,发挥协同作用,进一步提高治疗效果。
图3. c-MET ADC药物(图源:Biochim Biophys Acta Rev Cancer)3.c-MET靶向ADC药物研发进展
目前,全球c-Met ADC领域有报道的管线数量不足30款,进入临床阶段的也仅10余款。其中除成功上市的Telisotuzumab vedotin外,仅一款产品进入了临床III期,即艾伯维的ABBV-400,之后则是处于临床II期的管线,如恒瑞医药的SHR-1826、荣昌生物的RC108、科弈药业的KY-0301、普方生物的PRO-1286等,其余管线则相对处于同一水平线(临床I期、临床申请、临床前)。3.1 已上市药物
ØAbbV-399(Telisotuzumab Vedotin-Tllv)
2025年5月14日,艾伯维的c-MET靶向ADC药物Abbv-399获FDA加速批准上市,可针对肿瘤细胞表面的c-MET突变进行追踪,并释放一种名为金盏花素E(MMAE)的抗有丝分裂药物来杀死癌细胞。Abbv-399主要用于治疗C-MET突变的实体瘤,而这种突变在许多肿瘤类型中都可以检测到。因此,该药物可能适用于许多不同类型的肿瘤患者,尤其是那些多次耐药,且没有其他有效治疗方法的患者。AbbV-399获批主要依据为Luminosity临床试验研究(NCT03539536),该研究纳入了84例EGFR野生型、非鳞状NSCLC且c-MET蛋白高表达的患者,这些患者此前均接受过系统治疗,研究结果显示,患者接受过AbbV-399治疗后的客观缓解率为35%,中位缓解持续时间(DoR)为7.2个月。3.2 临床试验阶段药物
ØAbbV-400(Telisotuzumab Adizutecan)
AbbV-400是艾伯维在研的下一代靶向c-MET ADC药物,使用c-MET向过度表达的细胞递送拓扑异构酶抑制剂,从而抑制DNA复制,这有助于阻止细胞增殖并诱导细胞毒性。目前,AbbV-400正在研究用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)、胃食管腺癌(GEA)、结直肠癌(CRC)。一项I期临床研究(NCT05029882)的剂量扩展部分对41名经过治疗的晚期EGFR突变NSCLC患者进行了初步安全性和有效性分析,研究结果显示:无论c-MET蛋白表达如何,患者均有相似的高ORR,达63%。
ØSHR-1826
SHR-1826是恒瑞医药为人源化抗c-MET IgG2单克隆抗体SHR-1826裸抗+小分子SHR169106偶联的ADC药物。该药物可以与c-MET蛋白亲和,体内实验显示对人肺癌、胃癌、结直肠癌下移植瘤模型生长具有较强的抑制作用,有旁路杀伤效应。于2023年9月25日获NMPA批准在晚期恶性实体瘤患者中开展临床试验。得注意的是,2025 ASCO还报告了SHR-1826的一项I期临床研究结果。目前,恒瑞医药已启动3项SHR-1826联合其他抗肿瘤治疗的II期临床试验。
图4. 2025 ASCO报告(图源:ASCO官网)
ØRC108
RC108为荣昌生物研发的一款c-MET ADC药物,由c-Met靶向抗体、连接子以及小分子细胞毒素组成,可通过靶向结合c-Met阳性的肿瘤细胞,介导抗体的内吞,从而有效地将细胞毒素定向传递给癌细胞,实现较好的肿瘤杀灭效果,分别于2022年10月和12月在国内和美国获批临床,用于治疗c-Met表达阳性实体瘤。目前,RC108处于II期临床试验阶段,并积极筹备RC108联合伏美替尼的Ⅲ期临床研究。
表1. c-Met ADC药物获批上市和研发情况
4.结语
总的来说,c-MET靶点ADC药物的研发为肿瘤治疗带来了新的希望,尽管目前仍处于临床试验阶段,但其潜在的治疗价值不容忽视。未来,随着药物研发的深入和临床试验的推进,c-MET靶点ADC药物有望成为肿瘤治疗的重要手段之一,并有助于改善患者的治疗选择和生存获益。
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5.https://meetings.asco.org/meetings/2025-asco-annual-meeting/327/program-guide/scheduled-sessions
作者介绍:Ketty,主要从事药物研发和科普,制药行业政策和发展研究工作。