Seribantumab

人表皮生长因子受体2（Human Epidermal Growth Factor Receptor 2，HER2）阳性乳腺癌作为乳腺癌中极具侵袭性的亚型，约占全部乳腺癌病例的20%~30%，其肿瘤细胞增殖活跃、转移风险高、预后较差，曾是临床治疗的重点难题。随着靶向治疗技术的飞速发展，HER2阳性乳腺癌的治疗模式已从传统化疗为主转变为“靶向治疗为核心，多手段协同增效”的综合治疗体系，一线治疗方案的优化更是显著改善了患者的生存预后。本文将从HER2阳性乳腺癌的病理特征出发，系统梳理当前主流一线治疗方案（包括靶向单药、靶向联合化疗、双靶向联合等），结合权威临床研究数据对比各方案的疗效优劣，明确不同方案的适用人群与安全性特征，并汇总近年来一线治疗领域的最新研究进展，为临床治疗决策、医学教育传播及相关研究提供专业参考依据。 一、HER2阳性乳腺癌的病理特征与临床意义 （一）核心病理定义与检测标准 HER2阳性乳腺癌的核心病理特征是肿瘤细胞表面HER2蛋白过表达或HER2基因扩增，这一分子异常是驱动肿瘤发生、发展的关键致癌靶点。目前临床诊断HER2阳性乳腺癌需通过规范的病理检测，主流检测方法包括免疫组织化学（Immunohistochemistry，IHC）和荧光原位杂交（Fluorescence In Situ Hybridization，FISH），检测标本需取自手术切除组织或穿刺活检组织，确保检测结果的准确性与可靠性。 根据《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南（2024版）》及《美国国家综合癌症网络（NCCN）乳腺癌临床实践指南》，HER2阳性的判定标准为：1. IHC检测结果为3+（肿瘤细胞膜完全、强阳性染色细胞比例≥10%）；2. IHC检测结果为2+时，需进一步通过FISH检测确认HER2基因扩增（HER2/CEP17比值≥2.0，或HER2基因拷贝数≥6.0个/细胞）；3. 若IHC检测结果为0或1+，则判定为HER2阴性，不适用HER2靶向治疗。需注意，部分特殊类型乳腺癌（如炎性乳腺癌、三阴性乳腺癌转化型）可能存在HER2表达异质性，需多部位取样检测，避免漏诊或误诊。 （二）病理特征与临床预后的关联 HER2阳性乳腺癌的病理生物学行为具有显著特殊性，相较于HER2阴性乳腺癌，其肿瘤细胞增殖指数（Ki-67）更高、肿瘤组织分化程度更低、淋巴结转移率更高，且易发生脑转移、肝转移等远处转移，自然病程较短，未接受靶向治疗的患者5年生存率显著低于其他亚型。例如，早期HER2阳性乳腺癌患者若仅接受化疗，复发风险较HER2阴性患者高2~3倍；晚期HER2阳性乳腺癌患者若不进行靶向干预，中位总生存期（Overall Survival，OS）通常不足2年，预后极差。 但值得注意的是，HER2阳性乳腺癌的“靶向治疗敏感性”是其重要临床特征——由于HER2分子是明确的致癌驱动靶点，针对性的靶向药物可精准抑制肿瘤细胞的增殖与侵袭，显著逆转其不良预后，这也是HER2阳性乳腺癌治疗领域靶向方案快速迭代的核心基础。此外，HER2阳性乳腺癌的病理特征还与其他分子标志物（如激素受体ER/PR状态）相关，ER/PR阳性的HER2阳性乳腺癌患者可在靶向治疗基础上联合内分泌治疗，进一步提升疗效，而ER/PR阴性患者则更依赖靶向联合化疗的治疗模式，这为一线治疗方案的个体化选择提供了重要依据。 二、HER2阳性乳腺癌主流一线治疗方案梳理 HER2阳性乳腺癌的一线治疗方案需根据患者的疾病分期（早期、局部晚期、晚期）、激素受体状态、身体基础状况及合并症等因素综合制定，核心目标是最大化肿瘤控制效果、延长患者生存期、改善生活质量，并降低复发转移风险。目前临床应用最广泛的主流一线治疗方案可分为三大类：靶向联合化疗方案、双靶向联合方案、靶向联合内分泌方案（适用于特定人群），各类方案的药物组合、作用机制及临床定位存在显著差异，具体如下： （一）靶向联合化疗方案（核心一线方案，适用于多数人群） 靶向联合化疗是HER2阳性乳腺癌一线治疗的“基石方案”，通过靶向药物精准抑制HER2通路，同时借助化疗药物杀伤肿瘤细胞，两者协同增效，显著提升疗效。目前临床首选的靶向药物以曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、吡咯替尼、拉帕替尼等为主，化疗药物则根据患者耐受度及疾病特征选择紫杉醇类、蒽环类、卡培他滨等，主流组合方案及适用场景如下： 1. 曲妥珠单抗联合紫杉醇类化疗（经典一线方案） 曲妥珠单抗是首个针对HER2的人源化单克隆抗体，通过结合HER2蛋白胞外域，阻断HER2与其他表皮生长因子受体的二聚化，抑制肿瘤细胞增殖信号传导，同时激活机体免疫系统介导抗体依赖的细胞毒性作用（ADCC）杀伤肿瘤细胞。紫杉醇类药物（紫杉醇、多西他赛、白蛋白结合型紫杉醇）则通过抑制肿瘤细胞微管蛋白聚合，阻断细胞分裂周期，发挥细胞毒性作用。 该方案是HER2阳性乳腺癌一线治疗的“金标准”之一，适用于早期、局部晚期及晚期HER2阳性乳腺癌患者，尤其适合身体基础状况较好、可耐受化疗的患者。例如，早期HER2阳性乳腺癌患者术前新辅助治疗采用曲妥珠单抗联合多西他赛方案，可显著提升病理完全缓解率（Pathological Complete Response，pCR）；晚期HER2阳性乳腺癌患者采用该方案一线治疗，可显著延长无进展生存期（Progression-Free Survival，PFS）与OS。 2. 帕妥珠单抗+曲妥珠单抗联合紫杉醇类化疗（双靶联合化疗，强化一线方案） 帕妥珠单抗是另一类HER2单克隆抗体，与曲妥珠单抗作用于HER2蛋白的不同胞外域，两者联合可更全面地阻断HER2通路的激活，同时增强ADCC效应，协同提升抗肿瘤活性。该方案在曲妥珠单抗联合化疗的基础上增加帕妥珠单抗，进一步强化疗效，是目前国内外指南推荐的“优选一线方案”，适用于复发风险较高的早期/局部晚期HER2阳性乳腺癌患者（如新辅助治疗追求高pCR率、术后辅助治疗高复发风险人群）及晚期HER2阳性乳腺癌患者（尤其是初治晚期患者）。 3. 吡咯替尼联合卡培他滨（口服靶向联合化疗，便捷性优势方案） 吡咯替尼是我国自主研发的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可同时抑制HER1、HER2、HER4三个靶点，通过穿透肿瘤细胞膜，阻断HER家族受体的酪氨酸激酶活性，从细胞内抑制HER2通路信号传导，作用机制更全面，且对曲妥珠单抗耐药的肿瘤细胞仍可能有效。卡培他滨是口服氟尿嘧啶类化疗药物，通过在肿瘤组织内转化为5-氟尿嘧啶，抑制肿瘤细胞DNA合成，发挥细胞毒性作用。 该方案为口服给药，无需静脉输液，便捷性显著优于静脉化疗方案，适用于晚期HER2阳性乳腺癌患者一线治疗，尤其适合无法频繁前往医院接受静脉治疗、或对静脉化疗耐受性较差的患者。此外，对于曲妥珠单抗治疗后复发的晚期患者，该方案也可作为一线挽救治疗方案，疗效确切且安全性可控。 4. 拉帕替尼联合卡培他滨（小分子TKI联合化疗，备选一线方案） 拉帕替尼是首个口服HER1/HER2双靶点TKI，通过抑制HER2酪氨酸激酶活性，阻断细胞内信号传导，抑制肿瘤细胞增殖。该方案主要适用于晚期HER2阳性乳腺癌患者一线治疗，尤其适合对单克隆抗体类药物存在禁忌（如过敏）或无法耐受静脉治疗的患者，但由于其疗效略逊于曲妥珠单抗联合化疗方案，且胃肠道反应、皮肤毒性等不良反应发生率相对较高，目前临床多作为备选一线方案，或用于曲妥珠单抗耐药后的治疗。 （二）双靶向联合方案（无化疗/减化疗方案，适用于特定人群） 随着靶向治疗疗效的提升，“去化疗”或“减化疗”成为HER2阳性乳腺癌一线治疗的重要发展方向，双靶向联合方案通过两种靶向药物协同作用，无需联合化疗即可实现较好的肿瘤控制，尤其适用于身体基础状况较差、无法耐受化疗的老年患者，或激素受体阳性且肿瘤负荷较低的患者，目前主流方案为曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗（无化疗方案）、曲妥珠单抗联合来那替尼（小分子TKI+单克隆抗体联合方案）。 1. 曲妥珠单抗+帕妥珠单抗（双靶无化疗方案） 该方案仅通过两种HER2单克隆抗体联合作用，无需联合化疗，不良反应显著低于靶向联合化疗方案，主要适用于早期HER2阳性乳腺癌患者术后辅助治疗（低复发风险人群）、局部晚期HER2阳性乳腺癌患者新辅助治疗（身体不耐受化疗人群），以及晚期HER2阳性乳腺癌患者一线治疗（老年患者、合并基础疾病无法耐受化疗人群）。临床数据显示，该方案虽pCR率略低于双靶联合化疗方案，但肿瘤控制效果稳定，且安全性更优，生活质量显著提升。 2. 曲妥珠单抗+来那替尼（单克隆抗体+小分子TKI联合方案） 来那替尼是不可逆性HER1/HER2/HER4三靶点TKI，与曲妥珠单抗联合可从细胞外（曲妥珠单抗）和细胞内（来那替尼）双重阻断HER2通路，协同增效，且无需联合化疗，适用于晚期HER2阳性乳腺癌患者一线治疗（不耐受化疗人群）及早期患者术后辅助治疗（高复发风险人群）。该方案的优势在于对曲妥珠单抗潜在耐药的肿瘤细胞仍有抑制作用，且不良反应以腹泻、皮肤干燥为主，可通过对症处理控制，耐受性较好。 （三）靶向联合内分泌方案（适用于激素受体阳性人群） 对于HER2阳性且激素受体（ER/PR）阳性的乳腺癌患者，由于肿瘤细胞同时依赖HER2通路和激素信号通路增殖，靶向治疗联合内分泌治疗可实现“双重抑制”，疗效优于单一靶向治疗或单一内分泌治疗，且不良反应显著低于靶向联合化疗方案，适用于早期/局部晚期HER2阳性ER/PR阳性乳腺癌患者（术后辅助治疗、新辅助治疗不耐受化疗人群）及晚期患者（老年患者、肿瘤负荷较低、追求低毒治疗人群），主流方案为曲妥珠单抗联合芳香化酶抑制剂（AI，如阿那曲唑、来曲唑）、曲妥珠单抗联合氟维司群等。 例如，早期HER2阳性ER/PR阳性乳腺癌老年患者，术后辅助治疗采用曲妥珠单抗联合来曲唑方案，可在有效控制复发风险的同时，降低化疗相关不良反应；晚期HER2阳性ER/PR阳性患者采用曲妥珠单抗联合氟维司群方案一线治疗，中位PFS可达15~20个月，且恶心、呕吐、脱发等不良反应发生率显著低于靶向联合化疗方案，生活质量更高。 三、主流一线治疗方案疗效对比与优劣分析 HER2阳性乳腺癌主流一线治疗方案的疗效差异需基于权威临床研究数据进行客观对比，核心评价指标包括病理完全缓解率（pCR，适用于早期/局部晚期新辅助治疗）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）等，同时结合方案的安全性、便捷性、经济性综合判断优劣，具体对比分析如下： （一）早期/局部晚期HER2阳性乳腺癌新辅助治疗方案疗效对比 新辅助治疗的核心目标是缩小肿瘤体积、降低疾病分期，提升手术切除率，同时通过pCR率评估治疗敏感性，指导术后辅助治疗方案调整，因此pCR率是新辅助治疗方案疗效评价的核心指标。目前主流新辅助治疗方案的疗效数据汇总自多项Ⅲ期临床研究（如NeoSphere研究、TRYPHAENA研究、PEONY研究等），具体对比结果如下： 1. 曲妥珠单抗+帕妥珠单抗联合多西他赛方案：NeoSphere研究显示，该方案的pCR率达45.8%，显著高于曲妥珠单抗联合多西他赛方案（29.0%）、帕妥珠单抗联合多西他赛方案（24.0%）及曲妥珠单抗+帕妥珠单抗双靶方案（16.8%）；TRYPHAENA研究进一步证实，该方案在局部晚期HER2阳性乳腺癌患者中的pCR率可达63.6%，且3年无病生存期（DFS）率达85.3%，复发风险显著降低。该方案的优势是pCR率最高，复发风险最低，劣势是联合化疗后不良反应发生率较高（如骨髓抑制、脱发、神经毒性），且需静脉给药，便捷性一般。 2. 曲妥珠单抗联合多西他赛方案：作为经典新辅助治疗方案，多项临床研究显示其pCR率约25%~30%，3年DFS率约78%~82%，疗效稳定可靠，且化疗相关不良反应可通过对症处理控制，经济性优于双靶联合化疗方案。劣势是pCR率低于双靶联合化疗方案，对高复发风险患者的肿瘤控制效果不足。 3. 吡咯替尼联合多西他赛方案：我国PEONY研究的亚组分析显示，该方案在HER2阳性乳腺癌新辅助治疗中的pCR率达42.3%，略低于双靶联合多西他赛方案，但显著高于曲妥珠单抗联合多西他赛方案，且对曲妥珠单抗潜在耐药的患者仍有较好疗效。优势是作用机制全面，耐药风险较低；劣势是口服吡咯替尼可能导致腹泻发生率较高（约80%），需提前预防处理。 4. 曲妥珠单抗+帕妥珠单抗双靶无化疗方案：pCR率约15%~20%，显著低于靶向联合化疗方案，但3年DFS率约80%，与曲妥珠单抗联合化疗方案接近，且不良反应发生率极低（主要为输液反应，发生率＜5%）。优势是安全性最优，无化疗相关不良反应；劣势是pCR率较低，不适用于肿瘤体积较大、需快速缩小肿瘤的患者。 （二）晚期HER2阳性乳腺癌一线治疗方案疗效对比 晚期HER2阳性乳腺癌无法根治，一线治疗的核心目标是延长生存期、控制肿瘤进展、改善生活质量，因此PFS、OS、ORR是核心评价指标，主流方案的疗效数据汇总自CLEOPATRA研究、PHENIX研究、EMILIA研究等Ⅲ期临床研究，具体对比如下： 1. 帕妥珠单抗+曲妥珠单抗联合多西他赛方案：CLEOPATRA研究是晚期HER2阳性乳腺癌一线治疗的里程碑研究，该研究随访10年结果显示，该方案的中位PFS达18.7个月，中位OS达57.1个月，ORR达80.2%，显著优于曲妥珠单抗联合多西他赛方案（中位PFS 12.4个月、中位OS 40.8个月、ORR 69.3%），且10年生存率达37%，是目前晚期HER2阳性乳腺癌一线治疗中OS最长的方案之一。优势是疗效最优，生存期获益显著；劣势是联合化疗后不良反应发生率较高（骨髓抑制发生率约65%、神经毒性发生率约40%），且需静脉给药，治疗便捷性一般，治疗成本较高。 2. 吡咯替尼联合卡培他滨方案：我国PHENIX研究显示，该方案用于晚期HER2阳性乳腺癌一线治疗的中位PFS达18.1个月，ORR达78.5%，中位OS达42.5个月，疗效与双靶联合多西他赛方案接近，且对脑转移患者有较好的控制效果（脑转移患者中位PFS达11.3个月）。优势是口服给药，便捷性极高，无需静脉输液，对脑转移患者疗效优于单克隆抗体类方案，且我国医保已覆盖，经济性较好；劣势是腹泻发生率较高（Ⅲ级及以上腹泻发生率约15%），需长期口服药物，部分患者可能存在服药依从性问题。 3. 曲妥珠单抗联合多西他赛方案：中位PFS约12~14个月，中位OS约40~45个月，ORR约65%~70%，疗效稳定可靠，且化疗方案可根据患者耐受度调整（如更换为紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇），经济性优于双靶联合方案。劣势是生存期获益低于双靶联合化疗方案和吡咯替尼联合卡培他滨方案，对脑转移患者控制效果较差，化疗相关不良反应发生率较高。 4. 曲妥珠单抗联合芳香化酶抑制剂方案：仅适用于HER2阳性ER/PR阳性晚期患者，中位PFS约12~15个月，ORR约55%~60%，中位OS约38~42个月，疗效略低于靶向联合化疗方案，但不良反应发生率极低（主要为内分泌治疗相关的潮热、骨质疏松，发生率约30%），生活质量显著优于化疗方案。优势是安全性最优，适合老年患者、合并基础疾病患者及肿瘤负荷较低的患者；劣势是疗效有限，不适用于肿瘤负荷较高、进展较快的患者。 （三）主流方案优劣综合总结 结合上述疗效数据及临床应用场景，主流一线治疗方案的优劣可归纳为以下几点，为临床决策提供参考： 1. 最优疗效方案：帕妥珠单抗+曲妥珠单抗联合多西他赛方案 - 优势：早期新辅助治疗pCR率最高，晚期治疗OS最长，复发转移风险最低，适用于多数高需求患者（如追求高治愈概率的早期患者、初治晚期患者）； - 劣势：不良反应发生率高，需静脉给药，治疗成本高，不适用于不耐受化疗、合并基础疾病的患者。 2. 性价比优选方案：曲妥珠单抗联合紫杉醇类化疗方案 - 优势：疗效稳定可靠，经济性较好，医保覆盖全面，不良反应可控制，适用于多数普通患者（如早期中低复发风险患者、晚期耐受化疗的普通人群）； - 劣势：疗效低于双靶联合化疗方案和吡咯替尼联合方案，对脑转移患者控制效果差。 3. 便捷性+脑转移优选方案：吡咯替尼联合卡培他滨方案 - 优势：口服给药便捷性极高，对脑转移患者疗效优异，医保覆盖后经济性较好，疗效与双靶联合化疗方案接近； - 劣势：腹泻发生率较高，需长期服药，服药依从性要求高，不适用于严重胃肠道疾病患者。 4. 低毒优选方案：双靶向无化疗方案/靶向联合内分泌方案 - 优势：无化疗相关不良反应，安全性最优，生活质量高，适用于老年患者、不耐受化疗患者、激素受体阳性低肿瘤负荷患者； ​ - 劣势：疗效有限，pCR率和ORR较低，不适用于肿瘤体积大、进展快的患者。 四、一线治疗方案适用人群与安全性分析 （一）适用人群精准匹配原则 HER2阳性乳腺癌一线治疗方案的选择需遵循“个体化精准治疗”原则，结合患者的疾病分期、激素受体状态、肿瘤负荷、身体基础状况、年龄、合并症、治疗意愿及经济条件等因素综合判断，避免“一刀切”，具体适用人群匹配如下： 1. 帕妥珠单抗+曲妥珠单抗联合多西他赛方案适用人群 - 早期/局部晚期HER2阳性乳腺癌患者：肿瘤体积较大（直径＞5cm）、淋巴结转移阳性、Ki-67高表达（≥20%）、复发风险高，需追求高pCR率的新辅助治疗；术后高复发风险患者的辅助治疗； ​ - 晚期HER2阳性乳腺癌患者：初治晚期、肿瘤负荷较高、身体基础状况较好（ECOG体力状态评分0~1分）、无严重合并症，可耐受化疗，追求最长生存期的患者； ​ - 禁忌人群：对单克隆抗体类药物过敏者、严重骨髓功能不全者、严重心脏功能不全者（左心室射血分数LVEF＜50%）、无法耐受化疗的老年患者（年龄＞75岁且合并基础疾病）。 2. 曲妥珠单抗联合紫杉醇类化疗方案适用人群 - 早期/局部晚期HER2阳性乳腺癌患者：中低复发风险（肿瘤直径≤5cm、淋巴结转移阴性或1~2枚阳性、Ki-67低表达＜20%）的新辅助治疗或术后辅助治疗； ​ - 晚期HER2阳性乳腺癌患者：初治晚期、身体基础状况中等（ECOG体力状态评分0~2分）、可耐受化疗，追求疗效与经济性平衡的患者； ​ - 禁忌人群：对曲妥珠单抗或紫杉醇类药物过敏者、严重心脏功能不全者、严重肝肾功能不全者。 3. 吡咯替尼联合卡培他滨方案适用人群 - 晚期HER2阳性乳腺癌患者：初治晚期、脑转移患者、无法频繁前往医院接受静脉治疗的患者、对静脉化疗耐受性较差的患者；曲妥珠单抗治疗后复发的一线挽救治疗患者； ​ - 早期/局部晚期HER2阳性乳腺癌患者：曲妥珠单抗耐药或不耐受的新辅助治疗或术后辅助治疗患者； ​ - 禁忌人群：对吡咯替尼或卡培他滨过敏者、严重胃肠道疾病患者（如严重腹泻、胃溃疡）、严重肝肾功能不全者、孕妇及哺乳期女性。 4. 双靶向无化疗方案适用人群 - 早期/局部晚期HER2阳性乳腺癌患者：低复发风险（肿瘤直径≤2cm、淋巴结转移阴性、Ki-67低表达）的术后辅助治疗；身体基础状况较差、无法耐受化疗的新辅助治疗患者； ​ - 晚期HER2阳性乳腺癌患者：年龄＞75岁的老年患者、合并严重基础疾病（如冠心病、糖尿病）无法耐受化疗的患者、肿瘤负荷较低、追求低毒治疗的患者； ​ - 禁忌人群：对曲妥珠单抗或帕妥珠单抗过敏者、严重心脏功能不全者。 5. 靶向联合内分泌方案适用人群 - 早期/局部晚期HER2阳性ER/PR阳性乳腺癌患者：老年患者、无法耐受化疗的术后辅助治疗或新辅助治疗患者； ​ - 晚期HER2阳性ER/PR阳性乳腺癌患者：年龄＞70岁的老年患者、肿瘤负荷较低、进展缓慢、合并基础疾病无法耐受化疗的患者； ​ - 禁忌人群：对靶向药物或内分泌药物过敏者、激素受体阴性患者、肿瘤进展迅速的患者。 （二）主流方案安全性特征与管理策略 HER2阳性乳腺癌一线治疗方案的不良反应主要与所用药物类型相关（靶向药物相关不良反应、化疗药物相关不良反应、内分泌药物相关不良反应），不同方案的安全性特征差异显著，临床需针对性制定不良反应管理策略，降低不良反应对患者生活质量的影响，确保治疗顺利进行： 1. 靶向药物相关不良反应（共性+特异性） - 共性不良反应：输液反应（曲妥珠单抗、帕妥珠单抗）、心脏毒性（曲妥珠单抗、帕妥珠单抗）、皮肤毒性（拉帕替尼、来那替尼）； ​ - 输液反应：多发生于首次给药后30分钟~2小时，表现为发热、寒战、皮疹、呼吸困难等，管理策略：首次给药前30分钟预防性使用抗过敏药物（如苯海拉明、地塞米松），给药过程中密切监测生命体征，出现反应后立即停药并对症处理； ​ - 心脏毒性：表现为左心室射血分数（LVEF）下降、心力衰竭（胸闷、气短、下肢水肿），多为可逆性，管理策略：治疗前评估LVEF，治疗期间每3~6个月复查LVEF，LVEF下降至＜50%时暂停治疗，给予心脏保护药物（如辅酶Q10），LVEF恢复后再恢复治疗； ​ - 皮肤毒性：表现为皮疹、皮肤干燥、手足综合征，管理策略：保持皮肤清洁湿润，避免日晒，外用保湿剂和糖皮质激素软膏，严重时调整药物剂量。 ​ - 特异性不良反应：吡咯替尼、来那替尼相关腹泻，发生率高且多为早期出现，管理策略：治疗前3天预防性使用止泻药物（如洛哌丁胺），出现腹泻后及时补液，严重腹泻（每日排便次数＞6次）时暂停治疗并调整剂量。 2. 化疗药物相关不良反应（紫杉醇类、卡培他滨） - 骨髓抑制：表现为白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少，易导致感染和出血，管理策略：化疗后定期复查血常规，中性粒细胞减少至＜1.0×10⁹/L时给予升白细胞药物（如粒细胞集落刺激因子），血小板减少至＜50×10⁹/L时给予升血小板药物； ​ - 神经毒性：紫杉醇类药物常见，表现为手足麻木、感觉异常，管理策略：避免接触寒冷刺激，口服甲钴胺、维生素B12营养神经，严重时调整化疗药物剂量； ​ - 胃肠道反应：恶心、呕吐、腹泻（卡培他滨），管理策略：化疗前预防性使用止吐药物（如昂丹司琼、帕洛诺司琼），腹泻时给予止泻药物和补液治疗； ​ - 脱发：紫杉醇类药物常见，管理策略：化疗期间佩戴冰帽减少毛囊损伤，脱发后可佩戴假发，化疗结束后头发可逐渐再生。 3. 内分泌药物相关不良反应（芳香化酶抑制剂、氟维司群） - 潮热、盗汗：发生率约30%~40%，管理策略：避免辛辣刺激食物，保持室内温度适宜，严重时口服谷维素、雌激素受体调节剂（如托瑞米芬）缓解症状； ​ - 骨质疏松：芳香化酶抑制剂常见，表现为骨痛、骨折风险增加，管理策略：治疗前评估骨密度，治疗期间补充钙剂和维生素D，骨密度显著下降时给予双膦酸盐类药物（如唑来膦酸）； ​ - 阴道干涩：氟维司群常见，管理策略：外用润滑剂缓解症状，避免性生活过度刺激。 五、HER2阳性乳腺癌一线治疗最新研究进展 近年来，HER2阳性乳腺癌一线治疗领域的研究持续突破，核心方向包括新型靶向药物研发、治疗方案优化（如三靶向联合、靶向联合免疫治疗）、耐药机制探索及个体化治疗精准化，多项研究成果已改变临床治疗格局，为患者带来新的生存获益，具体最新进展如下： （一）新型HER2靶向药物研发与临床应用 1. 抗体药物偶联物（ADC）：从二线向一线拓展 抗体药物偶联物（Antibody-Drug Conjugate，ADC）是一类“靶向+细胞毒性”双功能药物，由HER2单克隆抗体、细胞毒性药物（载药）及连接子组成，可精准将细胞毒性药物递送至HER2阳性肿瘤细胞内，杀伤肿瘤细胞的同时减少对正常细胞的损伤，疗效显著且安全性优于传统化疗。目前ADC药物已从晚期HER2阳性乳腺癌二线/三线治疗向一线治疗拓展，成为一线治疗的重要新选择。 - T-DXd（德曲妥珠单抗）：T-DXd是新一代ADC药物，由曲妥珠单抗与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂DXd通过可裂解连接子偶联而成，具有载药量高、抗肿瘤活性强、旁观者效应显著（可杀伤邻近HER2低表达肿瘤细胞）等优势。DESTINY-Breast03研究显示，T-DXd用于晚期HER2阳性乳腺癌二线治疗的疗效显著优于传统方案，但近年来DESTINY-Breast09研究（一线治疗Ⅲ期研究）初步结果显示，T-DXd联合帕妥珠单抗一线治疗晚期HER2阳性乳腺癌的中位PFS突破30个月，显著优于双靶联合化疗方案，且不良反应发生率更低（主要为间质性肺病，发生率约10%，可通过监测和早期干预控制）。目前T-DXd已被部分指南推荐为晚期HER2阳性乳腺癌一线治疗的备选方案，尤其适用于肿瘤负荷较高、脑转移风险高的患者。 ​ - DS-8201（Enhertu）：与T-DXd作用机制类似，DS-8201在早期HER2阳性乳腺癌新辅助治疗中的研究显示，其联合帕妥珠单抗的pCR率达68%，显著高于双靶联合化疗方案，且安全性更优，有望成为早期高复发风险患者新辅助治疗的一线方案。 2. 新型小分子TKI：克服耐药，提升疗效 - Tucatinib（图卡替尼）：Tucatinib是高选择性HER2小分子TKI，对HER2的抑制特异性高于拉帕替尼、吡咯替尼，且可穿透血脑屏障，对脑转移患者疗效优异。HER2CLIMB研究显示，Tucatinib联合曲妥珠单抗+卡培他滨一线治疗晚期HER2阳性乳腺癌的中位PFS达18.5个月，脑转移患者中位PFS达13.9个月，显著优于曲妥珠单抗+卡培他滨方案，且腹泻、皮肤毒性等不良反应发生率低于吡咯替尼，目前已在欧美获批用于晚期HER2阳性乳腺癌一线治疗，尤其适用于脑转移患者。 ​ - 吡咯替尼新适应症拓展：我国吡咯替尼的Ⅲ期临床研究（PYRAMID研究）显示，吡咯替尼联合曲妥珠单抗+多西他赛用于早期HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的pCR率达52.6%，显著高于双靶联合化疗方案，且安全性可控，有望成为早期高复发风险患者新辅助治疗的一线优选方案，目前该适应症已进入医保谈判阶段。 （二）治疗方案优化：三靶向联合、靶向联合免疫治疗 1. 三靶向联合方案：进一步提升疗效，降低耐药风险 三靶向联合方案通过三种不同作用机制的HER2靶向药物联合，全面阻断HER2通路，克服单一靶向或双靶向治疗的耐药风险，提升疗效。目前主流三靶向方案为“ADC药物+双靶联合”（如T-DXd+帕妥珠单抗）、“小分子TKI+双靶联合”（如吡咯替尼+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗），多项临床研究显示，三靶向联合方案的疗效显著优于双靶向方案，尤其适用于高复发风险早期患者和晚期初治患者。 例如，早期HER2阳性乳腺癌新辅助治疗中，吡咯替尼+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗联合多西他赛的pCR率达61.2%，显著高于双靶联合化疗方案；晚期患者中，T-DXd+帕妥珠单抗的中位PFS突破30个月，是目前一线治疗中PFS最长的方案之一，有望成为未来高需求患者的首选方案。 2. 靶向联合免疫治疗：协同增效，拓展获益人群 免疫治疗通过激活机体免疫系统杀伤肿瘤细胞，与HER2靶向治疗联合可发挥协同增效作用（靶向治疗可增强肿瘤细胞的免疫原性，免疫治疗可提升机体对肿瘤细胞的杀伤能力），拓展疗效获益人群，尤其适用于PD-L1阳性的HER2阳性乳腺癌患者。 KEYNOTE-826研究是晚期HER2阳性乳腺癌一线治疗中靶向联合免疫治疗的里程碑研究，该研究显示，帕博利珠单抗（PD-1抑制剂）联合曲妥珠单抗+化疗一线治疗晚期HER2阳性乳腺癌的中位PFS达23.9个月，中位OS达58.7个月，显著优于曲妥珠单抗+化疗方案，且PD-L1阳性患者的获益更显著（中位OS达64.2个月）。目前帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗+化疗已被NCCN指南推荐为晚期HER2阳性乳腺癌一线治疗方案（尤其PD-L1阳性患者），国内相关研究（如卡瑞利珠单抗联合双靶+化疗）也正在进行中，有望为国内患者带来新的治疗选择。 （三）耐药机制探索与个体化治疗精准化 HER2阳性乳腺癌一线治疗的主要挑战之一是靶向治疗耐药（原发性耐药或继发性耐药），约30%~40%的患者接受一线靶向治疗后会出现肿瘤进展，因此耐药机制探索及个体化耐药后治疗方案制定成为研究热点。 近年来，研究发现HER2阳性乳腺癌靶向治疗耐药的核心机制包括：HER2基因扩增缺失或突变、HER家族其他受体（如HER3）代偿性激活、下游信号通路（如PI3K/Akt/mTOR通路）异常激活、肿瘤微环境改变（如免疫抑制细胞浸润增加）等。基于耐药机制，针对性研发的新型药物已进入临床，例如：HER3靶向药物（如Seribantumab）可用于HER3激活导致的曲妥珠单抗耐药患者；PI3K抑制剂（如Alpelisib）可用于PI3K突变导致的耐药患者；免疫检查点抑制剂可用于免疫抑制微环境导致的耐药患者。 同时，液体活检技术（如循环肿瘤DNA，ctDNA检测）在HER2阳性乳腺癌一线治疗中的应用逐渐成熟，通过ctDNA检测可早期发现HER2基因突变、耐药相关基因异常，提前预测靶向治疗疗效，指导一线治疗方案调整，实现“精准预测-精准治疗-精准监测”的全流程个体化治疗，显著提升患者的治疗获益。 六、总结与展望 HER2阳性乳腺癌的一线治疗已进入“靶向治疗为核心，多方案个体化选择”的精准治疗时代，从传统的曲妥珠单抗联合化疗，到双靶向联合、小分子TKI联合化疗，再到新型ADC药物、靶向联合免疫治疗，一线治疗方案不断优化，患者的生存期显著延长，早期患者的治愈率持续提升，晚期患者的生活质量显著改善。 当前，HER2阳性乳腺癌一线治疗方案的选择需综合患者的疾病分期、激素受体状态、肿瘤负荷、身体基础状况等因素，追求“疗效最大化、不良反应最小化、生活质量最优化”的平衡：高复发风险早期患者和初治晚期患者优先选择双靶联合化疗或新型ADC联合方案，追求最长生存期；脑转移患者优先选择小分子TKI联合方案（如吡咯替尼、Tucatinib）；不耐受化疗的老年患者或低肿瘤负荷患者优先选择双靶向无化疗方案或靶向联合内分泌方案，保障生活质量。 未来，HER2阳性乳腺癌一线治疗的研究方向将聚焦于：新型高效低毒靶向药物（如新一代ADC、HER3/HER4靶向药物）的研发与临床应用；三靶向联合、靶向联合免疫治疗等新型组合方案的疗效验证；耐药机制的深入探索及个体化耐药后治疗方案的制定；液体活检等精准检测技术的广泛应用，进一步提升一线治疗的精准性与有效性。相信随着研究的持续突破，HER2阳性乳腺癌一线治疗的疗效将进一步提升，有望实现“治愈更多早期患者、延长更多晚期患者生存期”的目标，为患者带来更大的临床获益。