NRG1 gene fusions are extremely rare across solid tumours (estimate 0.3-0.5%). However, it is felt to be an actionable and potentially major growth pathway for those tumours that harbour this gene rearrangement. Tumours that harbour NRG1 fusions are driven by HER3 overactivation. Seribantumab is a mono-clonal antibody against HER3, it binds HER3 and inhibits NRG1-dependent activation and HER2 dimerization.

开始日期2021-03-29

申办/合作机构

Ottawa Hospital Research Institute

NCT04383210

/ Terminated临床2期

CRESTONE: A Phase 2 Study of Seribantumab in Adult Patients With Neuregulin-1 (NRG1) Fusion Positive Locally Advanced or Metastatic Solid Tumors

This study is an open-label, international, multi-center, Phase 2 study in adult patients with recurrent, locally-advanced or metastatic solid tumors, which harbor the NRG1 gene fusion.

开始日期2020-09-29

申办/合作机构

Elevation Oncology, Inc.

NCT03241810

/ Terminated临床2期

Randomized Phase 2 Trial of Seribantumab Plus Fulvestrant in Postmenopausal Women With Hormone Receptor-positive, Heregulin Positive (HRG+), HER2 Negative Metastatic Breast Cancer (Merrimack Pharmaceuticals Inc.)

This study is a multi-center, randomized, double-blind, placebo-controlled, Phase 2 study in postmenopausal women with heregulin positive, hormone receptor positive, HER2 negative metastatic, unresectable breast cancer.

开始日期2017-08-15

申办/合作机构

Elevation Oncology, Inc.

100 项与 Seribantumab 相关的临床结果

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100 项与 Seribantumab 相关的专利（医药）

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项与 Seribantumab 相关的文献（医药）

2026-04-01·Clinical and Molecular Hepatology

ERBB3 blockade sensitizes hepatocellular carcinoma to regorafenib after first-line tyrosine kinase inhibitor resistance by inhibiting HIF1A-ABCB1 signaling

Article

作者: Tao, Baorui ; Yi, Chenhe ; Sun, Rongquan ; Chen, Jinhong ; Lin, Jing ; Geng, Yan ; Zhang, Bo ; Wang, Xiangyu ; Gu, Yinchen

Background/Aims: Regorafenib is recommended by guidelines and trials as a sequential second-line therapy following progression on first-line sorafenib or lenvatinib in hepatocellular carcinoma (HCC). However, efficacy is limited, highlighting the urgent need to screen suitable patients and develop sensitization strategies.Methods: Acquired sorafenib- or lenvatinib-resistant (SR or LR) HCC cell lines and organoids were established. Genome-wide CRISPR library screen was performed in SR or LR cell strains to identify synthetic lethal targets of regorafenib. RNA-seq and FITC-regorafenib efflux assay were used to elucidate ERBB3-driven downstream signaling. Preclinical mouse models of cell line- and patient-derived xenografts and clinical cohorts of HCC patients were employed to validate the efficacy of ERBB3-guided patient stratification.Results: Screening with CRISPR library, we showed that inhibition of ERBB3 was synthetic lethal with regorafenib in SR or LR cell strains and organoids. Mechanistically, SR or LR triggered feedback activation of ERBB3 signaling and mediated regorafenib efflux via ERBB3-HIF1A-ABCB1 cascade pathway, limiting sensitivity to regorafenib. Moreover, ERBB3-low tumors following SR or LR exhibited significant sensitivity to regorafenib, suggesting its potential as a predictive biomarker to screen optimal candidates for sequential therapy. Seribantumab, an ERBB3-targeting monoclonal antibody, inhibited ERBB3-HIF1A-ABCB1 cascade, and its combination with regorafenib exerted marked synergistic anti-tumor effects on ERBB3-high tumors resistant to sorafenib or lenvatinib both in vitro and in vivo.Conclusions: This study revealed that ERBB3 was a key resistance factor driving limited efficacy to sequential regorafenib, but also an effective therapeutic target whose inhibition enhanced regorafenib sensitivity after SR or LR.

2025-08-01·JCO Precision Oncology

CRESTONE: A Phase II Study of the Efficacy and Safety of the HER3 Monoclonal Antibody, Seribantumab, in Solid Tumors With Neuregulin-1 ( NRG1 ) Fusions

Article

作者: Srivastava, Jaya ; Lin, Jessica J. ; Cheema, Parneet K. ; Patel, Jyoti D. ; Reckamp, Karen L. ; Konduri, Kartik ; Bleeker, Jonathan ; Nguyen, Danny ; Deegan, Maegan ; Weiss, Matthias ; Waqar, Saiama N. ; Ma, Patrick C. ; Burkard, Mark E. ; Misleh, Jamal ; Nagasaka, Misako ; Haura, Eric B. ; Gadgeel, Shirish M. ; Thavaneswaran, Subotheni ; Elamin, Yasir Y. ; Kaufman, Jonathan ; Patil, Tejas ; Schram, Alison M. ; Desai, Jayesh ; Liu, Stephen V. ; Jansen, Valerie M. ; Carrizosa, Daniel R. ; Bauman, Jessica R.

PURPOSE:

Neuregulin-1 ( NRG1 ) fusions are rare but actionable oncogenic drivers in solid tumors. Seribantumab is a fully human anti-HER3 IgG2 monoclonal antibody. In this report, we present the antitumor activity and safety data of seribantumab from the CRESTONE study (ClinicalTrials.gov identifier: NCT04383210 ).

PATIENTS AND METHODS:

This was a prospective phase II clinical study in which patients with advanced solid tumors harboring an NRG1 fusion received seribantumab at a dose of 3,000 mg intravenously once weekly. The primary end point was objective response rate (ORR) by RECIST v1.1. Secondary end points included safety, duration of response, progression-free survival (PFS), overall survival (OS), and disease control rate (DCR). The study was terminated before full enrollment because of sponsor decision, unrelated to safety or efficacy.

RESULTS:

A total of 54 patients with nine different tumor types featuring 19 different NRG1 fusion partners were enrolled. For the 29 patients included in the primary efficacy analysis, the investigator-assessed ORR was 34.5% (95% CI, 17.9 to 54.3), with a DCR of 79% (95% CI, 60 to 92). The median PFS was 5.4 (95% CI, 3.9 to 10.8) months; the median OS was 20.3 (95% CI, 10.2 to not reached) months. In patients with non–small cell lung cancer, eight of 22 achieved response (ORR, 36.4%). Adverse events (AEs) were mostly grade 1 or 2. The most common treatment-related AEs were diarrhea (39%), fatigue (32%), and nausea (22%).

CONCLUSION:

These results support the antitumor activity and safety of seribantumab in patients with advanced solid tumors harboring NRG1 fusions.

2024-11-05·Circulation

ErbB3 Governs Endothelial Dysfunction in Hypoxia-Induced Pulmonary Hypertension

Article

作者: Junting Zhang ; Yiying Li ; Xiaowei Nie ; Rongchang Chen ; Jingyu Chen ; Yuan Chen ; Lin Deng ; Xusheng Yang ; Jin-Song Bian ; Jianxin Tan

BACKGROUND::

Pulmonary hypertension, characterized by vascular remodeling, currently lacks curative therapeutic options. The dysfunction of pulmonary artery endothelial cells plays a pivotal role in the initiation and progression of pulmonary hypertension (PH). ErbB3 (human epidermal growth factor receptor 3), also recognized as HER3, is a member of the ErbB family of receptor tyrosine kinases.

METHODS::

Microarray, immunofluorescence, and Western blotting analyses were conducted to investigate the pathological role of ErbB3. Blood samples were collected for biomarker examination from healthy donors or patients with hypoxic PH. The pathological functions of ErbB3 were further validated in rodents subjected to chronic hypoxia- and Sugen-induced PH, with or without adeno-associated virus-mediated ErbB3 overexpression, systemic deletion, or endothelial cell–specific ErbB3 knockdown. Primary human pulmonary artery endothelial cells and pulmonary artery smooth muscle cells were used to elucidate the underlying mechanisms.

RESULTS::

ErbB3 exhibited significant upregulation in the serum, lungs, distal pulmonary arteries, and pulmonary artery endothelial cells isolated from patients with PH compared with those from healthy donors. ErbB3 overexpression stimulated hypoxia-induced endothelial cell proliferation, exacerbated pulmonary artery remodeling, elevated systolic pressure in the right ventricle, and promoted right ventricular hypertrophy in murine models of PH. Conversely, systemic deletion or endothelial cell–specific knockout of ErbB3 yielded opposite effects. Coimmunoprecipitation and proteomic analysis identified YB-1 (Y-box binding protein 1) as a downstream target of ErbB3. ErbB3 induced nuclear translocation of YB-1 and subsequently promoted hypoxia-inducible factor 1/2α transcription. A positive loop involving ErbB3-periostin-hypoxia–inducible factor 1/2α was identified to mediate the progressive development of this disease. MM-121, a human anti-ErbB3 monoclonal antibody, exhibited both preventive and therapeutic effects against hypoxia-induced PH.

CONCLUSIONS::

Our study reveals, for the first time, that ErbB3 serves as a novel biomarker and a promising target for the treatment of PH.

项与 Seribantumab 相关的新闻（医药）

2026-05-11

·医道社创新药新前沿

FDA把审评“快进键”给了它：一款双抗，为什么能在胆管癌这个超罕见赛道拿到国家优先凭证？

医道社：传承和发展民间中医来源：海外网站作者：医道社整理版权归原作者所有，如有违规、侵权请联系我们删除！ 👆关注不迷路，更多创新药前沿资讯FDA把审评“快进键”给了它：一款双抗，为什么能在胆管癌这个超罕见赛道拿到国家优先凭证？ ——从 Zenocutuzumab 看 Partner Therapeutics 如何把“极小人群”做成“高确定性创新药” 核心观点先摆在前面：在不少人还把“罕见融合基因”当成零散病例、把“胆管癌靶向治疗”当成小众补充的时候，FDA已经用一个非常强烈的信号告诉市场：NRG1 融合阳性胆管癌，正在从“无药可用”进入“有明确靶点、有明确药物机制、有真实临床获益”的时代。而这一次，被推到聚光灯下的，是 Partner Therapeutics 的 zenocutuzumab-zbco（商品名：Bizengri）。这不是一条普通的公司新闻。因为它背后折射出的，不只是一个产品的推进速度，而是三个层面的深刻变化： 1.肿瘤精准治疗的边界正在继续下探：从高频突变走向超低频融合； 2.双特异性抗体正在从“平台概念”走向“临床兑现”； 3.真正有竞争力的Biotech，不再只是“有技术”，而是“能把技术变成监管认可和患者获益”。今天这篇文章，我们不只复述新闻，而是试图把这件事讲透：为什么是zenocutuzumab？为什么是Partner Therapeutics？为什么这件事对临床医生和研发人员都值得高度重视？一、先看最重磅的事实：FDA给了什么？ 2026年5月，Partner Therapeutics宣布： FDA已向 zenocutuzumab-zbco 授予 Commissioner’s National Priority Voucher（CNPV，国家优先凭证试点项目凭证），适应证为：既往接受过系统治疗后进展的、成人晚期不可切除或转移性 NRG1 融合阳性胆管癌。这件事为什么重要？因为 CNPV 不是普通“鼓励性标签”。按公司新闻稿表述，这一项目的目标，是将药物审评周期从通常的 10–12个月压缩到1–2个月。换句话说，这不是在“稍微快一点”，而是在监管层面直接进入超优先通道。对于一个超罕见生物标志物人群而言，这种支持力度本身就说明了问题： ·临床未满足需求非常明确； ·现有标准治疗不足； ·该药已经提供了足够有说服力的临床信号； ·FDA认为值得把时间资源优先投入。这类信号，对临床端、研发端和资本端，含义都很重。二、这不是“讲故事”的赛道，而是一个长期被忽视的临床真空1. 胆管癌并不少见，但可靶向治疗的人群非常碎片化胆管癌（cholangiocarcinoma, CCA）在消化道肿瘤中并非最常见，但一直是治疗难度极高、预后差、可选方案有限的实体瘤。过去几年，胆管癌靶向治疗已有一定进展，比如： ·FGFR2 融合 ·IDH1 突变 ·部分 BRAF V600E ·少数 MSI-H / dMMR ·更少见的 HER2 扩增/突变、RET/NTRK/ROS1/ALK 等融合但问题在于：这些可靶向亚群本身就很碎，而NRG1融合比其中很多还要罕见。也正因此，NRG1+ 胆管癌长期处于一个尴尬位置： ·生物学上是驱动事件 ·技术上可检测 ·机制上可成药 ·但临床上却长期缺乏获批靶向药所以这次FDA给出CNPV，本质上是在承认一个现实：这个人群虽然小，但不是“太小而不值得开发”，而是“太小，所以更需要被精准识别并迅速获药”。三、zenocutuzumab为什么有资格拿到这张“快进券”？先说结论：因为它不是泛泛而谈的HER家族药物，而是一个围绕 NRG1-HER3/HER2 驱动轴精准设计出来的双抗。1. 机制优势：不是“广谱碰运气”，而是“围绕病因做阻断” zenocutuzumab（简称 Zeno）是一个HER2 × HER3 双特异性抗体。其核心机制不是简单地“同时打两个靶点”，而是围绕 NRG1 融合驱动的致癌信号进行设计： ·NRG1融合蛋白/配体主要与 HER3 结合 ·HER3 本身激酶活性弱，需要和 HER2 等ERBB家族成员异二聚化 ·一旦形成 HER2-HER3 信号复合体，就会激活下游 PI3K/AKT/mTOR、STAT 等通路 ·进而促进肿瘤生长和存活 Zeno 的设计逻辑被早期论文概括为： “dock and block” —— 先借助HER2“停靠”，再阻断HER3与NRG1相互作用，抑制HER2/HER3异二聚化和下游信号。这和一些传统小分子泛ERBB抑制剂不一样。后者确实也可能对NRG1驱动肿瘤有效，但往往面临两个老问题： ·选择性不够理想 ·毒性，尤其腹泻等EGFR相关不良反应，常常影响长期治疗而双抗在这个场景里的价值，就体现出来了：更贴合NRG1融合依赖的核心生物学。2. 不是纸面机制，已经有临床回应支持这次胆管癌监管推进的关键数据，来自 eNRGy 研究（NCT02912949），这是一项多中心、开放标签的 I/II期试验。根据你提供的资料及2025年AACR-NCI-EORTC会议披露数据，在可评估的19例晚期 NRG1+ 胆管癌患者中，zenocutuzumab显示出以下疗效信号： ·ORR（客观缓解率）= 37%95% CI, 16%–62% ·全部缓解均为 PR（部分缓解） ·CBR（临床获益率）= 58%95% CI, 33%–80% ·中位DOR = 7.4个月 ·中位TTR = 1.9个月 ·中位PFS = 9.2个月 ·中位OS 尚未达到（NE） ·中位随访时间 15.2个月这组数字对普通热门适应症来说，未必足以让人“震撼”；但对 NRG1融合阳性胆管癌这样一个超罕见、缺乏获批靶向疗法的人群来说，它的意义非常大。请注意几个关键点：第一，起效快中位起效时间1.9个月，这意味着很多患者在第一次或前几次影像评估前就可能看到收益。第二，PFS不短 9.2个月的中位PFS，对于经治晚期胆管癌的超罕见分子亚群，已经是非常有分量的结果。第三，生物标志物筛选明确这是最重要的。真正有价值的靶向药，从来不是“对所有人都差不多”，而是对正确的人群明显有效。四、如果只把它看成“又一个罕见靶点药”，你就低估了它很多文章写到这一步就结束了：“这是个针对NRG1融合的双抗，数据不错，前景可期。” 但如果你是临床医生，或者做药物研发，这样的理解还远远不够。因为 zenocutuzumab 的价值，并不只在一个适应证，而在于它揭示了一个更大的行业方向：观点一：未来真正高价值的靶向药，不一定在大人群，而在“极致精准的人群重构” 今天创新药行业最拥挤的赛道是什么？ ·PD-1/PD-L1 联合 ·ADC热门靶点内卷 ·大瘤种标准靶点后续me-better ·同质化双抗而真正难、但也真正值钱的方向，是：把过去被忽略、被归为“无标准靶向”的极小人群重新定义出来。 NRG1 融合就是典型案例。它在全肿瘤谱系中发生率低，但跨癌种存在，见于： ·NSCLC ·胰腺癌 ·胆管癌 ·卵巢癌 ·乳腺癌 ·其他实体瘤也就是说，这不是单病种逻辑，而是分子驱动逻辑。如果一个药能够在多个 NRG1+ 癌种上稳定产生疗效，它的商业价值和平台价值，远大于表面上的“单一小适应证”。五、回到真实世界：这款药不是突然冒出来的，它有非常扎实的科学链条很多药的问题是：有一期数据，但前临床机制薄弱；或者有漂亮机制，但临床站不住。而 Zeno 的特别之处在于：前临床、个案验证、篮子试验、监管推进，是一条连续的证据链。1. 2022年《Cancer Discovery》重磅论文：奠定机制与临床概念验证 2022年，Alison M. Schram 等在 Cancer Discovery 发表研究：“Zenocutuzumab, a HER2xHER3 Bispecific Antibody, Is Effective Therapy for Tumors Driven by NRG1 Gene Rearrangements” 这是非常关键的一篇文章。它不是简单展示几个病例，而是系统性回答了三个问题：（1）它在机制上是不是打中了NRG1依赖轴？答案是：是。论文显示，在多种 NRG1融合阳性的细胞系和PDX模型中，Zeno可以： ·抑制 HER3、HER2、HER4 磷酸化 ·抑制 AKT、STAT3、p70S6K、S6 等下游信号 ·诱导凋亡标志物上升 ·抑制肿瘤细胞增殖 ·在部分模型中诱导明显肿瘤回缩（2）它是不是只在“携带NRG1异常”的模型里有效？研究显示，相比无融合的同源对照细胞，NRG1融合阳性细胞对Zeno敏感性可高出几个数量级。这说明它不是“泛抑制”，而是对驱动依赖具有明确选择性。（3）它在真实患者身上是否出现过深度获益？是的。论文中描述了3例真实患者： ·2例 ATP1B1-NRG1 融合阳性胰腺癌 ·1例 CD74-NRG1 融合阳性 NSCLC 其中： ·两位胰腺癌患者在多线治疗后使用Zeno，症状快速改善，CA19-9显著下降，疗程分别长达 19个月和 11个月 ·一位已经历多线治疗、包括 afatinib 的 NSCLC 患者，仍然在 Zeno 上获得快速部分缓解这件事非常重要。因为它证明了： Zeno不是实验室“理论上可以”，而是在真实世界、重度经治患者中也“确实有效”。六、2026年ASCO GI相关分析再给了一个很强的临床信号：部分患者可“带瘤长期控制” 你给出的另一份资料，是 2026 年关于 eNRGy 试验中 PDAC 和 CCA 患者“进展后继续治疗” 的分析摘要。这份内容很值得研发和临床团队细读，因为它触及一个现实问题：对于极罕见驱动基因肿瘤，如果患者仍存在整体临床获益，影像学“局灶进展”是否意味着必须立刻停药？这份分析纳入了截至2025年6月、在初次PD后仍继续使用Zeno至少3个剂量的 17例 NRG1+ GI肿瘤患者： ·PDAC 12例 ·CCA 5例关键结果包括： ·ORR = 35%（1例CR，5例PR） ·中位总暴露时长 11.0个月 ·中位PD前暴露时长 9.1个月 ·中位PD后继续暴露时长 2个月 ·有3位患者在PD后继续使用超过1年 ·两位患者联合局部放疗后，持续获益达到： ·CCA：2.5+年（其中PD后1.5+年） ·PDAC：4.0年（其中PD后2.9年）这组数据非常值得震撼地看待。因为它告诉我们：观点二：在精准治疗时代，“进展”不再是一个单一的、粗暴的停药信号对于高度分子依赖的肿瘤，尤其是在有效后耐药表现为： ·混合反应 ·少数病灶逃逸 ·局灶进展可局部处理此时，“全身靶向药继续+局部治疗清除逃逸病灶” 可能比“发现PD立刻换线”更合理。这在EGFR、ALK、ROS1等成熟靶点中早有经验，而现在，NRG1+ 癌种也开始出现同样的临床管理逻辑。对于临床医生而言，这意味着： ·别只盯RECIST结果 ·更要综合看患者症状、进展模式、病灶分布和后线选择对于研发人员而言，这意味着： ·未来试验设计不能只看传统PFS ·还应关注 TTD（time to treatment discontinuation）、局部治疗协同、进展后持续获益等更贴近真实世界临床决策的终点七、Partner Therapeutics的真正优势，不只是“接了一个品种” 说到这里，必须进入这篇文章最关键的部分。因为很多人会低估 Partner Therapeutics，觉得这只是“接手资产、推进注册”的公司。如果这样看，你就错过了它的核心竞争力。观点三：Partner Therapeutics 的优势，不是单纯“有药”，而是“会把被忽视的资产做成临床和监管确定性”1. 公司优势之一：聚焦高未满足需求、商业上常被低估的人群 Partner Therapeutics一直不是那种靠“最热靶点”抢流量的公司。它更像一类很典型、但很难做好的玩家：聚焦肿瘤与重症领域的高未满足需求，尤其是被大药企忽视、但具备真实临床价值的赛道。这种策略的难点在于： ·患者少，招募难 ·医生认知分散 ·检测渗透率不足 ·商业化规模未必一眼看上去很大但优点也很清楚： ·医疗价值非常硬 ·竞争不一定激烈 ·审评端更重视真实临床获益 ·容易形成“诊断+治疗+学术教育”一体化壁垒 zenocutuzumab 正是这种战略的典型代表。2. 公司优势之二：能够推动“从分子发现到监管兑现”的全链条落地从时间轴看，Partner Therapeutics 在 Zeno 上的推进效率非常值得关注： ·2024年12月：FDA加速批准用于既往系统治疗后进展的 NRG1+ NSCLC 和胰腺导管腺癌 ·2025年10月：胆管癌适应证获突破性疗法认定 ·2026年2月：胆管癌获孤儿药资格 ·2026年4月：FDA受理该适应证的 sBLA ·2026年5月：再获 CNPV 这不是偶然堆出来的时间表。这说明公司具备几项非常关键的能力： ·精准临床开发能力：能在超小样本人群中拿到可监管沟通的数据 ·监管事务能力：知道如何把“稀缺但有力”的证据组织成可审批逻辑 ·适应证扩展能力：不是守着一个瘤种，而是沿着 NRG1 生物学轴扩展 ·外部学术合作能力：与 MSK 等强学术中心的协同明显对研发圈来说，这一点比“单条新闻”更有价值。因为创新药真正稀缺的，从来不是发现一个靶点，而是把一个靶点系统化开发成功。3. 公司优势之三：抓住了“检测决定市场”的关键变量如果说 Zeno 的疗效是药物层面的竞争力，那么它还有一个很容易被忽视、却决定商业化天花板的要素： NRG1融合的检出依赖高质量分子检测，尤其是RNA测序。《Cancer Discovery》那篇研究特别强调了一点：NRG1重排常常难以通过常规DNA panel可靠识别，因为NRG1相关内含子很大，DNA测序容易漏检；RNA-based comprehensive molecular profiling 更重要。这意味着什么？意味着任何一家想真正做大 NRG1 赛道的公司，都不能只卖药，必须推动： ·临床医生教育 ·病理/分子检测路径教育 ·RNA-NGS 的实际采用 ·KRAS wild-type、driver-negative 等特定人群的再分层换句话说，这个市场不是“天然存在”的，而是需要被公司和学界一起建设出来。而从公开表述看，Partner Therapeutics 显然意识到了这一点。无论是公司高管、研究者，还是患者组织，都在反复强调： ·全面分子检测的重要性 ·RNA层面检测的重要性 ·尽早匹配合适靶向药的重要性这其实就是公司战略成熟的体现：他们知道，这不是一个单靠药物广告就能启动的市场。八、和同类思路药物相比，Partner Therapeutics 的差异化在哪？如果只说“NGR1融合可以打HER通路”，其实并不新鲜。过往已有多个类似方向： ·Afatinib：泛ERBB小分子，曾有病例和小系列报道 ·Seribantumab：抗HER3单抗，亦在NRG1融合领域布局 ·GSK2849330：抗HER3单抗，有个案报道那为什么 Zeno 会更突出？1. 双抗机制更贴合 NRG1 生物学相比单纯HER3封闭或泛ERBB抑制，HER2×HER3 双抗对 HER2-HER3 致癌异二聚体的干预更直接。2. 安全性/耐受性逻辑更适合长期治疗公开文献中，afatinib 虽有疗效，但毒性，尤其腹泻，往往是现实问题。而像胰腺癌、胆管癌这样的患者，本身就常伴有： ·营养状态差 ·胆道并发症 ·消化道症状 ·长疗程耐受性要求高在这种情况下，一个更适合长期给药的抗体药，临床可操作性更强。3. 跨瘤种一致性更好 Zeno 的价值并不局限于胆管癌。它已经在： ·NSCLC ·PDAC ·CCA ·以及前临床中多个其他 NRG1+ 癌种都显示出一致的分子驱动针对性。这类跨瘤种一致性，是精准肿瘤药物最珍贵的品质之一。九、对临床医生来说，这件事真正该记住的，不是药名，而是两个改变诊疗路径的信号信号一：胆管癌/胰腺癌/驱动阴性肺癌，分子检测要再往前一步对于以下患者，建议尤其提高对 NRG1 融合的警惕： ·KRAS wild-type 胰腺癌 ·driver-negative 肺腺癌，尤其黏液型相关亚型 ·缺乏常见驱动基因的胆管癌 ·以及其他高度怀疑但常规panel未找到驱动的肿瘤重点不是“多做一个基因”，而是：如果DNA panel没结果，不代表没有驱动。RNA检测非常关键。信号二：面对靶向治疗后的“有限进展”，不要简单机械停药如果患者在 Zeno 上已获益明显，而后出现： ·单灶或少灶进展 ·其余病灶控制良好 ·症状稳定甚至改善 ·有局部放疗/消融/介入机会那么继续治疗并联合局部手段，可能是值得认真考虑的路径。这不是“经验主义”，而是已经开始有真实试验数据支持的临床策略。十、对药物研发人员来说，Partner Therapeutics这次最值得学习的地方是什么？如果你在做创新药，我认为这次最值得学的不是双抗本身，而是这套方法论：1. 不追最热，追“最有病理生物学闭环”的人群热门靶点不一定好做。真正可持续的项目往往具备： ·驱动清晰 ·检测明确 ·竞争格局没被挤爆 ·患者获益强而直接 NRG1就是这种典型。2. 让前临床、病例和正式试验形成连续证据链很多项目死在“证据断裂”： ·前临床漂亮，但临床无感 ·临床有个案，但机制模糊 ·试验推进了，但监管价值不清 Zeno 的推进路径非常典型地避免了这一点。3. 小人群开发要高度重视伴随诊断/检测教育没有检测，药就没有市场；检测路径不通，再好的疗效也到不了患者。未来任何超罕见驱动项目，都必须把分子流行病学、检测路径教育、病理端渗透视为开发的一部分。4. 监管策略是竞争力，不只是事务性工作从加速批准，到突破性疗法，到孤儿药，到sBLA受理，再到CNPV，这串动作告诉我们：监管不是“最后去报批”，而是产品战略的一部分。十一、但也必须冷静：这仍然不是“高枕无忧”的故事任何严肃的专业文章，都不能只写利好。 Zeno 值得重视，但也仍有几个现实挑战：1. 样本量仍然小胆管癌队列可评估患者仅19例。对超罕见人群而言这是现实，但统计稳定性仍有限。2. 检测普及仍是最大瓶颈之一很多医院并不会常规为胆管癌或胰腺癌做RNA融合检测。漏诊意味着“有效药看起来市场很小”，但其实是“患者还没被找到”。3. 耐药机制仍需进一步厘清早期病例中已经看到进展后出现如 PTEN、CDKN2A、TP53 等改变。未来如何处理获得性耐药、是否需要联合治疗、序贯策略怎么设计，都仍是重要课题。4. 真正的商业化能力还要看落地执行在超罕见赛道，上市不等于成功。后续更关键的是： ·医生教育是否能快速铺开 ·检测渗透是否能同步提升 ·患者识别是否足够高效 ·全球主要市场准入是否顺畅十二、最后说一句更尖锐的判断：这件事最大的震撼，不在药，而在行业风向已经变了过去很多人做创新药，喜欢追求“大适应症、大市场、大患者基数”。但今天，真正让监管愿意给出超高速通道的，往往是这类项目： ·人群非常小 ·生物学非常清晰 ·疗效信号非常干净 ·未满足需求非常真实这说明一件事：精准肿瘤学已经进入“深水区”——不是比谁覆盖更多患者，而是比谁能把最难被找到、最缺药的人群真正救出来。从这个意义上看，zenocutuzumab 在 NRG1+ 胆管癌拿到 CNPV，不是一条简单的审批快讯，而是整个行业的一次提醒：未来最有价值的创新，可能恰恰诞生在最小的人群里。而 Partner Therapeutics 的强项，正在于它看到了这件事，并且把它一步一步做成了现实。结语：给临床和研发两端的建议对临床医生： ·对 driver-negative / KRAS wild-type 的肺癌、胰腺癌、胆管癌患者，提高对 NRG1融合的警惕； ·RNA-based NGS 很关键，不要只依赖DNA panel； ·对已获益患者出现局灶进展时，考虑“继续靶向 + 局部治疗”的策略可能性。对研发人员： ·超罕见靶点不是小生意，而可能是高壁垒生意； ·平台能力不等于竞争力，把平台转化成监管和临床结果才是； ·Partner Therapeutics 在 Zeno 上展示的，是一种值得研究的“小人群高确定性开发范式”。参考依据 1.Partner Therapeutics, 2026年5月6日新闻稿：FDA授予zenocutuzumab在NRG1融合阳性胆管癌中的CNPV。 2.Schram AM, et al. Zenocutuzumab, a HER2xHER3 Bispecific Antibody, Is Effective Therapy for Tumors Driven by NRG1 Gene Rearrangements. Cancer Discovery. 2022;12(5):1233–1247. doi:10.1158/2159-8290.CD-21-1119 3.FDA, 2024年12月4日：zenocutuzumab-zbco 获加速批准用于既往治疗后进展的 NRG1+ NSCLC 和 PDAC。 4.Partner Therapeutics, 2025年10月23日：胆管癌适应证突破性疗法认定。 5.Partner Therapeutics, 2026年2月5日：胆管癌孤儿药认定。 6.Partner Therapeutics, 2026年4月14日：胆管癌sBLA获受理。 7.Schram AM, et al. 2025 AACR-NCI-EORTC 会议：eNRGy研究中 NRG1+ 胆管癌疗效与安全性分析。 8.Schram AM, et al. 2026会议摘要：Continued zenocutuzumab treatment beyond progression in patients with NRG1+ pancreatic cancer and cholangiocarcinoma，NCT02912949。

2026-04-30

·中国肿瘤临床

综述 | HER3靶向治疗在非小细胞肺癌中的研究进展

点击蓝字关注《中国肿瘤临床》公众号综述 HER3靶向治疗在非小细胞肺癌中的研究进展李航宇, 陈鹏（天津医科大学肿瘤医院）摘要人表皮生长因子受体3（human epidermal growth factor receptor 3，HER3）是表皮生长因子受体（epithelial growth factor receptor，EGFR）家族/ ErbB家族成员，在非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的发生发展中具有重要作用，其介导的下游信号通路激活是导致EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs）等药物耐药的关键机制。由此，靶向HER3的精准治疗已成为克服耐药的新策略，目前多种HER3靶向药物在临床应用中展现出明确的临床价值，显著改善了患者预后。本文系统梳理了HER3靶向药物种类及其生物学基础，重点讨论zenocutuzumab、patritumab deruxtecan、iza-bren等代表药物的临床试验疗效数据与安全性，并对未来HER3靶向药物研发方向进行探讨。前言目前，肺癌已成为发病率与病死率第１位的恶性肿瘤，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占所有病理类型的85%[1]。表皮生长因子受体（epithelial growth factor receptor，EGFR）家族在NSCLC的发生和发展中扮演着关键角色，该家族中4位成员EGFR/ErbB1/HER1、ErbB2/HER2、ErbB3/HER3和ErbB4/HER4通过调控细胞增殖、分化和生存等信号通路，影响肿瘤的生长和转移[2]。 EGFR-TKIs等ErbB家族靶向药物已成为NSCLC治疗的重要策略。目前，EGFR与HER2的靶向治疗极大延长了NSCLC患者生存期[3-4]，然而所有抗肿瘤药物均面临耐药的挑战，新型治疗靶点的挖掘与转化研究仍在不断推进。人表皮生长因子受体3（human epidermal growth factor receptor 3，HER3）在原发NSCLC组织中的表达率达82.7%[5]，其高表达与肿瘤的恶性生物学行为和患者的不良预后密切相关[2]。研究发现，EGFR突变型（EGFR mutant，EGFRmt）肿瘤中HER3表达水平较高[6]，且在EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs）与HER2靶向治疗耐药患者中观察到HER3上调[3]。在ALK阳性的NSCLC组织中，HER3过度表达伴随着患者生存率的降低[7]。部分HER3靶向药物已在EGFR-TKI耐药患者中取得显著疗效[8]，HER3靶向药物有望克服耐药困境，改善患者预后。本文针对性论述HER3发挥作用的生物学基础、总结对比现有靶向HER3治疗NSCLC药物疗效并对HER3靶向药物进行展望，以期为后续研究提供理论依据。 01 HER3在NSCLC中发挥作用的生物学基础 HER3定位于染色体12q13，其由胞外配体结合域、跨膜区和胞内域3个部分构成[9]。相比其他ErbB家族成员，HER3具有极低的激酶活性[9]。神经调节蛋白1（neuregulins1/heregulin，NRG1/HRG）等配体的结合可使HER3的胞外域开放并暴露二聚化臂，与EGFR、HER2等形成异源二聚体[10]。此时，HER3羧基末端中的酪氨酸被磷酸化，激活多种下游信号传导通路，从而调节肿瘤细胞增殖、分化、耐药、血管生成与肿瘤进展（图1）。 02 HER3靶向药物治疗NSCLC的临床进展 2.1 单克隆抗体研究者早期基于HER3靶点开发了patritumab（U3-1287）、lumretuzumab与seribantumab等单克隆抗体，其通过与HER3竞争NRG1的结合点位，阻断HER3的异源二聚化进而抑制下游通路的激活[12]。这3种单抗均提示了NRG1对HER3靶向治疗疗效的预测价值：patritumab联合厄洛替尼治疗晚期NSCLC患者的Ⅱ期临床试验（NCT02134015）发现NRG1 mRNA高表达患者中，联合治疗的无进展生存期（progression-free survival，PFS）获益更优[13]；2例携带NRG1融合突变的肺侵袭性黏液腺癌患者接受lumretuzumab联合厄洛替尼治疗（NCT01482377）后分别观察到16.4周/16.3周的PFS[14]；seribantumab联合厄洛替尼治疗EGFR野生型（EGFR wild-type，EGFRwt）晚期NSCLC患者疗效的Ⅱ期试验（NCT00994123）中，NRG1 mRNA阳性患者接受联合治疗后PFS显著延长[15]。尽管部分单抗由于有限的临床获益终止研发，但其为后续HER3靶向治疗患者筛选提供了重要提示：NRG1具有作为预测NSCLC患者HER3靶向治疗疗效有效标志物的强大潜力。 2.2 双特异性抗体双特异性抗体（bispecific antibodies，bsAbs）简称“双抗”，是一类通过基因工程技术定向构建、能够同时靶向两种抗原或同一抗原的多个表位的人工抗体，具有协同阻断、增强疗效、简化治疗方案等优势，可以克服传统抗体联合方案中协同性差、毒性叠加等难题[16]。 2.2.1 Zenocutuzumab（MCLA-128） Zenocutuzumab可同时靶向HER2和HER3，通过“锚定-阻断”（Dock&Block）机制抑制NRG1融合驱动的致癌信号通路，在NRG1融合阳性（NRG1+）的NSCLC中展现出明确的临床价值[17]。1例经6线治疗进展的NRG1+NSCLC患者使用zenocutuzumab治疗后达部分缓解（partial response，PR），16周肿瘤缩小41%，脑转移病灶稳定[18]。 Zenocutuzumab的Ⅰ/Ⅱ期试验（NCT02912949），基线纳入85例经标准治疗进展或不耐受，无其他致癌驱动突变，且经RNA-based NGS证实的NRG1+NSCLC患者。64例可评估患者的客观缓解率（objective response rate，ORR）为34%，中位PFS（median PFS，mPFS）为6.8个月，78%患者病灶缩小，1例患者疗效评估完全缓解（complete response，CR）。且zenocutuzumab在NSCLC患者群体中耐受性优异，≥3级不良事件（adverse events，AEs）发生率<4%[17,19]。由于在NRG1+NSCLC中展现出的疗效优势，zenocutuzumab在美国获批用于治疗系统治疗后进展的NRG1+晚期NSCLC患者[20]，使其成为首个针对NRG1+肿瘤的靶向治疗药物，为患者提供了新的治疗选择。 2.2.2 Izalontamab（SI-B001） Izalontamab是对EGFR/HER3异源二聚体具有高度选择性的双抗，可阻断NRG1与HER3的结合位点，从而拮抗NRG1介导的旁路信号激活[21]，其有效性与安全性已在肺癌、结肠癌、食道癌等疾病的临床试验中被初步证实[22]。 Izalontamab联合化疗的Ⅱ期研究（NCT05020457）基线纳入55例抗PD-1/L1治疗后进展的局部晚期或转移性EGFR/ALK野生型NSCLC患者，48例疗效可评价患者的ORR为31.3%。而在无可靶向基因组改变（AGA）的患者中疗效更为突出，ORR为50.0%。同时该方案安全性可控，最常见的≥3级治疗相关不良事件（treatment related adverse events，TRAEs）为血液学毒性，未发生药物相关死亡事件[23]。 2.3 抗体偶联药物抗体偶联药物（antibody-drug conjugates，ADCs）是一种将单抗与细胞毒性药物相结合的新型靶向治疗药物，其核心原理是通过单抗精准识别肿瘤细胞表面抗原，将细胞毒性药物直接递送至肿瘤细胞内部，从而最大限度地杀伤肿瘤细胞，减少对正常组织的毒性作用[24]。 2.3.1 Patritumab deruxtecan（HER3-Dxd） Patritumab deruxtecan由patritumab与8分子拓扑异构酶Ⅰ抑制剂DXd连接而成[25]，抗体识别肿瘤细胞膜上的HER3与之结合并被细胞内化，在溶酶体中连接子被裂解，从而释放细胞毒有效载荷进入细胞核，诱导DNA损伤和凋亡；此外，细胞毒性载荷具有胞膜通透性，可对周围的肿瘤细胞产生“旁观者效应”，杀伤邻近肿瘤细胞，扩大抗肿瘤范围[25]。 Ⅰ期临床研究（NCT03260491）中，研究者纳入57例EGFR-TKI耐药的EGFRmt NSCLC患者，最终经确认的ORR为39%，mPFS达8.2个月[26]；此外，patritumab deruxtecan在奥希替尼联合化疗治疗后进展的44例患者中的ORR为39%，mPFS为8.2个月；在EGFR-TKI耐药机制未知的患者中，ORR为38%，显示出patritumab deruxtecan对多种耐药类型的广谱活性。最常见的≥3级TRAEs为血液学毒性，包括血小板减少、中性粒细胞减少等[26]。鉴于patritumab deruxtecan对EGFR耐药NSCLC患者的优越疗效与可接受的安全风险，研究者开展patritumab deruxtecan治疗EGFR-TKI或铂类化疗进展的EGFR突变NSCLC患者的Ⅱ期临床研究HERTHENA-Lung01（NCT04619004）[27]。该研究基线纳入225例患者，经确认的ORR达29.8%，mPFS为5.5个月，中位总生存期（overall survival，OS）为11.9个月；在30例基线合并未接受放疗的脑转移患者中，中枢神经系统ORR为33.3%，其中9例患者疗效评估达CR；无论患者肿瘤细胞表面HER3表达H-score评分高低，均观察到临床获益，提示无需以HER3表达水平作为筛选入组标准。HERTHENA-Lung01显示出的安全性与既往一致，≥3级治疗后出现的不良事件（treatment emergent adverse events，TEAEs）发生率为64.9%，主要为血液学毒性[27]。 2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布了patritumab deruxtecan治疗EGFR-TKI耐药的EGFRmt NSCLC患者的Ⅲ期临床研究HERTHENA-Lung02（NCT05338970）结果，patritumab deruxtecan的mOS对比化疗组无显著性获益[28]。但patritumab deruxtecan仍在延缓进展、缩小病灶、控制颅内转移等方面显示出一定优势，后续对联合治疗及生物标志物的探索可能使该药物继续应用于临床。同期，另一款HER3 ADCs—DB-1310公布了其Ⅰ/Ⅱa期研究（NCT05785741）数据。该研究基线入组42例EGFRmt NSCLC患者，未经确认的ORR为35.7%，且安全性可控[29]。除此之外，SHR-A2009、AMT-562等HER3 ADCs正在开展Ⅰ期临床研究，等待积极数据披露。 2.3.2 iza-bren（BL-B01D1） Iza-bren是一种EGFR×HER3双特异性ADCs，由1分子izalontamab的结构基础上与8分子拓扑异构酶Ⅰ抑制剂Ed-04通过可裂解连接子链接形成，在多癌种中展现出显著的抗肿瘤活性[30]。 Iza-bren的Ⅰ期临床研究（NCT05194982）基线纳入113例NSCLC患者。在40例第3代EGFR-TKI耐药的EGFRmt患者中ORR为52.5%，在72例既往化免联合治疗失败的EGFRwt NSCLC患者中ORR为31%，mPFS为5.7个月。NSCLC亚组的TRAEs与整体人群一致，最常见≥3级TRAEs为血液学毒性，仅1例患者出现间质性肺病[31]。扩展研究的在88例可评估患者中，EGFRmt亚组的ORR为63.2%，EGFRwt亚组ORR为44.0%，共有44例患者疗效评估PR，未观察到新发安全信号[32]。另一扩展队列基线纳入73例携带特殊驱动基因突变（EGFR exon20插入、KRASG12C、HER2突变等）的NSCLC患者，均接受iza-bren 2.5 mg/kg D1D8Q3W治疗。68例可评估患者的ORR为45.6%，mPFS为6.7个月，证明了iza-bren的广谱抗肿瘤活性[33]。 2025年世界肺癌大会（WCLC）公布了iza-bren联合奥希替尼一线治疗局部晚期或转移性NSCLC患者Ⅱ期临床研究数据（NCT05880706）。该研究基线纳入154例患者，ORR为84.4%。中位随访12.7个月时PFS率高达86.5%，中位随访15.0个月时OS率达95.9%，提示其确切的疗效及良好的持续性。在2.5 mg/kg D1D8Q3W治疗亚组的40例患者中，ORR达到100%，经确认的ORR为95.0%，12个月PFS率和OS率分别为92.1%和94.8%，极大提高患者生存获益。安全性方面，≥3级的TRAEs主要为血液学毒性，导致治疗终止的TRAEs发生率为13.0%，共报告2例间质性肺病，整体安全风险可控[34]。本次会议同时披露了iza-bren单药治疗的Ⅰ/Ⅱ期研究结果，2.5 mg/kg D1D8Q3W治疗组的121例患者mPFS为6.9个月，ORR达56.2%。在既往仅接受EGFR-TKI治疗、未接受化疗的50例患者中，iza-bren疗效更优：ORR达66.0%，经确认的ORR为56.0%，94%患者病灶得以缩小，中位缩瘤幅度为38.6%，mPFS长达12.5个月，打破了同类人群研究的中位PFS纪录；中位随访20.5个月时，中位OS仍未达到，12个月OS率为80.3%，显示出患者的长期生存获益。其安全性同样令人满意，基线171例患者仅出现1例间质性肺病，未发现非预期安全性信号[8]。 Iza-bren于2025年8月获美国药品食品监督管理局（FDA）的突破性治疗认定，批准用于治疗EGFR-TKI及铂基化疗治疗后进展且携带EGFR 19号外显子缺失或21号外显子L858R突变的局部晚期或转移性NSCLC患者，其后续Ⅲ期临床研究（NCT06838273、NCT06382116）正在开展[8,34]。为对比上述HER3靶向药物治疗NSCLC的疗效与安全性，本文将关键研究数据汇总，见表1。 03 结语与展望 HER3已成为介导EGFR-TKI及抗HER2治疗耐药的关键机制，虽然早期单抗疗效有限，但zenocutuzumab等双抗在NRG1+这一罕见亚型中确立了精准治疗地位，ADCs凭借其“旁观者效应”及强效载荷，展现出卓越的抗肿瘤活性和广谱效应。这些发现证实了HER3是打破NSCLC现有治疗瓶颈的关键靶点，为解决耐药难题提供了极具前景的实践路径。然而，当前研究仍存在不可忽视的局限性，未来的研究应聚焦于下述方面：1）目前临床应用的ADCs药物载荷多较局限，应继续优化药物结构、探索多元载荷以规避交叉耐药；2）HER3在多种NSCLC亚型中广泛表达，应深入拓展HER3靶向药物适用人群，继续探索其在EGFR-TKI耐药、PD-L1不同表达水平等特定亚群的疗效；3）挖掘精准生物标志物，利用多组学工具建立多层次的预测模型，以精确识别受益人群；4）进一步探索HER3靶向药物与TKI、免疫检查点抑制剂、抗血管生成药物等治疗的联合或序贯应用能否在安全性前提下改善疗效。综上所述，靶向HER3的治疗策略正处于从实验室走向临床应用的关键转折点，其持续的技术革新有望重塑晚期NSCLC的治疗格局，为患者带来更长久的生存获益。（参考文献略） End 引用本文：吕绍涵, 戴礼, 倪仁杰, 朱昌毫, 潘耀振, 孙九龙, 王兴. 肝细胞癌肿瘤负荷评分的研究现状和展望[J]. 中国肿瘤临床, 2026, 53(3): 147-153. DOI: 10.12354/j.issn.1000-8179.2026.20251462 版权声明：本文为《中国肿瘤临床》原创文章，其他媒体、网站、公众号等如需转载本文，请在本文留言中获得授权，并在转载文章开头显示注明“原文刊发于《中国肿瘤临床》，卷（期）：起止页码”。谢谢合作！封面图片来源：FREEPIK 编辑：范娟校对：孙喜佳排版：孙悦审核：刘惠琴中国肿瘤临床更多肿瘤领域前沿资讯，尽在《中国肿瘤临床》公众号，点击左侧二维码，快来关注吧！

2026-02-28

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Clin Mol Hepatol(IF16.9)类器官研究：肝癌一线TKI耐药后序贯治疗的全新预测标志物

点击蓝字关注我们肝细胞癌（HCC）是原发性肝癌的主要病理类型，多数患者确诊时已处于晚期，治疗手段有限。临床指南及临床试验推荐Regorafenib（瑞戈非尼）作为HCC患者一线Sorafenib（索拉非尼）或Lenvatinib（仑伐替尼）治疗耐药后的二线序贯治疗药物，但疗效依然有限。因此，阐明Regorafenib的耐药机制并探索联合治疗策略以提升其疗效至关重要。为探究导致Regorafenib序贯治疗疗效受限的潜在靶点，复旦大学附属华山医院陈进宏研究团队通过HCC体内（细胞、类器官）和体外（异种移植瘤）建模进行了研究，并于2026年1月20日在国际知名期刊Clinical And Molecular Hepatology 上发表了题为ERBB3 blockade sensitizes HCC to regorafenib after first-line TKI resistance by inhibiting HIF1A-ABCB1 signaling的高水平研究论文。该研究通过构建Sorafenib或Lenvatinib耐药（SR/LR）的体内和体外模型，揭示ERBB3是导致Regorafenib序贯治疗疗效受限的关键耐药因子，同时也是有效的治疗靶点，阐明ERBB3抑制剂可通过ERBB3-HIF1A-ABCB1通路显著增强SR/LR后肝癌细胞对Regorafenib的敏感性，ERBB3低表达可作为筛选Regorafenib序贯治疗获益人群的预测性生物标志物，而ERBB3高表达的SR/LR-HCC可从Regorafenib联合Seribantumab（瑟瑞妥单抗）治疗中获益。该研究提出了一种新型ERBB3指导的个体化治疗分层策略，为HCC序贯治疗提供了新见解。缩写词全称 HCC 肝细胞癌 Regorafenib 瑞戈非尼 Sorafenib 索拉非尼 Lenvatinib 仑伐替尼 SR 索拉非尼耐药 LR 仑伐替尼耐药 SR/LR-HCC 索拉非尼/仑伐替尼耐药肝细胞癌 CRISPR 成簇规律间隔短回文重复序列 ERBB3 Erb-B2受体酪氨酸激酶3 HIF1A 缺氧诱导因子1α ABCB1 ATP结合盒亚家族B成员1 CDX 细胞来源异种移植 PDX 患者来源异种移植 Seribantumab 瑟瑞妥单抗，靶向ERBB3的单克隆抗体 01 研究亮点 Research Highlights 1. 靶点筛选突破：明确了ERBB3是Sorafenib（索拉非尼）或Lenvatinib（仑伐替尼）耐药肝癌细胞及类器官中，与Regorafenib（瑞戈非尼）具有合成致死效应的关键靶点。 2. 耐药机制阐明：揭示了耐药后ERBB3-HIF1A-ABCB1信号通路的反馈激活机制，该通路会促进Regorafenib的细胞外排，进而导致药物疗效受限。 3. 预测标志物发现：证实了ERBB3低表达可作为预测性生物标志物，用于筛选Sorafenib或Lenvatinib-Regorafenib序贯治疗的获益人群。 4. 联合疗法验证：验证了ERBB3靶向单克隆抗体Seribantumab（瑟瑞妥单抗）与Regorafenib联用，对ERBB3高表达的耐药肝癌具有显著协同抗肿瘤效果，且耐受性良好。 02 研究内容 Research Content 1. 全基因组CRISPR筛选鉴定ERBB3为SR/LR后Regorafenib的合成致死靶点 Regorafenib是HCC一线靶向药耐药后的首选序贯治疗药物，但疗效待进一步提升（图1A）。为模拟治疗过程，研究团队构建了SR-HCC和LR-HCC细胞株，SR/LR细胞对药物敏感性均显著下降、迁移能力增强，而增殖能力无变化（图1B）。在构建的SR/LR细胞模型中，短期细胞活力实验显示Regorafenib抑制效果优于卡博替尼（Cabozantinib）、阿帕替尼（Apatinib），但其半数抑制浓度（IC₅₀）仍偏高。随后，研究团队通过全基因组CRISPR-Cas9筛选，发现ERBB3是Regorafenib的合成致死（指两个基因同时被抑制时导致细胞死亡，而单独抑制其中一个基因则不会）靶点，在SR/LR模型中均排名靠前（图1C）。ERBB3敲低联合Regorafenib可显著抑制SR/LR细胞增殖，过表达则降低药物敏感性（图1D）。进一步，在SR/LR-HCC类器官模型中，ERBB3敲低联合Regorafenib同样产生合成致死效应（图1E、F）。综上表明，ERBB3是SR/LR后Regorafenib序贯治疗疗效受限的关键因子，抑制该靶点可增敏耐药细胞/类器官对Regorafenib的敏感性。图1. 全基因组CRISPR筛选鉴定出ERBB3是SR/LR后Regorafenib的合成致死靶点。(A)美国和日本多中心试验显示，序贯Regorafenib在SR/LR后有效，但低ORR（11%和13.6%）时疗效有限。(B)HuH7、HuH7-SR、PLC/PRF/5和PLC/PRF/5-SR细胞对Sorafenib的半抑制浓度（IC₅₀）值。HuH7、HuH7-LR、PLC/PRF/5和PLC/PRF/5-LR细胞对Lenvatinib的半抑制浓度（IC₅₀）值。(C)HuH7-SR或HuH7-LR细胞株全基因组CRISPR文库筛选的工作流程。HuH7-SR与HuH7-LR中Regorafenib的合成致死靶点交集。应用MAGECK软件通过计算每个基因的RRA评分来评估Regorafenib和载体处理细胞中sgRNA的丰度。在HuH7-SR或HuH7-LR细胞中，Regorafenib存在时靶向ERBB3的三种sgRNA均被耗竭。(D)ERBB3敲低显示SR/LR细胞对Regorafenib的协同反应。(E)已建立的HCC类器官的代表性明场、H&E和免疫组化图像。获得性SR/LR类器官选择的示意图。Sorafenib敏感和耐药类器官的半抑制浓度值。Lenvatinib敏感和耐药类器官的半抑制浓度值。(F)ERBB3敲低显示获得性SR/LR类器官对Regorafenib的协同反应（存活：钙黄绿素AM，绿色；死亡：PI，红色）。 2. SR/LR后激活的ERBB3信号通路可上调HIF1A表达为探究SR/LR后ERBB3信号通路是否存在反馈激活，研究团队开展了蛋白及转录组学分析。结果显示，SR/LR-HCC细胞株中，ERBB3的蛋白与mRNA表达显著升高，其信号通路富集，且该上调由SR/LR耐药诱导，与Regorafenib直接作用无关（图2A）。接下来，研究团队将Regorafenib协同致死靶点与ERBB3过表达细胞上调基因进行交集分析，筛选出8个候选靶点，结合基因集富集分析和功能验证实验锁定缺氧诱导因子1α（HIF1A）为下游关键靶点，且实验证实ERBB3通过磷酸化AKT（p-AKT）介导的PI3K/AKT通路调控HIF1A表达，而非MAPK/ERK通路（图2B-D）。进一步细胞增殖实验显示，抑制HIF1A可逆转ERBB3过表达导致的Regorafenib耐药；反之，HIF1A过表达或积累可使对Regorafenib敏感的ERBB3敲低细胞恢复Regorafenib耐药性（图2E、F）。综上表明，SR/LR后激活的ERBB3信号通路通过上调下游HIF1A表达介导肿瘤细胞对Regorafenib的耐药。图2. 激活的ERBB3信号通路在SR/LR后上调HIF1A表达。(A)亲本细胞和耐药细胞中ERBB3蛋白表达的Westernblot分析（左）。RNA-seq分析显示与亲本HuH7细胞相比，HuH7-SR或HuH7-LR细胞中上调和下调的基因（中）。基因集富集分析（GSEA）表明ERBB3信号在SR/LR组中呈正向富集。（右）来自四个公共SR/LRGEO数据集的ERBB3表达差异柱状图。(B)Venn图显示Regorafenib的合成致死靶点与HuH7-SR和HuH7-LR细胞中ERBB3过表达上调基因的交集。(C)GSEA揭示OE-ERBB3组中显著富集的生物学通路。HIF1A在mRNA水平上被ERBB3过表达上调。HIF1A是Regorafenib的另一个协同致死靶点，且在HuH7-SR或HuH7-LR细胞中，靶向HIF1A的三种sgRNA在Regorafenib存在下被耗竭。(D)SR/LR细胞转染ERBB3敲低或过表达质粒后，进行指定抗体的Westernblot分析。细胞在收获前用100μM氯化钴预处理24小时以稳定HIF1A。（E和F）SR/LR细胞在Regorafenib存在下处理（2μM为HuH7-SR和HuH7-LR，4μM为PLC/PRF/5-SR和PLC/PRF/5-LR）。LW6（100μM）抑制HIF1A；DMOG（0.5mM）诱导HIF1A积累。 3. HIF1A转录激活ABCB1表达为研究HIF1A的下游转录靶点ABC转运蛋白家族的作用，研究团队经全基因组筛选发现除ERBB3和HIF1A外，抑制ABCB1在SR/LR-HCC细胞中同样可与Regorafenib产生合成致死效应（图3A）。随后，研究团队发现HIF1A诱导累积或过表达可使ABCB1表达上调，而HIF1A抑制或敲低则降低ABCB1表达，二者表达呈正相关，提示HIF1A对ABCB1的关键调控作用（图3B、C）。进一步，为探究HIF1A是否通过直接结合ABCB1启动子区的转录因子结合位点促进其转录，研究团队通过JASPAR数据库预测发现ABCB1启动子区有3个HIF1A结合位点，荧光素酶报告实验证实HIF1A可转录激活ABCB1表达，3个转录因子结合位点突变后激活作用部分减弱（图3D-F）。此外，HIF1A也可转录激活ERBB3，为其表达上调提供了合理解释。综上表明，ABCB1作为与药物外排密切相关的转运蛋白，是SR/LR-HCC细胞中HIF1A的直接转录靶点。图3. HIF1A转录上调ABCB1表达。(A)ABCB1是Regorafenib的另一协同致死靶点，三种靶向ABCB1的sgRNA在HuH7-SR或HuH7-LR细胞中经Regorafenib处理后表达被耗竭。(B)Westernblot分析显示SR/LR细胞在不同浓度DMOG暴露下HIF1A与ABCB1的表达变化。使用DMOG诱导HIF1A逐步积累。Westernblot分析SR/LR细胞经100μMLW6处理（LW6用于抑制HIF1A表达）或未处理的HIF1A与ABCB1蛋白水平。(C)Westernblot分析稳定转染HIF1A基因敲低或过表达质粒的SR/LR细胞中HIF1A与ABCB1蛋白水平。(D)预测ABCB1启动子区（转录起始位点上游2kb）存在三个潜在HIF1A结合位点。(E)设计图示三个转录因子结合位点（TFBS）的突变序列。Mut表示突变；WT表示野生型。(F)所示细胞中含WT或突变型ABCB1启动子序列的报告基因相对荧光素酶活性。红色圆圈代表野生型HIF1A结合位点，红色“X”标记突变型HIF1A结合位点。 4. ERBB3-HIF1A-ABCB1通路激活促进SR/LR后Regorafenib外排为探究SR/LR后ERBB3-HIF1A-ABCB1通路对Regorafenib外排的作用，研究团队采用绿色荧光标记Regorafenib、红色Dil染料标记细胞膜开展药物外排实验发现，SR/LR细胞内Regorafenib外排速率显著高于亲本细胞，该现象可能由ERBB3-HIF1A-ABCB1通路反馈激活介导（图4A、B）。进一步，研究团队在SR/LR细胞中调控ABCB1或ERBB3表达发现，ABCB1敲低可降低细胞膜表面ABCB1表达、减慢荧光衰减速率，过表达则相反；ERBB3敲低会降低细胞膜表面ABCB1水平、延缓荧光衰减速率，过表达则相反（图4C-F）。同时证实在SR/LR细胞模型中FGFR1/2是Regorafenib主要靶点，ABCB1介导的药物外排会影响其信号活性。综上表明，SR/LR后激活的ERBB3-HIF1A-ABCB1通路可促进Regorafenib外排，降低细胞内药物浓度，导致Regorafenib耐药。图4. ERBB3-HIF1A-ABCB1级联反应的激活促进了SR/LR后的Regorafenib外排。(A)添加绿色FITC荧光标记的Regorafenib分子结构式（纯度95.06%，分子量901.24g/mol）。(B)HuH7-亲本、HuH7-SR和HuH7-LR菌株的Regorafenib外排实验。(C)转染ABCB1敲低和过表达质粒的HuH7-SR或HuH7-LR菌株中ABCB1染色的代表性免疫荧光图像。(D)HuH7-SR或HuH7-LR菌株中shABCB1、载体和OEABCB1组的Regorafenib外排实验。(E)转染ERBB3敲低和过表达质粒的HuH7-SR或HuH7-LR菌株中ABCB1染色的代表性免疫荧光图像。(F)HuH7-SR或HuH7-LR菌株中shERBB3、载体和OE-ERBB3组的Regorafenib外排实验。直方图显示FITC-Regorafenib（绿色）的相对荧光强度。 5. 低ERBB3表达可提升SR/LR后肝癌临床前模型及患者对Regorafenib序贯治疗的疗效为在体内验证ERBB3低表达肿瘤对Regorafenib序贯治疗的敏感性，研究团队构建了SR/LR细胞来源异种移植瘤（CDX）模型和患者来源异种移植瘤（PDX）模型，发现ERBB3低表达组中移植瘤生长受显著抑制，瘤内ERBB3-HIF1A-ABCB1信号通路相关蛋白表达水平显著降低（图5A-D）。此外，临床队列验证发现Sorafenib或Lenvatinib治疗进展的HCC患者中，ERBB3低表达患者对Regorafenib的响应率远高于高表达患者（图5E）。综上表明，ERBB3低表达可作为筛选Regorafenib序贯治疗获益人群的预测性生物标志物。图5. 在HCC临床前模型和患者中，ERBB3低表达可提高SR/LR后序贯Regorafenib的疗效。（A和B）皮下细胞来源异种移植模型的体内示意图。各组皮下小鼠模型的肿瘤外观、生长曲线及重量。(C)各组ERBB3、HIF1A和ABCB1染色的代表性图像及定量分析。(D)HCCPDX肿瘤构建方案及SR/LRPDX肿瘤生成示意图。已建立SR/LRPDX肿瘤中ERBB3低表达与高表达的IHC染色代表性图像。NSG小鼠皮下植入SR/LRPDX肿瘤的示意图（ERBB3低表达组和高表达组）。SR/LRPDX模型中各组的代表性肿瘤图像、生长曲线及重量。(E)Sorafenib难治性HCC患者序贯Regorafenib治疗后靶病灶较基线的变化百分比及疗效参数（左）。Sorafenib进展后ERBB3低表达与高表达患者对序贯Regorafenib治疗应答与无应答的饼图及统计分析（右）。(F)Lenvatinib难治性HCC患者序贯Regorafenib治疗后靶病灶较基线的变化百分比及疗效参数（左）。ERBB3低表达与高表达患者在Lenvatinib进展后序贯Regorafenib治疗的应答与无应答情况的饼图及统计分析（右图）。 6. Seribantumab与Regorafenib联用对SR/LR的ERBB3高表达肿瘤具有协同抗肿瘤作用 ERBB3过表达的SR/LR-HCC细胞及肿瘤，均对Regorafenib序贯治疗不敏感。为开发联合治疗策略，研究团队将ERBB3单克隆抗体Seribantumab与Regorafenib联用，发现该方案可显著抑制ERBB3过表达SR/LR细胞增殖（图6A）。体内实验中，联合用药能有效抑制SR/LR-ERBB3过表达裸鼠移植瘤生长，显著下调瘤内ERBB3-HIF1A-ABCB1通路蛋白表达，且无明显的肝肾功能损伤及组织病理学毒性（图6B-E）。在SR/LR-ERBB3高表达的PDX模型中，联合治疗的抑瘤效果显著优于单药，其机制为Seribantumab阻断ERBB3-HIF1A-ABCB1通路介导的Regorafenib外排（图6F）。综上表明，ERBB3高表达的SR/LR-HCC可从Regorafenib联合Seribantumab治疗中获益。图6. Regorafenib与Seribantumab在SR/LR后对ERBB3高表达肿瘤的协同抗肿瘤作用（体外及体内实验）。(A)在指定浓度下，Regorafenib与Seribantumab联合治疗对ERBB3OESR/LR细胞的协同效应。（B和C）皮下肿瘤模型中Regorafenib联合Seribantumab的体内抗癌作用示意图。治疗结束时各组HuH7-SR-ERBB3OE和HuH7-LR-ERBB3OE异种移植瘤的肿瘤形态、生长曲线及重量。（D和E）各组ERBB3、HIF1A及ABCB1染色的代表性图像与定量分析。(F)NSG小鼠皮下植入ERBB3高表达SR/LRPDX肿瘤的示意图。ERBB3高表达SR/LRPDX模型中各组的代表性肿瘤图像、重量及生长曲线。 03 总结与展望 Summary and Outlook 该研究通过肝细胞癌（HCC）体内（细胞、类器官）和体外（异种移植瘤）模型明确ERBB3是HCC一线Sorafenib/Lenvatinib耐药（SR/LR）后，Regorafenib序贯治疗疗效受限的关键因素，其机制是SR/LR会反馈激活ERBB3-HIF1A-ABCB1通路，加速Regorafenib外排，降低胞内药物浓度。临床层面，ERBB3低表达可作为预测标志物，筛选适合Regorafenib单药治疗的患者；ERBB3高表达患者则可通过Regorafenib联合ERBB3靶向单抗Seribantumab提升治疗疗效，该联合方案在体内外均展现出协同抗肿瘤效果。然而该研究还存在局限性，比如临床样本量相对较小；未深入探索ERBB3通路与其他耐药相关信号通路的交叉调控机制；缺乏长期临床随访数据，联合治疗的远期疗效和安全性有待进一步确认。未来需扩大临床队列，开展多中心研究验证ERBB3作为标志物的普适性，推动其进入临床诊疗指南；深入探究ERBB3通路与其他耐药机制的关联，开发多靶点联合治疗方案；推进Seribantumab联合Regorafenib的临床试验，优化给药剂量和方案，同时探索ERBB3抑制剂与免疫治疗的联合潜力，为肝癌耐药患者提供更多精准治疗选择。扫描二维码可下载原文大橡科技肿瘤类器官药物评价大橡科技依托肿瘤类器官样本库，打造精准药物评价解决方案。高度还原肿瘤微环境与异质性，突破传统模型局限，可高效支持小分子、抗体药物、ADC、CGT等候选药物的敏感性检测与耐药研究，助力药企加速筛选进程，降低研发成本与试错风险，同时为临床个体化用药赋能，推动肿瘤药物研发与精准医疗落地。（详情请点击下方链接）客户文章解读系列｜IF40.8的前列腺癌治疗突破研究！eRNA驱动铁死亡，联合疗法攻克去势抵抗性难题客户文章解读系列｜Cancer Research从预测到增效：肿瘤类器官免疫模型助力免疫亚型分类系统创新客户文章解读｜类器官模型验证TFE3重排肾细胞癌治疗新机制珍芯严®全场景解决方案你有思路，我来想！你出方案，我来做！以专业眼光洞察数据，让决策更加清晰！珍芯严®面向药企药物早期研发与高校、医院的基础科研，我们倾力打造类器官芯片全场景解决方案。凭借创新的类器官芯片技术，打破传统细胞与动物研究瓶颈，高效产出优质数据，从实验室到临床，我们与您并肩作战！客服电话/微信:18610798010 扫描二维码可联系我们小红书设计: Summer、Rebecca｜封面: Rebecca 求点赞求分享求喜欢

临床结果放射疗法临床研究

100 项与 Seribantumab 相关的药物交易

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KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D11777	Seribantumab	-	DB11857

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
胆管癌	临床2期	美国	Elevation Oncology, Inc.	2020-09-29
胆管癌	临床2期	澳大利亚	Elevation Oncology, Inc.	2020-09-29
胆管癌	临床2期	加拿大	Elevation Oncology, Inc.	2020-09-29
胆管癌	临床2期	韩国	Elevation Oncology, Inc.	2020-09-29
膀胱癌	临床2期	美国	Elevation Oncology, Inc.	2020-09-29
膀胱癌	临床2期	澳大利亚	Elevation Oncology, Inc.	2020-09-29
膀胱癌	临床2期	加拿大	Elevation Oncology, Inc.	2020-09-29
膀胱癌	临床2期	韩国	Elevation Oncology, Inc.	2020-09-29
乳腺癌	临床2期	澳大利亚	Elevation Oncology, Inc.	2020-09-29
乳腺癌	临床2期	韩国	Elevation Oncology, Inc.	2020-09-29

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04383210 (CRESTONE, CTgov)	临床2期	肉瘤 \| 转移性实体瘤 \| NRG1融合阳性实体瘤 ... 更多	54	Seribantumab (Cohort 1)	膚糧簾壓餘廠齋構構齋 = 簾壓鏇顧夢膚夢蓋淵襯膚積遞築膚鹹積廠範遞 (壓築壓窪餘鬱膚廠網醖, 範鏇餘醖艱製顧獵廠衊 ~ 廠醖鹽鏇蓋網衊衊顧窪) 更多	-	2025-04-03
				Seribantumab (Cohort 2)	膚糧簾壓餘廠齋構構齋 = 膚膚醖衊艱鬱壓壓窪衊膚積遞築膚鹹積廠範遞 (壓築壓窪餘鬱膚廠網醖, 鬱餘淵顧餘鹽鹹鹽壓獵 ~ 鏇蓋窪顧蓋選壓蓋餘憲) 更多
WCLC2024	N/A	NRG1融合阳性非小细胞肺癌	-	Seribantumab	糧積網齋顧遞觸齋遞積(獵夢襯膚觸餘廠襯醖築) = 齋鹽憲獵願餘築獵蓋鏇襯網獵願觸壓廠淵鏇艱 (齋築鏇鹽蓋製夢遞構醖 )	-	2024-09-09
NCT04383210 (CRESTONE, AACR2023) 人工标引	临床2期	实体瘤二线 NRG1 Expression	51	seribantumab 3g	鹹觸夢醖餘鏇淵觸廠積(憲壓淵淵鏇夢選淵壓觸) = 鑰衊觸鏇製壓窪鑰願獵糧膚鹽窪憲膚壓壓製網 (築選襯鹽鏇鏇構餘積襯 ) 更多	积极	2023-04-14
NCT04383210 (CRESTONE, ASCO2022)	临床2期	肉瘤 \| 转移性实体瘤 \| NRG1融合阳性实体瘤 ... 更多	12	Seribantumab 3g QW	製廠遞餘鏇淵憲餘觸醖(膚餘觸壓鏇廠願範願鑰) = 艱願築蓋獵顧鑰鹽積觸鹹蓋選遞艱遞製齋餘製 (製夢淵廠餘夢獵膚糧鏇 )	-	2022-06-02
NCT00734305 (Pubmed) 人工标引	临床1期	实体瘤	44	Seribantumab (dose escalation)	衊築憲繭壓醖顧膚選構(餘衊鹹遞壓壓襯艱獵築) = maximum tolerated dose was not reached. 願構遞餘鑰構襯憲觸壓 (網窪遞選製顧簾觸顧齋 ) 更多	积极	2021-12-01
				Seribantumab (dose expansion)
NCT02387216 (SHERLOC, CTgov)	临床2期	腺癌 \| 肺腺癌 \| 局部晚期非小细胞肺癌	153	Docetaxel+MM-121 (Arm A (Experimental): MM-121 in Combination With Docetaxel)	鹹構襯獵齋範鹽鹹觸淵(夢壓鑰顧網製鏇製膚築) = 蓋餘選製顧鹽鹽構鑰獵觸窪觸壓鹹願淵簾衊鹽 (選願齋齋構觸鏇窪鹹願, 淵積襯淵鏇鑰襯願遞觸 ~ 襯齋窪壓餘窪網醖鹹鏇) 更多	-	2021-10-12
				Docetaxel (Arm B (Comparator): Docetaxel Alone)	鹹構襯獵齋範鹽鹹觸淵(夢壓鑰顧網製鏇製膚築) = 醖網膚鑰壓窪願顧鏇鬱觸窪觸壓鹹願淵簾衊鹽 (選願齋齋構觸鏇窪鹹願, 構襯醖獵窪窪醖憲遞遞 ~ 蓋膚遞鬱艱淵窪願遞鏇) 更多
NCT03241810 (SHERBOC, CTgov)	临床2期	HER2阳性转移性乳腺癌 \| 转移性乳腺癌 \| HR阳性/HER2阴性乳腺癌	22	Fulvestrant+Seribantumab (Arm A (Experimental): Seribantumab and Fulvestrant)	範簾衊選鏇衊憲夢窪膚 = 範選淵製簾遞繭糧衊鏇齋選獵構積艱獵襯鬱廠 (鹽積夢築觸廠選窪憲繭, 蓋範膚構襯鏇襯醖鹹鏇 ~ 夢壓醖構膚窪壓積糧齋) 更多	-	2020-09-02
				Placebo+Fulvestrant (Arm B (Control): Placebo and Fulvestrant)	範簾衊選鏇衊憲夢窪膚 = 蓋糧製築鹹醖鏇齋夢鹽齋選獵構積艱獵襯鬱廠 (鹽積夢築觸廠選窪憲繭, 遞鑰積遞構糧齋衊廠憲 ~ 餘遞壓窪簾夢製觸壓夢) 更多
NCT02387216 (Pubmed \| Oncologist)	临床2期	EGFR突变的非小细胞肺癌	153	Seribantumab + Erlotinib	製醖艱鏇餘淵餘膚顧願(醖夢鏇範窪壓淵顧壓衊) = 艱選鬱鏇窪網壓蓋繭鑰膚鏇膚膚壓齋醖選觸衊 (壓鏇繭鬱製餘窪鏇醖襯 ) 更多	-	2019-08-01
				Erlotinib alone	製醖艱鏇餘淵餘膚顧願(醖夢鏇範窪壓淵顧壓衊) = 繭鏇艱衊醖廠糧壓艱壓膚鏇膚膚壓齋醖選觸衊 (壓鏇繭鬱製餘窪鏇醖襯 ) 更多
NCT02387216 (SHERLOC, ASCO 12019 \| ASCO 22019) 人工标引	临床2期	非小细胞肺癌 HRG positive	108	docetaxel 75 mg+MM-121 3000 mg	艱網壓繭鑰蓋獵範衊獵(醖願繭鏇糧膚齋範願齋) = 鬱醖積夢鹹醖醖壓衊遞艱憲壓糧艱獵遞鏇繭廠 (壓簾醖憲鬱鹽憲淵壓觸 ) 更多	不佳	2019-06-02
				docetaxel 75 mg	艱網壓繭鑰蓋獵範衊獵(醖願繭鏇糧膚齋範願齋) = 獵餘築鏇齋獵襯淵壓鹹艱憲壓糧艱獵遞鏇繭廠 (壓簾醖憲鬱鹽憲淵壓觸 ) 更多
NCT01447706 (Pubmed \| J Clin Oncol)	临床2期	铂耐药性卵巢癌 HRG mRNA \| low HER2	223	Seribantumab plus paclitaxel	壓遞積憲糧積襯憲糧襯(選範衊廠襯蓋淵糧積憲) = 衊衊選願製鬱齋壓壓窪窪淵壓製窪獵網夢簾願 (憲繭繭選廠廠願襯製鹽 )	-	2016-12-20
				Paclitaxel alone	壓遞積憲糧積襯憲糧襯(選範衊廠襯蓋淵糧積憲) = 積築憲製鹹淵醖餘艱鏇窪淵壓製窪獵網夢簾願 (憲繭繭選廠廠願襯製鹽 )