NRG1 gene fusions are extremely rare across solid tumours (estimate 0.3-0.5%). However, it is felt to be an actionable and potentially major growth pathway for those tumours that harbour this gene rearrangement. Tumours that harbour NRG1 fusions are driven by HER3 overactivation. Seribantumab is a mono-clonal antibody against HER3, it binds HER3 and inhibits NRG1-dependent activation and HER2 dimerization.

开始日期2021-03-29

申办/合作机构

Ottawa Hospital Research Institute

NCT04383210

/ Terminated临床2期

CRESTONE: A Phase 2 Study of Seribantumab in Adult Patients With Neuregulin-1 (NRG1) Fusion Positive Locally Advanced or Metastatic Solid Tumors

This study is an open-label, international, multi-center, Phase 2 study in adult patients with recurrent, locally-advanced or metastatic solid tumors, which harbor the NRG1 gene fusion.

开始日期2020-09-29

申办/合作机构

Elevation Oncology, Inc.

NCT03241810

/ Terminated临床2期

Randomized Phase 2 Trial of Seribantumab Plus Fulvestrant in Postmenopausal Women With Hormone Receptor-positive, Heregulin Positive (HRG+), HER2 Negative Metastatic Breast Cancer (Merrimack Pharmaceuticals Inc.)

This study is a multi-center, randomized, double-blind, placebo-controlled, Phase 2 study in postmenopausal women with heregulin positive, hormone receptor positive, HER2 negative metastatic, unresectable breast cancer.

开始日期2017-08-15

申办/合作机构

Elevation Oncology, Inc.

100 项与 Seribantumab 相关的临床结果

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2026-04-01·Clinical and Molecular Hepatology

ERBB3 blockade sensitizes hepatocellular carcinoma to regorafenib after first-line tyrosine kinase inhibitor resistance by inhibiting HIF1A-ABCB1 signaling

Article

作者: Tao, Baorui ; Yi, Chenhe ; Sun, Rongquan ; Chen, Jinhong ; Lin, Jing ; Geng, Yan ; Zhang, Bo ; Wang, Xiangyu ; Gu, Yinchen

Background/Aims: Regorafenib is recommended by guidelines and trials as a sequential second-line therapy following progression on first-line sorafenib or lenvatinib in hepatocellular carcinoma (HCC). However, efficacy is limited, highlighting the urgent need to screen suitable patients and develop sensitization strategies.Methods: Acquired sorafenib- or lenvatinib-resistant (SR or LR) HCC cell lines and organoids were established. Genome-wide CRISPR library screen was performed in SR or LR cell strains to identify synthetic lethal targets of regorafenib. RNA-seq and FITC-regorafenib efflux assay were used to elucidate ERBB3-driven downstream signaling. Preclinical mouse models of cell line- and patient-derived xenografts and clinical cohorts of HCC patients were employed to validate the efficacy of ERBB3-guided patient stratification.Results: Screening with CRISPR library, we showed that inhibition of ERBB3 was synthetic lethal with regorafenib in SR or LR cell strains and organoids. Mechanistically, SR or LR triggered feedback activation of ERBB3 signaling and mediated regorafenib efflux via ERBB3-HIF1A-ABCB1 cascade pathway, limiting sensitivity to regorafenib. Moreover, ERBB3-low tumors following SR or LR exhibited significant sensitivity to regorafenib, suggesting its potential as a predictive biomarker to screen optimal candidates for sequential therapy. Seribantumab, an ERBB3-targeting monoclonal antibody, inhibited ERBB3-HIF1A-ABCB1 cascade, and its combination with regorafenib exerted marked synergistic anti-tumor effects on ERBB3-high tumors resistant to sorafenib or lenvatinib both in vitro and in vivo.Conclusions: This study revealed that ERBB3 was a key resistance factor driving limited efficacy to sequential regorafenib, but also an effective therapeutic target whose inhibition enhanced regorafenib sensitivity after SR or LR.

2025-08-01·JCO Precision Oncology

CRESTONE: A Phase II Study of the Efficacy and Safety of the HER3 Monoclonal Antibody, Seribantumab, in Solid Tumors With Neuregulin-1 ( NRG1 ) Fusions

Article

作者: Srivastava, Jaya ; Lin, Jessica J. ; Cheema, Parneet K. ; Patel, Jyoti D. ; Reckamp, Karen L. ; Konduri, Kartik ; Bleeker, Jonathan ; Nguyen, Danny ; Deegan, Maegan ; Weiss, Matthias ; Waqar, Saiama N. ; Ma, Patrick C. ; Burkard, Mark E. ; Misleh, Jamal ; Nagasaka, Misako ; Haura, Eric B. ; Gadgeel, Shirish M. ; Thavaneswaran, Subotheni ; Elamin, Yasir Y. ; Kaufman, Jonathan ; Patil, Tejas ; Desai, Jayesh ; Schram, Alison M. ; Liu, Stephen V. ; Jansen, Valerie M. ; Carrizosa, Daniel R. ; Bauman, Jessica R.

PURPOSE:

Neuregulin-1 ( NRG1 ) fusions are rare but actionable oncogenic drivers in solid tumors. Seribantumab is a fully human anti-HER3 IgG2 monoclonal antibody. In this report, we present the antitumor activity and safety data of seribantumab from the CRESTONE study (ClinicalTrials.gov identifier: NCT04383210 ).

PATIENTS AND METHODS:

This was a prospective phase II clinical study in which patients with advanced solid tumors harboring an NRG1 fusion received seribantumab at a dose of 3,000 mg intravenously once weekly. The primary end point was objective response rate (ORR) by RECIST v1.1. Secondary end points included safety, duration of response, progression-free survival (PFS), overall survival (OS), and disease control rate (DCR). The study was terminated before full enrollment because of sponsor decision, unrelated to safety or efficacy.

RESULTS:

A total of 54 patients with nine different tumor types featuring 19 different NRG1 fusion partners were enrolled. For the 29 patients included in the primary efficacy analysis, the investigator-assessed ORR was 34.5% (95% CI, 17.9 to 54.3), with a DCR of 79% (95% CI, 60 to 92). The median PFS was 5.4 (95% CI, 3.9 to 10.8) months; the median OS was 20.3 (95% CI, 10.2 to not reached) months. In patients with non–small cell lung cancer, eight of 22 achieved response (ORR, 36.4%). Adverse events (AEs) were mostly grade 1 or 2. The most common treatment-related AEs were diarrhea (39%), fatigue (32%), and nausea (22%).

CONCLUSION:

These results support the antitumor activity and safety of seribantumab in patients with advanced solid tumors harboring NRG1 fusions.

2024-11-05·Circulation

ErbB3 Governs Endothelial Dysfunction in Hypoxia-Induced Pulmonary Hypertension

Article

作者: Junting Zhang ; Yiying Li ; Xiaowei Nie ; Rongchang Chen ; Jingyu Chen ; Yuan Chen ; Lin Deng ; Jin-Song Bian ; Xusheng Yang ; Jianxin Tan

BACKGROUND::

Pulmonary hypertension, characterized by vascular remodeling, currently lacks curative therapeutic options. The dysfunction of pulmonary artery endothelial cells plays a pivotal role in the initiation and progression of pulmonary hypertension (PH). ErbB3 (human epidermal growth factor receptor 3), also recognized as HER3, is a member of the ErbB family of receptor tyrosine kinases.

METHODS::

Microarray, immunofluorescence, and Western blotting analyses were conducted to investigate the pathological role of ErbB3. Blood samples were collected for biomarker examination from healthy donors or patients with hypoxic PH. The pathological functions of ErbB3 were further validated in rodents subjected to chronic hypoxia- and Sugen-induced PH, with or without adeno-associated virus-mediated ErbB3 overexpression, systemic deletion, or endothelial cell–specific ErbB3 knockdown. Primary human pulmonary artery endothelial cells and pulmonary artery smooth muscle cells were used to elucidate the underlying mechanisms.

RESULTS::

ErbB3 exhibited significant upregulation in the serum, lungs, distal pulmonary arteries, and pulmonary artery endothelial cells isolated from patients with PH compared with those from healthy donors. ErbB3 overexpression stimulated hypoxia-induced endothelial cell proliferation, exacerbated pulmonary artery remodeling, elevated systolic pressure in the right ventricle, and promoted right ventricular hypertrophy in murine models of PH. Conversely, systemic deletion or endothelial cell–specific knockout of ErbB3 yielded opposite effects. Coimmunoprecipitation and proteomic analysis identified YB-1 (Y-box binding protein 1) as a downstream target of ErbB3. ErbB3 induced nuclear translocation of YB-1 and subsequently promoted hypoxia-inducible factor 1/2α transcription. A positive loop involving ErbB3-periostin-hypoxia–inducible factor 1/2α was identified to mediate the progressive development of this disease. MM-121, a human anti-ErbB3 monoclonal antibody, exhibited both preventive and therapeutic effects against hypoxia-induced PH.

CONCLUSIONS::

Our study reveals, for the first time, that ErbB3 serves as a novel biomarker and a promising target for the treatment of PH.

项与 Seribantumab 相关的新闻（医药）

2026-04-30

·中国肿瘤临床

综述 | HER3靶向治疗在非小细胞肺癌中的研究进展

点击蓝字关注《中国肿瘤临床》公众号综述 HER3靶向治疗在非小细胞肺癌中的研究进展李航宇, 陈鹏（天津医科大学肿瘤医院）摘要人表皮生长因子受体3（human epidermal growth factor receptor 3，HER3）是表皮生长因子受体（epithelial growth factor receptor，EGFR）家族/ ErbB家族成员，在非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的发生发展中具有重要作用，其介导的下游信号通路激活是导致EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs）等药物耐药的关键机制。由此，靶向HER3的精准治疗已成为克服耐药的新策略，目前多种HER3靶向药物在临床应用中展现出明确的临床价值，显著改善了患者预后。本文系统梳理了HER3靶向药物种类及其生物学基础，重点讨论zenocutuzumab、patritumab deruxtecan、iza-bren等代表药物的临床试验疗效数据与安全性，并对未来HER3靶向药物研发方向进行探讨。前言目前，肺癌已成为发病率与病死率第１位的恶性肿瘤，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占所有病理类型的85%[1]。表皮生长因子受体（epithelial growth factor receptor，EGFR）家族在NSCLC的发生和发展中扮演着关键角色，该家族中4位成员EGFR/ErbB1/HER1、ErbB2/HER2、ErbB3/HER3和ErbB4/HER4通过调控细胞增殖、分化和生存等信号通路，影响肿瘤的生长和转移[2]。 EGFR-TKIs等ErbB家族靶向药物已成为NSCLC治疗的重要策略。目前，EGFR与HER2的靶向治疗极大延长了NSCLC患者生存期[3-4]，然而所有抗肿瘤药物均面临耐药的挑战，新型治疗靶点的挖掘与转化研究仍在不断推进。人表皮生长因子受体3（human epidermal growth factor receptor 3，HER3）在原发NSCLC组织中的表达率达82.7%[5]，其高表达与肿瘤的恶性生物学行为和患者的不良预后密切相关[2]。研究发现，EGFR突变型（EGFR mutant，EGFRmt）肿瘤中HER3表达水平较高[6]，且在EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs）与HER2靶向治疗耐药患者中观察到HER3上调[3]。在ALK阳性的NSCLC组织中，HER3过度表达伴随着患者生存率的降低[7]。部分HER3靶向药物已在EGFR-TKI耐药患者中取得显著疗效[8]，HER3靶向药物有望克服耐药困境，改善患者预后。本文针对性论述HER3发挥作用的生物学基础、总结对比现有靶向HER3治疗NSCLC药物疗效并对HER3靶向药物进行展望，以期为后续研究提供理论依据。 01 HER3在NSCLC中发挥作用的生物学基础 HER3定位于染色体12q13，其由胞外配体结合域、跨膜区和胞内域3个部分构成[9]。相比其他ErbB家族成员，HER3具有极低的激酶活性[9]。神经调节蛋白1（neuregulins1/heregulin，NRG1/HRG）等配体的结合可使HER3的胞外域开放并暴露二聚化臂，与EGFR、HER2等形成异源二聚体[10]。此时，HER3羧基末端中的酪氨酸被磷酸化，激活多种下游信号传导通路，从而调节肿瘤细胞增殖、分化、耐药、血管生成与肿瘤进展（图1）。 02 HER3靶向药物治疗NSCLC的临床进展 2.1 单克隆抗体研究者早期基于HER3靶点开发了patritumab（U3-1287）、lumretuzumab与seribantumab等单克隆抗体，其通过与HER3竞争NRG1的结合点位，阻断HER3的异源二聚化进而抑制下游通路的激活[12]。这3种单抗均提示了NRG1对HER3靶向治疗疗效的预测价值：patritumab联合厄洛替尼治疗晚期NSCLC患者的Ⅱ期临床试验（NCT02134015）发现NRG1 mRNA高表达患者中，联合治疗的无进展生存期（progression-free survival，PFS）获益更优[13]；2例携带NRG1融合突变的肺侵袭性黏液腺癌患者接受lumretuzumab联合厄洛替尼治疗（NCT01482377）后分别观察到16.4周/16.3周的PFS[14]；seribantumab联合厄洛替尼治疗EGFR野生型（EGFR wild-type，EGFRwt）晚期NSCLC患者疗效的Ⅱ期试验（NCT00994123）中，NRG1 mRNA阳性患者接受联合治疗后PFS显著延长[15]。尽管部分单抗由于有限的临床获益终止研发，但其为后续HER3靶向治疗患者筛选提供了重要提示：NRG1具有作为预测NSCLC患者HER3靶向治疗疗效有效标志物的强大潜力。 2.2 双特异性抗体双特异性抗体（bispecific antibodies，bsAbs）简称“双抗”，是一类通过基因工程技术定向构建、能够同时靶向两种抗原或同一抗原的多个表位的人工抗体，具有协同阻断、增强疗效、简化治疗方案等优势，可以克服传统抗体联合方案中协同性差、毒性叠加等难题[16]。 2.2.1 Zenocutuzumab（MCLA-128） Zenocutuzumab可同时靶向HER2和HER3，通过“锚定-阻断”（Dock&Block）机制抑制NRG1融合驱动的致癌信号通路，在NRG1融合阳性（NRG1+）的NSCLC中展现出明确的临床价值[17]。1例经6线治疗进展的NRG1+NSCLC患者使用zenocutuzumab治疗后达部分缓解（partial response，PR），16周肿瘤缩小41%，脑转移病灶稳定[18]。 Zenocutuzumab的Ⅰ/Ⅱ期试验（NCT02912949），基线纳入85例经标准治疗进展或不耐受，无其他致癌驱动突变，且经RNA-based NGS证实的NRG1+NSCLC患者。64例可评估患者的客观缓解率（objective response rate，ORR）为34%，中位PFS（median PFS，mPFS）为6.8个月，78%患者病灶缩小，1例患者疗效评估完全缓解（complete response，CR）。且zenocutuzumab在NSCLC患者群体中耐受性优异，≥3级不良事件（adverse events，AEs）发生率<4%[17,19]。由于在NRG1+NSCLC中展现出的疗效优势，zenocutuzumab在美国获批用于治疗系统治疗后进展的NRG1+晚期NSCLC患者[20]，使其成为首个针对NRG1+肿瘤的靶向治疗药物，为患者提供了新的治疗选择。 2.2.2 Izalontamab（SI-B001） Izalontamab是对EGFR/HER3异源二聚体具有高度选择性的双抗，可阻断NRG1与HER3的结合位点，从而拮抗NRG1介导的旁路信号激活[21]，其有效性与安全性已在肺癌、结肠癌、食道癌等疾病的临床试验中被初步证实[22]。 Izalontamab联合化疗的Ⅱ期研究（NCT05020457）基线纳入55例抗PD-1/L1治疗后进展的局部晚期或转移性EGFR/ALK野生型NSCLC患者，48例疗效可评价患者的ORR为31.3%。而在无可靶向基因组改变（AGA）的患者中疗效更为突出，ORR为50.0%。同时该方案安全性可控，最常见的≥3级治疗相关不良事件（treatment related adverse events，TRAEs）为血液学毒性，未发生药物相关死亡事件[23]。 2.3 抗体偶联药物抗体偶联药物（antibody-drug conjugates，ADCs）是一种将单抗与细胞毒性药物相结合的新型靶向治疗药物，其核心原理是通过单抗精准识别肿瘤细胞表面抗原，将细胞毒性药物直接递送至肿瘤细胞内部，从而最大限度地杀伤肿瘤细胞，减少对正常组织的毒性作用[24]。 2.3.1 Patritumab deruxtecan（HER3-Dxd） Patritumab deruxtecan由patritumab与8分子拓扑异构酶Ⅰ抑制剂DXd连接而成[25]，抗体识别肿瘤细胞膜上的HER3与之结合并被细胞内化，在溶酶体中连接子被裂解，从而释放细胞毒有效载荷进入细胞核，诱导DNA损伤和凋亡；此外，细胞毒性载荷具有胞膜通透性，可对周围的肿瘤细胞产生“旁观者效应”，杀伤邻近肿瘤细胞，扩大抗肿瘤范围[25]。 Ⅰ期临床研究（NCT03260491）中，研究者纳入57例EGFR-TKI耐药的EGFRmt NSCLC患者，最终经确认的ORR为39%，mPFS达8.2个月[26]；此外，patritumab deruxtecan在奥希替尼联合化疗治疗后进展的44例患者中的ORR为39%，mPFS为8.2个月；在EGFR-TKI耐药机制未知的患者中，ORR为38%，显示出patritumab deruxtecan对多种耐药类型的广谱活性。最常见的≥3级TRAEs为血液学毒性，包括血小板减少、中性粒细胞减少等[26]。鉴于patritumab deruxtecan对EGFR耐药NSCLC患者的优越疗效与可接受的安全风险，研究者开展patritumab deruxtecan治疗EGFR-TKI或铂类化疗进展的EGFR突变NSCLC患者的Ⅱ期临床研究HERTHENA-Lung01（NCT04619004）[27]。该研究基线纳入225例患者，经确认的ORR达29.8%，mPFS为5.5个月，中位总生存期（overall survival，OS）为11.9个月；在30例基线合并未接受放疗的脑转移患者中，中枢神经系统ORR为33.3%，其中9例患者疗效评估达CR；无论患者肿瘤细胞表面HER3表达H-score评分高低，均观察到临床获益，提示无需以HER3表达水平作为筛选入组标准。HERTHENA-Lung01显示出的安全性与既往一致，≥3级治疗后出现的不良事件（treatment emergent adverse events，TEAEs）发生率为64.9%，主要为血液学毒性[27]。 2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布了patritumab deruxtecan治疗EGFR-TKI耐药的EGFRmt NSCLC患者的Ⅲ期临床研究HERTHENA-Lung02（NCT05338970）结果，patritumab deruxtecan的mOS对比化疗组无显著性获益[28]。但patritumab deruxtecan仍在延缓进展、缩小病灶、控制颅内转移等方面显示出一定优势，后续对联合治疗及生物标志物的探索可能使该药物继续应用于临床。同期，另一款HER3 ADCs—DB-1310公布了其Ⅰ/Ⅱa期研究（NCT05785741）数据。该研究基线入组42例EGFRmt NSCLC患者，未经确认的ORR为35.7%，且安全性可控[29]。除此之外，SHR-A2009、AMT-562等HER3 ADCs正在开展Ⅰ期临床研究，等待积极数据披露。 2.3.2 iza-bren（BL-B01D1） Iza-bren是一种EGFR×HER3双特异性ADCs，由1分子izalontamab的结构基础上与8分子拓扑异构酶Ⅰ抑制剂Ed-04通过可裂解连接子链接形成，在多癌种中展现出显著的抗肿瘤活性[30]。 Iza-bren的Ⅰ期临床研究（NCT05194982）基线纳入113例NSCLC患者。在40例第3代EGFR-TKI耐药的EGFRmt患者中ORR为52.5%，在72例既往化免联合治疗失败的EGFRwt NSCLC患者中ORR为31%，mPFS为5.7个月。NSCLC亚组的TRAEs与整体人群一致，最常见≥3级TRAEs为血液学毒性，仅1例患者出现间质性肺病[31]。扩展研究的在88例可评估患者中，EGFRmt亚组的ORR为63.2%，EGFRwt亚组ORR为44.0%，共有44例患者疗效评估PR，未观察到新发安全信号[32]。另一扩展队列基线纳入73例携带特殊驱动基因突变（EGFR exon20插入、KRASG12C、HER2突变等）的NSCLC患者，均接受iza-bren 2.5 mg/kg D1D8Q3W治疗。68例可评估患者的ORR为45.6%，mPFS为6.7个月，证明了iza-bren的广谱抗肿瘤活性[33]。 2025年世界肺癌大会（WCLC）公布了iza-bren联合奥希替尼一线治疗局部晚期或转移性NSCLC患者Ⅱ期临床研究数据（NCT05880706）。该研究基线纳入154例患者，ORR为84.4%。中位随访12.7个月时PFS率高达86.5%，中位随访15.0个月时OS率达95.9%，提示其确切的疗效及良好的持续性。在2.5 mg/kg D1D8Q3W治疗亚组的40例患者中，ORR达到100%，经确认的ORR为95.0%，12个月PFS率和OS率分别为92.1%和94.8%，极大提高患者生存获益。安全性方面，≥3级的TRAEs主要为血液学毒性，导致治疗终止的TRAEs发生率为13.0%，共报告2例间质性肺病，整体安全风险可控[34]。本次会议同时披露了iza-bren单药治疗的Ⅰ/Ⅱ期研究结果，2.5 mg/kg D1D8Q3W治疗组的121例患者mPFS为6.9个月，ORR达56.2%。在既往仅接受EGFR-TKI治疗、未接受化疗的50例患者中，iza-bren疗效更优：ORR达66.0%，经确认的ORR为56.0%，94%患者病灶得以缩小，中位缩瘤幅度为38.6%，mPFS长达12.5个月，打破了同类人群研究的中位PFS纪录；中位随访20.5个月时，中位OS仍未达到，12个月OS率为80.3%，显示出患者的长期生存获益。其安全性同样令人满意，基线171例患者仅出现1例间质性肺病，未发现非预期安全性信号[8]。 Iza-bren于2025年8月获美国药品食品监督管理局（FDA）的突破性治疗认定，批准用于治疗EGFR-TKI及铂基化疗治疗后进展且携带EGFR 19号外显子缺失或21号外显子L858R突变的局部晚期或转移性NSCLC患者，其后续Ⅲ期临床研究（NCT06838273、NCT06382116）正在开展[8,34]。为对比上述HER3靶向药物治疗NSCLC的疗效与安全性，本文将关键研究数据汇总，见表1。 03 结语与展望 HER3已成为介导EGFR-TKI及抗HER2治疗耐药的关键机制，虽然早期单抗疗效有限，但zenocutuzumab等双抗在NRG1+这一罕见亚型中确立了精准治疗地位，ADCs凭借其“旁观者效应”及强效载荷，展现出卓越的抗肿瘤活性和广谱效应。这些发现证实了HER3是打破NSCLC现有治疗瓶颈的关键靶点，为解决耐药难题提供了极具前景的实践路径。然而，当前研究仍存在不可忽视的局限性，未来的研究应聚焦于下述方面：1）目前临床应用的ADCs药物载荷多较局限，应继续优化药物结构、探索多元载荷以规避交叉耐药；2）HER3在多种NSCLC亚型中广泛表达，应深入拓展HER3靶向药物适用人群，继续探索其在EGFR-TKI耐药、PD-L1不同表达水平等特定亚群的疗效；3）挖掘精准生物标志物，利用多组学工具建立多层次的预测模型，以精确识别受益人群；4）进一步探索HER3靶向药物与TKI、免疫检查点抑制剂、抗血管生成药物等治疗的联合或序贯应用能否在安全性前提下改善疗效。综上所述，靶向HER3的治疗策略正处于从实验室走向临床应用的关键转折点，其持续的技术革新有望重塑晚期NSCLC的治疗格局，为患者带来更长久的生存获益。（参考文献略） End 引用本文：吕绍涵, 戴礼, 倪仁杰, 朱昌毫, 潘耀振, 孙九龙, 王兴. 肝细胞癌肿瘤负荷评分的研究现状和展望[J]. 中国肿瘤临床, 2026, 53(3): 147-153. DOI: 10.12354/j.issn.1000-8179.2026.20251462 版权声明：本文为《中国肿瘤临床》原创文章，其他媒体、网站、公众号等如需转载本文，请在本文留言中获得授权，并在转载文章开头显示注明“原文刊发于《中国肿瘤临床》，卷（期）：起止页码”。谢谢合作！封面图片来源：FREEPIK 编辑：范娟校对：孙喜佳排版：孙悦审核：刘惠琴中国肿瘤临床更多肿瘤领域前沿资讯，尽在《中国肿瘤临床》公众号，点击左侧二维码，快来关注吧！

2026-02-28

·大橡科技

Clin Mol Hepatol(IF16.9)类器官研究：肝癌一线TKI耐药后序贯治疗的全新预测标志物

点击蓝字关注我们肝细胞癌（HCC）是原发性肝癌的主要病理类型，多数患者确诊时已处于晚期，治疗手段有限。临床指南及临床试验推荐Regorafenib（瑞戈非尼）作为HCC患者一线Sorafenib（索拉非尼）或Lenvatinib（仑伐替尼）治疗耐药后的二线序贯治疗药物，但疗效依然有限。因此，阐明Regorafenib的耐药机制并探索联合治疗策略以提升其疗效至关重要。为探究导致Regorafenib序贯治疗疗效受限的潜在靶点，复旦大学附属华山医院陈进宏研究团队通过HCC体内（细胞、类器官）和体外（异种移植瘤）建模进行了研究，并于2026年1月20日在国际知名期刊Clinical And Molecular Hepatology 上发表了题为ERBB3 blockade sensitizes HCC to regorafenib after first-line TKI resistance by inhibiting HIF1A-ABCB1 signaling的高水平研究论文。该研究通过构建Sorafenib或Lenvatinib耐药（SR/LR）的体内和体外模型，揭示ERBB3是导致Regorafenib序贯治疗疗效受限的关键耐药因子，同时也是有效的治疗靶点，阐明ERBB3抑制剂可通过ERBB3-HIF1A-ABCB1通路显著增强SR/LR后肝癌细胞对Regorafenib的敏感性，ERBB3低表达可作为筛选Regorafenib序贯治疗获益人群的预测性生物标志物，而ERBB3高表达的SR/LR-HCC可从Regorafenib联合Seribantumab（瑟瑞妥单抗）治疗中获益。该研究提出了一种新型ERBB3指导的个体化治疗分层策略，为HCC序贯治疗提供了新见解。缩写词全称 HCC 肝细胞癌 Regorafenib 瑞戈非尼 Sorafenib 索拉非尼 Lenvatinib 仑伐替尼 SR 索拉非尼耐药 LR 仑伐替尼耐药 SR/LR-HCC 索拉非尼/仑伐替尼耐药肝细胞癌 CRISPR 成簇规律间隔短回文重复序列 ERBB3 Erb-B2受体酪氨酸激酶3 HIF1A 缺氧诱导因子1α ABCB1 ATP结合盒亚家族B成员1 CDX 细胞来源异种移植 PDX 患者来源异种移植 Seribantumab 瑟瑞妥单抗，靶向ERBB3的单克隆抗体 01 研究亮点 Research Highlights 1. 靶点筛选突破：明确了ERBB3是Sorafenib（索拉非尼）或Lenvatinib（仑伐替尼）耐药肝癌细胞及类器官中，与Regorafenib（瑞戈非尼）具有合成致死效应的关键靶点。 2. 耐药机制阐明：揭示了耐药后ERBB3-HIF1A-ABCB1信号通路的反馈激活机制，该通路会促进Regorafenib的细胞外排，进而导致药物疗效受限。 3. 预测标志物发现：证实了ERBB3低表达可作为预测性生物标志物，用于筛选Sorafenib或Lenvatinib-Regorafenib序贯治疗的获益人群。 4. 联合疗法验证：验证了ERBB3靶向单克隆抗体Seribantumab（瑟瑞妥单抗）与Regorafenib联用，对ERBB3高表达的耐药肝癌具有显著协同抗肿瘤效果，且耐受性良好。 02 研究内容 Research Content 1. 全基因组CRISPR筛选鉴定ERBB3为SR/LR后Regorafenib的合成致死靶点 Regorafenib是HCC一线靶向药耐药后的首选序贯治疗药物，但疗效待进一步提升（图1A）。为模拟治疗过程，研究团队构建了SR-HCC和LR-HCC细胞株，SR/LR细胞对药物敏感性均显著下降、迁移能力增强，而增殖能力无变化（图1B）。在构建的SR/LR细胞模型中，短期细胞活力实验显示Regorafenib抑制效果优于卡博替尼（Cabozantinib）、阿帕替尼（Apatinib），但其半数抑制浓度（IC₅₀）仍偏高。随后，研究团队通过全基因组CRISPR-Cas9筛选，发现ERBB3是Regorafenib的合成致死（指两个基因同时被抑制时导致细胞死亡，而单独抑制其中一个基因则不会）靶点，在SR/LR模型中均排名靠前（图1C）。ERBB3敲低联合Regorafenib可显著抑制SR/LR细胞增殖，过表达则降低药物敏感性（图1D）。进一步，在SR/LR-HCC类器官模型中，ERBB3敲低联合Regorafenib同样产生合成致死效应（图1E、F）。综上表明，ERBB3是SR/LR后Regorafenib序贯治疗疗效受限的关键因子，抑制该靶点可增敏耐药细胞/类器官对Regorafenib的敏感性。图1. 全基因组CRISPR筛选鉴定出ERBB3是SR/LR后Regorafenib的合成致死靶点。(A)美国和日本多中心试验显示，序贯Regorafenib在SR/LR后有效，但低ORR（11%和13.6%）时疗效有限。(B)HuH7、HuH7-SR、PLC/PRF/5和PLC/PRF/5-SR细胞对Sorafenib的半抑制浓度（IC₅₀）值。HuH7、HuH7-LR、PLC/PRF/5和PLC/PRF/5-LR细胞对Lenvatinib的半抑制浓度（IC₅₀）值。(C)HuH7-SR或HuH7-LR细胞株全基因组CRISPR文库筛选的工作流程。HuH7-SR与HuH7-LR中Regorafenib的合成致死靶点交集。应用MAGECK软件通过计算每个基因的RRA评分来评估Regorafenib和载体处理细胞中sgRNA的丰度。在HuH7-SR或HuH7-LR细胞中，Regorafenib存在时靶向ERBB3的三种sgRNA均被耗竭。(D)ERBB3敲低显示SR/LR细胞对Regorafenib的协同反应。(E)已建立的HCC类器官的代表性明场、H&E和免疫组化图像。获得性SR/LR类器官选择的示意图。Sorafenib敏感和耐药类器官的半抑制浓度值。Lenvatinib敏感和耐药类器官的半抑制浓度值。(F)ERBB3敲低显示获得性SR/LR类器官对Regorafenib的协同反应（存活：钙黄绿素AM，绿色；死亡：PI，红色）。 2. SR/LR后激活的ERBB3信号通路可上调HIF1A表达为探究SR/LR后ERBB3信号通路是否存在反馈激活，研究团队开展了蛋白及转录组学分析。结果显示，SR/LR-HCC细胞株中，ERBB3的蛋白与mRNA表达显著升高，其信号通路富集，且该上调由SR/LR耐药诱导，与Regorafenib直接作用无关（图2A）。接下来，研究团队将Regorafenib协同致死靶点与ERBB3过表达细胞上调基因进行交集分析，筛选出8个候选靶点，结合基因集富集分析和功能验证实验锁定缺氧诱导因子1α（HIF1A）为下游关键靶点，且实验证实ERBB3通过磷酸化AKT（p-AKT）介导的PI3K/AKT通路调控HIF1A表达，而非MAPK/ERK通路（图2B-D）。进一步细胞增殖实验显示，抑制HIF1A可逆转ERBB3过表达导致的Regorafenib耐药；反之，HIF1A过表达或积累可使对Regorafenib敏感的ERBB3敲低细胞恢复Regorafenib耐药性（图2E、F）。综上表明，SR/LR后激活的ERBB3信号通路通过上调下游HIF1A表达介导肿瘤细胞对Regorafenib的耐药。图2. 激活的ERBB3信号通路在SR/LR后上调HIF1A表达。(A)亲本细胞和耐药细胞中ERBB3蛋白表达的Westernblot分析（左）。RNA-seq分析显示与亲本HuH7细胞相比，HuH7-SR或HuH7-LR细胞中上调和下调的基因（中）。基因集富集分析（GSEA）表明ERBB3信号在SR/LR组中呈正向富集。（右）来自四个公共SR/LRGEO数据集的ERBB3表达差异柱状图。(B)Venn图显示Regorafenib的合成致死靶点与HuH7-SR和HuH7-LR细胞中ERBB3过表达上调基因的交集。(C)GSEA揭示OE-ERBB3组中显著富集的生物学通路。HIF1A在mRNA水平上被ERBB3过表达上调。HIF1A是Regorafenib的另一个协同致死靶点，且在HuH7-SR或HuH7-LR细胞中，靶向HIF1A的三种sgRNA在Regorafenib存在下被耗竭。(D)SR/LR细胞转染ERBB3敲低或过表达质粒后，进行指定抗体的Westernblot分析。细胞在收获前用100μM氯化钴预处理24小时以稳定HIF1A。（E和F）SR/LR细胞在Regorafenib存在下处理（2μM为HuH7-SR和HuH7-LR，4μM为PLC/PRF/5-SR和PLC/PRF/5-LR）。LW6（100μM）抑制HIF1A；DMOG（0.5mM）诱导HIF1A积累。 3. HIF1A转录激活ABCB1表达为研究HIF1A的下游转录靶点ABC转运蛋白家族的作用，研究团队经全基因组筛选发现除ERBB3和HIF1A外，抑制ABCB1在SR/LR-HCC细胞中同样可与Regorafenib产生合成致死效应（图3A）。随后，研究团队发现HIF1A诱导累积或过表达可使ABCB1表达上调，而HIF1A抑制或敲低则降低ABCB1表达，二者表达呈正相关，提示HIF1A对ABCB1的关键调控作用（图3B、C）。进一步，为探究HIF1A是否通过直接结合ABCB1启动子区的转录因子结合位点促进其转录，研究团队通过JASPAR数据库预测发现ABCB1启动子区有3个HIF1A结合位点，荧光素酶报告实验证实HIF1A可转录激活ABCB1表达，3个转录因子结合位点突变后激活作用部分减弱（图3D-F）。此外，HIF1A也可转录激活ERBB3，为其表达上调提供了合理解释。综上表明，ABCB1作为与药物外排密切相关的转运蛋白，是SR/LR-HCC细胞中HIF1A的直接转录靶点。图3. HIF1A转录上调ABCB1表达。(A)ABCB1是Regorafenib的另一协同致死靶点，三种靶向ABCB1的sgRNA在HuH7-SR或HuH7-LR细胞中经Regorafenib处理后表达被耗竭。(B)Westernblot分析显示SR/LR细胞在不同浓度DMOG暴露下HIF1A与ABCB1的表达变化。使用DMOG诱导HIF1A逐步积累。Westernblot分析SR/LR细胞经100μMLW6处理（LW6用于抑制HIF1A表达）或未处理的HIF1A与ABCB1蛋白水平。(C)Westernblot分析稳定转染HIF1A基因敲低或过表达质粒的SR/LR细胞中HIF1A与ABCB1蛋白水平。(D)预测ABCB1启动子区（转录起始位点上游2kb）存在三个潜在HIF1A结合位点。(E)设计图示三个转录因子结合位点（TFBS）的突变序列。Mut表示突变；WT表示野生型。(F)所示细胞中含WT或突变型ABCB1启动子序列的报告基因相对荧光素酶活性。红色圆圈代表野生型HIF1A结合位点，红色“X”标记突变型HIF1A结合位点。 4. ERBB3-HIF1A-ABCB1通路激活促进SR/LR后Regorafenib外排为探究SR/LR后ERBB3-HIF1A-ABCB1通路对Regorafenib外排的作用，研究团队采用绿色荧光标记Regorafenib、红色Dil染料标记细胞膜开展药物外排实验发现，SR/LR细胞内Regorafenib外排速率显著高于亲本细胞，该现象可能由ERBB3-HIF1A-ABCB1通路反馈激活介导（图4A、B）。进一步，研究团队在SR/LR细胞中调控ABCB1或ERBB3表达发现，ABCB1敲低可降低细胞膜表面ABCB1表达、减慢荧光衰减速率，过表达则相反；ERBB3敲低会降低细胞膜表面ABCB1水平、延缓荧光衰减速率，过表达则相反（图4C-F）。同时证实在SR/LR细胞模型中FGFR1/2是Regorafenib主要靶点，ABCB1介导的药物外排会影响其信号活性。综上表明，SR/LR后激活的ERBB3-HIF1A-ABCB1通路可促进Regorafenib外排，降低细胞内药物浓度，导致Regorafenib耐药。图4. ERBB3-HIF1A-ABCB1级联反应的激活促进了SR/LR后的Regorafenib外排。(A)添加绿色FITC荧光标记的Regorafenib分子结构式（纯度95.06%，分子量901.24g/mol）。(B)HuH7-亲本、HuH7-SR和HuH7-LR菌株的Regorafenib外排实验。(C)转染ABCB1敲低和过表达质粒的HuH7-SR或HuH7-LR菌株中ABCB1染色的代表性免疫荧光图像。(D)HuH7-SR或HuH7-LR菌株中shABCB1、载体和OEABCB1组的Regorafenib外排实验。(E)转染ERBB3敲低和过表达质粒的HuH7-SR或HuH7-LR菌株中ABCB1染色的代表性免疫荧光图像。(F)HuH7-SR或HuH7-LR菌株中shERBB3、载体和OE-ERBB3组的Regorafenib外排实验。直方图显示FITC-Regorafenib（绿色）的相对荧光强度。 5. 低ERBB3表达可提升SR/LR后肝癌临床前模型及患者对Regorafenib序贯治疗的疗效为在体内验证ERBB3低表达肿瘤对Regorafenib序贯治疗的敏感性，研究团队构建了SR/LR细胞来源异种移植瘤（CDX）模型和患者来源异种移植瘤（PDX）模型，发现ERBB3低表达组中移植瘤生长受显著抑制，瘤内ERBB3-HIF1A-ABCB1信号通路相关蛋白表达水平显著降低（图5A-D）。此外，临床队列验证发现Sorafenib或Lenvatinib治疗进展的HCC患者中，ERBB3低表达患者对Regorafenib的响应率远高于高表达患者（图5E）。综上表明，ERBB3低表达可作为筛选Regorafenib序贯治疗获益人群的预测性生物标志物。图5. 在HCC临床前模型和患者中，ERBB3低表达可提高SR/LR后序贯Regorafenib的疗效。（A和B）皮下细胞来源异种移植模型的体内示意图。各组皮下小鼠模型的肿瘤外观、生长曲线及重量。(C)各组ERBB3、HIF1A和ABCB1染色的代表性图像及定量分析。(D)HCCPDX肿瘤构建方案及SR/LRPDX肿瘤生成示意图。已建立SR/LRPDX肿瘤中ERBB3低表达与高表达的IHC染色代表性图像。NSG小鼠皮下植入SR/LRPDX肿瘤的示意图（ERBB3低表达组和高表达组）。SR/LRPDX模型中各组的代表性肿瘤图像、生长曲线及重量。(E)Sorafenib难治性HCC患者序贯Regorafenib治疗后靶病灶较基线的变化百分比及疗效参数（左）。Sorafenib进展后ERBB3低表达与高表达患者对序贯Regorafenib治疗应答与无应答的饼图及统计分析（右）。(F)Lenvatinib难治性HCC患者序贯Regorafenib治疗后靶病灶较基线的变化百分比及疗效参数（左）。ERBB3低表达与高表达患者在Lenvatinib进展后序贯Regorafenib治疗的应答与无应答情况的饼图及统计分析（右图）。 6. Seribantumab与Regorafenib联用对SR/LR的ERBB3高表达肿瘤具有协同抗肿瘤作用 ERBB3过表达的SR/LR-HCC细胞及肿瘤，均对Regorafenib序贯治疗不敏感。为开发联合治疗策略，研究团队将ERBB3单克隆抗体Seribantumab与Regorafenib联用，发现该方案可显著抑制ERBB3过表达SR/LR细胞增殖（图6A）。体内实验中，联合用药能有效抑制SR/LR-ERBB3过表达裸鼠移植瘤生长，显著下调瘤内ERBB3-HIF1A-ABCB1通路蛋白表达，且无明显的肝肾功能损伤及组织病理学毒性（图6B-E）。在SR/LR-ERBB3高表达的PDX模型中，联合治疗的抑瘤效果显著优于单药，其机制为Seribantumab阻断ERBB3-HIF1A-ABCB1通路介导的Regorafenib外排（图6F）。综上表明，ERBB3高表达的SR/LR-HCC可从Regorafenib联合Seribantumab治疗中获益。图6. Regorafenib与Seribantumab在SR/LR后对ERBB3高表达肿瘤的协同抗肿瘤作用（体外及体内实验）。(A)在指定浓度下，Regorafenib与Seribantumab联合治疗对ERBB3OESR/LR细胞的协同效应。（B和C）皮下肿瘤模型中Regorafenib联合Seribantumab的体内抗癌作用示意图。治疗结束时各组HuH7-SR-ERBB3OE和HuH7-LR-ERBB3OE异种移植瘤的肿瘤形态、生长曲线及重量。（D和E）各组ERBB3、HIF1A及ABCB1染色的代表性图像与定量分析。(F)NSG小鼠皮下植入ERBB3高表达SR/LRPDX肿瘤的示意图。ERBB3高表达SR/LRPDX模型中各组的代表性肿瘤图像、重量及生长曲线。 03 总结与展望 Summary and Outlook 该研究通过肝细胞癌（HCC）体内（细胞、类器官）和体外（异种移植瘤）模型明确ERBB3是HCC一线Sorafenib/Lenvatinib耐药（SR/LR）后，Regorafenib序贯治疗疗效受限的关键因素，其机制是SR/LR会反馈激活ERBB3-HIF1A-ABCB1通路，加速Regorafenib外排，降低胞内药物浓度。临床层面，ERBB3低表达可作为预测标志物，筛选适合Regorafenib单药治疗的患者；ERBB3高表达患者则可通过Regorafenib联合ERBB3靶向单抗Seribantumab提升治疗疗效，该联合方案在体内外均展现出协同抗肿瘤效果。然而该研究还存在局限性，比如临床样本量相对较小；未深入探索ERBB3通路与其他耐药相关信号通路的交叉调控机制；缺乏长期临床随访数据，联合治疗的远期疗效和安全性有待进一步确认。未来需扩大临床队列，开展多中心研究验证ERBB3作为标志物的普适性，推动其进入临床诊疗指南；深入探究ERBB3通路与其他耐药机制的关联，开发多靶点联合治疗方案；推进Seribantumab联合Regorafenib的临床试验，优化给药剂量和方案，同时探索ERBB3抑制剂与免疫治疗的联合潜力，为肝癌耐药患者提供更多精准治疗选择。扫描二维码可下载原文大橡科技肿瘤类器官药物评价大橡科技依托肿瘤类器官样本库，打造精准药物评价解决方案。高度还原肿瘤微环境与异质性，突破传统模型局限，可高效支持小分子、抗体药物、ADC、CGT等候选药物的敏感性检测与耐药研究，助力药企加速筛选进程，降低研发成本与试错风险，同时为临床个体化用药赋能，推动肿瘤药物研发与精准医疗落地。（详情请点击下方链接）客户文章解读系列｜IF40.8的前列腺癌治疗突破研究！eRNA驱动铁死亡，联合疗法攻克去势抵抗性难题客户文章解读系列｜Cancer Research从预测到增效：肿瘤类器官免疫模型助力免疫亚型分类系统创新客户文章解读｜类器官模型验证TFE3重排肾细胞癌治疗新机制珍芯严®全场景解决方案你有思路，我来想！你出方案，我来做！以专业眼光洞察数据，让决策更加清晰！珍芯严®面向药企药物早期研发与高校、医院的基础科研，我们倾力打造类器官芯片全场景解决方案。凭借创新的类器官芯片技术，打破传统细胞与动物研究瓶颈，高效产出优质数据，从实验室到临床，我们与您并肩作战！客服电话/微信:18610798010 扫描二维码可联系我们小红书设计: Summer、Rebecca｜封面: Rebecca 求点赞求分享求喜欢

临床结果放射疗法临床研究

2025-12-31

·bioSeedin柏思荟

2026年，AI「殖民」创新药

▲扫描小程序码报名观看 PREFACE 前言 12月30日，港交所的一声锣响为全年的生物医药行业画上了一个极具变革意义的转折号。 12月30日，AI制药第一股——英矽智能正式于香港联交所主板挂牌上市，此次IPO共募集资金22.77亿港元，成为年内募集资金规模最大的港股Biotech IPO。上市首日，资本市场空前热情，开盘后公司股价一度涨超48%，首日市值超167亿港元。其认购热度也创下多项纪录，香港公开发售获1427倍超额认购，国际配售超额认购26倍，并引入礼来、腾讯、淡马锡等15家基石投资者，阵容豪华。图源英矽智能公众号英矽智能站上舞台中心，是市场对AI制药赛道的集体下注，更是创新药行业迭代的明确信号。当传统制药行业仍在研发成本高昂、成功率低迷的困境中挣扎，AI技术正以不可逆转的态势渗透药物研发的全链条并重塑行业的底层代码。站在2026年的门槛上回望，我们会发现在AI制药这片“新大陆”上，早已布满了无数先驱者的骸骨与黄金。未来究竟是“技术殖民”还是“价值共创”？一切都才刚刚开始。 01 钱，源源不断资本永远是最敏锐的。在此次IPO之前，英矽智能就已完成8轮融资，一路高歌猛进。投资方涵盖启明创投、红杉中国、奥博资本、礼来Ventures等诸多知名机构，2025年6月完成的E轮融资总额高达1.23亿美元，投后估值攀升至13.3亿美元。如今IPO既吸引了像礼来这样的传统MNC，也涵盖腾讯等互联网巨头的全方位下注，其多元的资金生态已经呈现出高度的确定性和头部聚集效应，这也是过去五年全球AI制药领域资本蓄水池的一次集中泄洪。在整个医药市场都对BD逐渐祛魅的低潮时刻，AI制药却是“风景这边独好”。摩熵投融资数据显示，2025年全球AI制药相关投融资事件近80起，其中中国市场就有31起。相关BD交易格外活跃，据国金证券统计，截至今年11月，今年全球AI制药BD交易已达12项。高盛预测到2027年，AI辅助研发的创新药在BD交易中的占比将超50%，交易金额将突破800亿美元。其中，阿斯利康与石药集团的战略合作合同总金额达53.3亿美元，晶泰科技则以58.9亿美元的AI药物发现合作订单刷新行业纪录。礼来更是“all in”式投入的标杆，仅2025一年，就完成了十次AI制药领域的对外合作，10月与英伟达合作建设“医药领域最强大的超级计算机”；还着力搭建内生平台，推出了价值10亿美元专有数据支撑的联邦式AI/ML药物发现平台Lilly TuneLab。 AI制药赛道持续升温的核心原因，在于其有望打破传统药物“10年、10亿美元、10%成功率”的研发魔咒。根据波士顿咨询公司的分析数据，AI技术已将药物发现阶段分子的整体成功率从传统的5%-10%提升至9%-18%，而I期临床试验的成功率更是高达80%-90%；在研发效率方面，则有望使药物前期研发时间减半，至2028年，预计将在药物发现领域节省超过700亿美元的资金。以英矽智能为代表的AI制药公司已经初步具备了“自我造血”的能力，市场并不是在为几行代码疯狂，而是在为这套代码生成的、可能成为下一个重磅炸弹的管线定价。 02 硬币的正反面依托自主研发的Pharma.AI生成式人工智能平台，英矽智能已构建起涵盖30余个创新药项目的管线组合，覆盖肿瘤、免疫、纤维化等多个高需求领域，并凭借该平台与全球前20大制药公司中的13家达成授权合作，提供靶点发现、分子生成等服务。其中进展最快的Rentosertib（ISM001-055）是全球首款AI辅助发现和设计的特发性肺纤维化（IPF）候选药物，从靶点发现到提名临床前候选化合物，仅用时18个月，约为传统方法的1/3，试错成本约为传统制药模式的1/10，耗资约260万美元，也仅需原来的1/5。 2023年，Rentosertib同步在中、美启动IIa期临床，计划2026年上半年启动III期临床，这一系列流程堪称对传统药物研发效率的降维打击。图源：英矽智能招股书但行业的硬币总有正反两面，“II期死亡之谷”仍是横亘在AI技术与临床落地之间的重要障碍。早在AI制药概念尚未大火之前，Merrimack Pharmaceuticals曾试图利用类似的系统生物学模型来开发药物，结果其核心产品MM-121在临床试验中屡战屡败，最终导致公司走向破产。而就在不久前，备受瞩目的AI制药公司Verge Genomics宣布终止其渐冻症（ALS）候选药物VRG50635的开发，公司表示，VRG50635在I期临床试验中未通过预先设定的疗效分析。这些失败案例警示我们，生物学的复杂性或许远超数学模型的预测能力。 AI可以在化学层面设计出一个能结合靶点、且药代动力学性质优良的分子，但它很难在生物学层面确保抑制/刺激这个靶点是否真的能治好病，还是会引发意想不到的风险。此外，数据端“垃圾进，垃圾出”的问题仍是核心技术瓶颈，尽管制药领域公共数据资源丰富，但真正有价值、有高可信度的商业化数据稀缺，这很大程度上制约了AI模型的训练效果。无论AI的分子设计如何，只有临床获益，才是检验其成果的唯一标准。 03 小结在整个AI制药的浪潮中，英矽智能的上市只是序章，亚马逊、谷歌、微软、英伟达等科技巨头正在凭借底层技术优势，通过提供算力支持、研发专属平台、投资AI药企等方式深度介入，旨在打破传统制药行业壁垒。科技巨头对制药行业的“入侵”将重新定义制药行业的权力结构，但只要人体系统的复杂性一天不被完全代码化，制药行业就依然掌握话语权。 AI固然不会取代科学家，但AI会取代固步自封的停滞者。制药行业既要拥抱AI、利用AI，更要回归生物学本质，从人体复杂的生物学机制出发。未来的药企，不仅要有干实验（AI计算）的宏大算力，还要有湿实验（临床/临床前研究）的高质量数据反哺，打造“数据-模型”的闭环能力，新的重磅炸弹药物就在代码与试管的碰撞中孕育而生。注：资料转载自各大公司官网、公开信息源。版权归原作者所有，仅供读者学习、研究或者欣赏，不得用于商业用途，如涉及作品内容、版权和其他问题，请在30日内联系删除；本公众号对转载、分享的内容、陈述、观点判断保持中立，不对所包含内容的真实可靠性或完善性提供任何明示或暗示的保证，仅供读者学习、参考。本文仅为行业分析，不构成投资建议。股市有风险，投资需谨慎。欢迎BD、研发小伙伴添加小助手进交流群（请注明姓名+公司） ▲扫描小程序码报名观看 ▲点击图片链接查看详情 ▲点击图片链接查看详情 ↑点击图片长按识别二维码跳转相关链接

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
胆管癌	临床2期	美国	Elevation Oncology, Inc.	2020-09-29
胆管癌	临床2期	澳大利亚	Elevation Oncology, Inc.	2020-09-29
胆管癌	临床2期	加拿大	Elevation Oncology, Inc.	2020-09-29
胆管癌	临床2期	韩国	Elevation Oncology, Inc.	2020-09-29
膀胱癌	临床2期	美国	Elevation Oncology, Inc.	2020-09-29
膀胱癌	临床2期	澳大利亚	Elevation Oncology, Inc.	2020-09-29
膀胱癌	临床2期	加拿大	Elevation Oncology, Inc.	2020-09-29
膀胱癌	临床2期	韩国	Elevation Oncology, Inc.	2020-09-29
乳腺癌	临床2期	澳大利亚	Elevation Oncology, Inc.	2020-09-29
乳腺癌	临床2期	韩国	Elevation Oncology, Inc.	2020-09-29

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04383210 (CRESTONE, CTgov)	临床2期	肉瘤 \| 转移性实体瘤 \| NRG1融合阳性实体瘤 ... 更多	54	Seribantumab (Cohort 1)	選壓遞醖糧願艱齋壓鬱 = 構壓積糧鑰築鹽夢積艱衊繭壓鑰窪壓網簾蓋願 (鏇繭鹹蓋憲鹽衊遞壓築, 齋齋鬱窪鬱齋製簾艱鹹 ~ 鏇範衊築蓋膚鹽觸襯襯) 更多	-	2025-04-03
				Seribantumab (Cohort 2)	選壓遞醖糧願艱齋壓鬱 = 願廠遞鏇齋製構窪壓鹽衊繭壓鑰窪壓網簾蓋願 (鏇繭鹹蓋憲鹽衊遞壓築, 醖憲蓋艱齋淵憲範廠範 ~ 膚蓋選窪鬱膚壓蓋鏇壓) 更多
WCLC2024	N/A	NRG1融合阳性非小细胞肺癌	-	Seribantumab	鏇範網鏇窪遞淵積醖醖(艱淵壓蓋膚鑰鏇範觸網) = 鹹淵構齋餘憲襯鬱觸壓窪獵鏇膚獵範顧製鏇憲 (鹽壓製選憲蓋糧廠鹽醖 )	-	2024-09-09
NCT04383210 (CRESTONE, AACR2023) 人工标引	临床2期	实体瘤二线 NRG1 Expression	51	seribantumab 3g	膚艱艱觸窪膚鏇鹹壓範(選膚鹹選蓋糧膚築顧襯) = 簾網製願廠膚淵淵積壓觸繭鏇憲鏇壓製願築餘 (夢餘範顧蓋繭簾鏇構膚 ) 更多	积极	2023-04-14
NCT04383210 (CRESTONE, ASCO2022)	临床2期	肉瘤 \| 转移性实体瘤 \| NRG1融合阳性实体瘤 ... 更多	12	Seribantumab 3g QW	網願觸夢餘簾齋選襯淵(憲醖齋艱願淵壓壓壓鏇) = 襯顧築廠遞範糧鏇糧衊鏇鬱願憲願鑰壓鑰廠醖 (獵選憲廠構遞醖範淵簾 )	-	2022-06-02
NCT00734305 (Pubmed) 人工标引	临床1期	实体瘤	44	Seribantumab (dose escalation)	網選廠範襯鹹觸鹽簾醖(憲夢襯鏇顧襯獵壓獵選) = maximum tolerated dose was not reached. 衊憲鹽構獵鏇顧憲窪膚 (遞顧願餘鏇構廠遞鑰鬱 ) 更多	积极	2021-12-01
				Seribantumab (dose expansion)
NCT02387216 (SHERLOC, CTgov)	临床2期	腺癌 \| 肺腺癌 \| 局部晚期非小细胞肺癌	153	Docetaxel+MM-121 (Arm A (Experimental): MM-121 in Combination With Docetaxel)	鹽壓網醖餘選窪遞廠壓(艱鬱積鏇範糧願餘網遞) = 齋鹹衊襯製製衊餘齋鏇顧鹽築醖鬱選醖鬱獵餘 (餘醖壓蓋窪鹽鬱夢壓鏇, 餘鹽膚襯鬱醖壓膚衊構 ~ 選膚構鏇遞膚襯網襯鑰) 更多	-	2021-10-12
				Docetaxel (Arm B (Comparator): Docetaxel Alone)	鹽壓網醖餘選窪遞廠壓(艱鬱積鏇範糧願餘網遞) = 選顧鏇網鹽觸簾衊鑰醖顧鹽築醖鬱選醖鬱獵餘 (餘醖壓蓋窪鹽鬱夢壓鏇, 製鏇壓襯餘醖鏇鏇網鬱 ~ 膚窪構衊築齋壓網鹹顧) 更多
NCT03241810 (SHERBOC, CTgov)	临床2期	HER2阳性转移性乳腺癌 \| 转移性乳腺癌 \| HR阳性/HER2阴性乳腺癌	22	Fulvestrant+Seribantumab (Arm A (Experimental): Seribantumab and Fulvestrant)	繭蓋獵簾窪顧選鹽壓簾 = 壓糧構構鹹膚繭醖淵構艱遞餘淵壓選蓋鏇鏇齋 (獵遞築醖餘壓繭鑰願製, 餘襯糧簾膚範壓窪觸糧 ~ 襯構構觸鏇製構選襯衊) 更多	-	2020-09-02
				Placebo+Fulvestrant (Arm B (Control): Placebo and Fulvestrant)	繭蓋獵簾窪顧選鹽壓簾 = 鹹窪鏇顧廠齋網壓顧簾艱遞餘淵壓選蓋鏇鏇齋 (獵遞築醖餘壓繭鑰願製, 齋鹹鬱艱膚積膚願簾積 ~ 齋糧網網鬱齋製窪糧鹹) 更多
NCT02387216 (Pubmed \| Oncologist)	临床2期	EGFR突变的非小细胞肺癌	153	Seribantumab + Erlotinib	齋觸築餘夢觸壓餘遞蓋(繭範蓋積廠糧鏇網遞壓) = 積範觸顧鬱願鹹鬱齋鹽窪鏇糧積餘網淵顧窪選 (構範齋艱餘遞壓鬱鏇鏇 ) 更多	-	2019-08-01
				Erlotinib alone	齋觸築餘夢觸壓餘遞蓋(繭範蓋積廠糧鏇網遞壓) = 憲鬱製衊襯範糧壓糧願窪鏇糧積餘網淵顧窪選 (構範齋艱餘遞壓鬱鏇鏇 ) 更多
NCT02387216 (SHERLOC, ASCO 12019 \| ASCO 22019) 人工标引	临床2期	非小细胞肺癌 HRG positive	108	docetaxel 75 mg+MM-121 3000 mg	鬱觸鹹網遞廠鏇憲製積(選選襯鑰壓壓繭網觸窪) = 願衊顧窪製簾選壓壓積餘餘夢齋構壓鹽築艱夢 (願憲艱製構鹽淵鏇夢衊 ) 更多	不佳	2019-06-02
				docetaxel 75 mg	鬱觸鹹網遞廠鏇憲製積(選選襯鑰壓壓繭網觸窪) = 鹽襯繭觸膚淵襯顧遞鑰餘餘夢齋構壓鹽築艱夢 (願憲艱製構鹽淵鏇夢衊 ) 更多
NCT01447706 (Pubmed \| J Clin Oncol)	临床2期	铂耐药性卵巢癌 HRG mRNA \| low HER2	223	Seribantumab plus paclitaxel	糧鏇鬱築範範顧選窪壓(選鹽壓餘夢餘壓鏇顧築) = 顧築鬱壓蓋艱觸範範鏇鹽簾範憲鏇餘壓鹹鏇窪 (鑰艱選築齋選觸鹹構蓋 )	-	2016-12-20
				Paclitaxel alone	糧鏇鬱築範範顧選窪壓(選鹽壓餘夢餘壓鏇顧築) = 觸膚網壓夢夢鑰遞廠憲鹽簾範憲鏇餘壓鹹鏇窪 (鑰艱選築齋選觸鹹構蓋 )