Hangzhou Institute for Advanced Study, UCAS

Introduction 前言 RNA 疗法凭借灵活设计、快速开发和精准靶向的独特优势，已成为生物医药领域的革命性技术，在新冠疫苗、肿瘤治疗、罕见病干预等方面取得突破性进展。脂质纳米颗粒（LNPs）作为 RNA 递送的核心载体，虽已成功应用于临床大规模生产，但仍存在显著局限：依赖复杂微流控设备，制备流程繁琐且耗时，难以满足个性化治疗的小批量、高通量需求；同时，内体逃逸效率低下，仅少量 mRNA 能突破内体屏障发挥作用，大部分会被溶酶体降解，成为制约递送效率的关键瓶颈。 2026年1月23日，国科大杭州高等研究院（简称 “杭高院”）生命与健康科学学院刘小龙研究员团队联合中国科学院分子细胞科学卓越创新中心等多家单位，在期刊Cell Biomaterials发表了题为 “Tuning the loading position of mRNA onto ionizable neo-liposomes to improve endosomal escape” 的研究论文。研究团队创新提出 pH 调控 mRNA 负载位置的策略，开发出新型离子化脂质体（neo-liposomes）递送平台，无需微流控设备即可在 5 分钟内完成 mRNA 负载，内体逃逸效率提升约 5 倍，体外转染效率提高约 4 倍，成功解决了传统 RNA 递送系统的核心瓶颈，为个性化核酸治疗与大规模临床应用提供了全新解决方案，在肿瘤免疫、罕见病治疗、疫苗研发等领域具有重要应用价值。 研究团队基于前期开发的 “即用型” 脂质体平台（Chem Eng J. 2025;506:e160170），提出创新的 pH 调控策略，通过调节负载缓冲液的 pH 值，实现 mRNA 在新型脂质体上的精准定位 ——嵌入脂质体膜表面，或包裹于内部腔室（图 1）。这一设计，既解决了传统制备流程复杂的问题，又从根源上提升了内体逃逸效率：RNA装载位置调控：在 0.5mM 柠檬酸缓冲液（pH≈4-5）条件下，约 50% mRNA 可嵌入脂质体膜表面；加速内体逃逸过程：通过 pH 诱导脂质体质子化，优化 mRNA 与脂质膜的相互作用，促进内体酸化解离过程中的膜融合；体内稳定与递送效率性提升：血液中的蛋白冠可保护膜表面嵌入的 mRNA 免受 RNase 降解，确保体内递送的有效性。 图1. pH 调控脂质体膜上负载 mRNA加速内体逃逸进程。 基于该策略构建的新型脂质体递送平台，展现出卓越的性能优势：在 1 μg/mL 的 mRNA 浓度下，负载过程仅需 5 分钟即可完成，远快于传统 LNP 的数小时制备流程； 体外实验中，对 HeLa、Jurkat、293T、A549 等多种细胞的转染效率较传统 LNP 提升 3-5 倍，内体逃逸效率增强约 5 倍；体内实验中，肝靶向制剂的肝脏递送效率提升 ~3 倍、脾脏蛋白蓄积量增加 ~8 倍，肺靶向制剂的肺部荧光信号增强 ~9 倍，且能维持更持久的蛋白表达。小鼠体内实验证实无明显免疫刺激，生物安全性优异。 基于该平台的可调负载特性，研究团队实现了多种复杂递送需求：既能满足实验室高通量 RNA 功能筛选的快速制备需求，又能适配临床大规模治疗的产业化生产；可针对不同器官（肝、肺、脾）实现靶向递送，为个性化 RNA 疫苗、肿瘤免疫治疗药物的研发提供了高效工具。 杭高院副研究员秦肇建、研究生瞿郁澍、田文静以及陶鹏博士为论文共同第一作者，刘小龙研究员为通讯作者，杭高院为该论文第一署名单位。研究工作得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、浙江省自然科学基金华东医药联合基金、杭高院自主部署科研基金、浙江省青年人才托举等项目及杭高院科创中心的支持和培育。 参考资料 https://doi.org/10.1016/j.celbio.2025.100339 为促进mRNA治疗领域的合作交流，我们组建了专业的mRNA行业交流群，目前院校、企事业单位的各路精英已纷纷加入，如果您也想加入交流学习，不要犹豫哦~ 长按下方二维码，添加主编微信进群。由于申请人数较多，添加微信时请备注：院校/企事业单位名称—专业/职务—姓名。如果您是PI/教授/研发骨干/主管及以上职务，还请注明。 往期推荐 诺奖得主“背弃”mRNA技术？pDNA-LNP靶向内皮细胞直接递送肺、脑、脾脏！ 精准靶向淋巴结DC细胞，室温可稳定保存3个月！谭蔚泓院士团队开发新型mRNA纳米递送平台 mRNA 资产大爆发：Moderna 先行验证，云顶新耀国内领跑 精准靶向子宫内膜治疗不孕症，脱靶率下降450倍！约翰·霍普金斯大学开发全新mRNA递送技术 病变越重，表达越强：哈佛/MIT团队开发骨关节炎智能定向递送mRNA载体平台！ BioNTech彻底转型肿瘤治疗，Moderna开源节流“以苗养药”：聚焦风云激荡的 2026 JPM 全球首个！重症肌无力 mRNA CAR-T疗法 IIb 期临床试验结果公布 心衰治疗重大突破！付炜/王伟研究团队引入modRNA打造“活性心脏创口贴” 一只小鼠顶18组实验：多重条形码技术改写LNP筛选格局 【长文】冲刺全球流感疫苗上市，Moderna的2026：翻盘还是续跌？ PNAS | 中科院团队引入含氟脂质，建立可量化、实时、非侵入性mRNA-LNP递送追踪体系！ 关注我们 聚焦mRNA治疗领域行业发展

2026年1月，深圳卫视一则消息引发医疗界震动：深圳企业与当地三甲医院合作的干细胞治疗2型糖尿病项目，正式获得国家卫健委双备案批复，成为博鳌乐城先行区第16个获批的生物医学新技术先行先试项目。这标志着我国干细胞治疗糖尿病正式从临床试验走向临床应用。 目前该项目已完成安全性和有效性验证，正在进行价格备案，即将在当地细胞智能制造实验室正式投产。消息传出后，医疗圈内沸腾，数千万糖尿病患者家庭看到了新的曙光。 干细胞治疗糖尿病 全球糖尿病形势严峻，截至2021年全球患者已达5.37亿，预计到2045年将飙升至7.83亿。中国更是糖尿病的重灾区，患者数量高达2.33亿，占全球患者总数的近四分之一。 传统糖尿病治疗通常采用阶梯式方法：从生活方式干预开始，到口服降糖药，再到注射胰岛素，最后甚至需要胰腺移植。然而，这些方法都存在明显局限性。口服药物效果逐渐减弱；胰岛素注射需要终身维持，且无法阻止并发症的发生；胰腺移植则面临供体稀缺、免疫排斥和高昂费用等问题。 胰岛β细胞功能衰竭和胰岛素抵抗是糖尿病两大核心病理机制。 长久以来，医学界一直在寻找能够从根本上修复胰岛功能、逆转胰岛素抵抗的方法。干细胞技术的出现，为这一难题提供了全新思路。 间充质干细胞因其独特的免疫调节、抗炎和组织修复能力，成为糖尿病治疗研究的热点。这类干细胞可通过多种机制发挥作用：分化为胰岛素分泌细胞、改善胰岛微环境、促进血管生成、调节免疫反应，从而实现对糖尿病根源性问题的干预。 政策支持，让先进技术普惠大众 与伊隆·马斯克的Neuralink等高端医疗技术只服务于少数特定群体不同，新闻中特别强调，这一项目旨在"把前沿的技术高质量、高效率、大规模的服务于广大群众"。 这一表述体现了我国医疗技术发展的核心理念——让先进医疗技术惠及普通民众。 项目目前正在进行价格备案工作，意味着这一技术即将实现临床应用，真正落地服务于患者。这不仅是一项技术突破，更是一次医疗可及性的重大进步。 合规安全，技术应用的必要前提 报道特别强调："选择任何新技术，安全合规是必要的前提。" 博鳌乐城的所有项目都在严格监管下进行，确保了技术的安全性和合规性。这里的所有医疗项目都必须通过国家相关部门的审批备案，确保患者权益得到充分保障。 干细胞治疗虽然前景广阔，但必须在规范、安全的前提下开展。 临床验证 2023年3月发表的一项荟萃分析，系统回顾了2011年至2021年间完成的六项高质量临床试验。这些研究采用了不同来源的间充质干细胞，包括脐带、骨髓等，治疗剂量从每公斤体重1×10⁶到3.7×10⁶个细胞不等。 研究结果：干细胞治疗后，患者的糖化血红蛋白水平平均下降32%，空腹血糖平均降低45%。 更令人惊喜的是，262例糖尿病患者接受干细胞输注后，胰岛素需求量显著减少，部分患者甚至完全摆脱了胰岛素依赖。随访数据显示，这种治疗效果可持续至少12个月，为长期控制糖尿病提供了可能。 在安全性方面，除少数患者出现轻微恶心、呕吐或低血糖反应外，所有试验均未报告严重不良事件，证实了这一疗法的良好安全性。 值得注意的是，C肽水平的变化呈现出有趣的双向性。C肽是胰岛素原分解产物，与内源性胰岛素分泌量直接相关。 在两项研究中，C肽水平分别下降12%和64%，表明胰岛β细胞功能效率提高；而另外四项研究中，C肽水平分别增加了62%、40%、34%和10%，反映出胰岛素分泌能力的恢复。 未来展望，2.33亿患者的希望 据统计，我国糖尿病患者人数高达2.33亿，这一技术将为这个庞大群体带来全新的机会、希望和选择。 这一突破不仅是糖尿病治疗领域的进步，也标志着我国在再生医学和细胞治疗领域迈出了坚实步伐。未来，随着更多前沿医疗技术在博鳌乐城落地，中国患者将拥有更多先进的治疗选择。 关于安理新北科 安理新北科（Anli New Beike）坐落于安徽省淮南市国家级高新技术产业开发区——安徽理工大学科技园，由深圳北科生物、安徽理工大学精准医学创新研究院和国科大杭州高等研究院共同组建。 公司以推动科技成果转化、护佑人类生命健康为使命，恪守“质量为本、诚信为先、创新为魂、服务至上”的核心理念。聚焦于尘肺病干细胞药物研发、多谱系细胞资源储存、精准细胞应用、生物活性美容、类器官体外药敏筛选、高通量基因检测及基因导向的精准医疗等核心业务领域，矢志成为生物医学领域的世界一流领军企业。 详情咨询电话:400-6780-126 地址:安徽省淮南市山南新区泰宁大街双创中心 免责声明 1.本文旨在分享科普知识，进行学术交流，或传递行业前沿进展，不作为官方立场，不构成任何价值判断，不作为相关医疗指导或用药建议，无任何广告目的，非进行产品贩卖，仅供读者参考。 2.如文章内容涉及版权或其他问题，请及时跟本公众号联系，我们将在第一时间处理。

免疫细胞治疗是近十年生物医学领域的重大突破，在恶性肿瘤和自身免疫性疾病治疗中展现出显著疗效，CAR-T、TCR-T、TIL、CAR-NK、CIK等多种细胞疗法相继取得重要进展，中国和美国均已有多款产品获批用于临床。多靶点CAR-T、通用型CAR-T和invivoCAR-T等新技术也推动了新一代细胞疗法发展。同时，该领域仍面临诸多挑战，包括靶抗原丢失、免疫抑制微环境、治疗相关毒性、产品生产成本与可及性等问题。该文系统综述了免疫细胞治疗的国内外最新研究进展，并对其临床应用前景与转化挑战作出了总结与展望。 免疫细胞治疗历史回顾 免疫细胞治疗，又称过继性细胞治疗（adoptivcell therapy，ACT)，是指将来源于自体或供体的T细胞、B细胞、自然杀伤细胞(natural killer cell,NK) 树突状细胞(dendriticcell,DC)等免疫细胞经分离基因修饰、激活与扩增等处理，再回输至患者体内的一种新型治疗策略。其核心在于通过增强免疫细胞功能，治疗肿瘤、自身免疫性疾病及感染性疾病等多种疾病。 免疫细胞治疗的发展经历了从非特异性到精准靶向的演变。早期疗法如LAK和CIK主要依赖免疫细胞的非特异性杀伤，虽有一定广谱抗肿瘤作用，但疗效有限且可能伴随毒性。相对更特异的TIL疗法利用肿瘤浸润淋巴细胞，效果更优，但其应用受制于取材困难、个体差异大和难以规模化生产等瓶颈。 随着基因工程技术的突破，抗原特异性治疗成为主流。CAR-T技术通过给T细胞装配能识别肿瘤抗原的嵌合受体，在血液肿瘤中取得了革命性成功，其结构历经迭代以提升疗效与安全性。TCR-T技术则能靶向更多肿瘤抗原，在实体瘤治疗中潜力更大，但也面临靶点筛选、HLA限制等技术挑战。这些精准疗法共同推动了免疫细胞治疗领域的飞速发展。 免疫细胞治疗研究成果 1.CAR-T细胞治疗 1）血液肿瘤 CAR-T疗法在血液肿瘤领域成果显著，尤其以靶向CD19和BCMA的产品为代表，已有多款获批上市，主要用于治疗B细胞或浆细胞恶性肿瘤。为应对抗原丢失或表达下调导致的治疗失败，多靶点策略（如联合/序贯输注或构建双/多靶点CAR-T）成为提升疗效的研究重点。此外，针对T细胞肿瘤的靶点（如CD7）以及其他潜在靶点（如CD38）的探索也在进行中，以拓展治疗范围。 2）实体瘤 CAR-T治疗实体瘤面临肿瘤微环境、异质性等多重挑战，但针对GPC3、CLDN18.2、GD2等特定靶点的早期临床试验已显示出初步抗肿瘤活性。例如，靶向CLDN18.2的CAR-T在晚期胃癌/胰腺癌的II期研究中展现出显著生存获益，有望成为首个获批用于实体瘤的CAR-T产品。联合策略（如与免疫检查点抑制剂联用）也被证实能进一步改善疗效与生存。 3）自身免疫疾病 CAR-T疗法已被成功拓展至B细胞介导的自身免疫性疾病领域（如系统性红斑狼疮）。通过靶向CD19或BCMA清除自身反应性B细胞和浆细胞，可实现长期的临床缓解和无药生存。研究表明，治疗后的B细胞重建延迟且以非自身反应性的幼稚B细胞为主，提示CAR-T可能通过重塑免疫稳态发挥根本性治疗作用。 4）新型CAR-T技术 为克服自体CAR-T的局限性，新型技术聚焦于两大方向：一是通用型CAR-T，通过基因编辑技术避免排异反应，实现“现货”供应，已在多种血液肿瘤中证实疗效；二是体内生成CAR-T，通过注射LNP-mRNA等载体直接在患者体内改造T细胞表达CAR，极大简化了制备流程，该技术已进入早期临床试验阶段，展示了临床应用潜力。 2.TCR-T细胞治疗 2020年至2024年间，全球TCR-T细胞治疗领域发展迅速，新注册临床试验达136项，其中超过60%处于I期阶段。与CAR-T不同，TCR-T能识别由MHC分子呈递的细胞内抗原，靶点范围更广，因此在实体瘤治疗中展现出显著潜力，研究多集中于黑色素瘤、宫颈癌、胰腺癌等。目前靶点主要聚焦于肿瘤相关抗原，如MAGE家族蛋白，其中靶向MAGE-A4的产品Tecelra于2024年获FDA批准，成为首款用于实体瘤（滑膜肉瘤等）的TCR-T疗法；而肿瘤特异性抗原因毒性更低，也成为更理想的靶点方向。在血液肿瘤中，针对WT1等靶点的研究也已显示初步活性。为提升疗效，联合免疫检查点抑制剂等策略正在探索；同时，针对靶点与患者HLA异质性的挑战，个体化治疗以及通用型TCR-T技术正成为重要发展趋势。 3.TIL细胞治疗 TIL（肿瘤浸润淋巴细胞）疗法已在多项临床试验中展现出良好的安全性与明确疗效，自2020年至2024年底全球共登记了155项相关试验，覆盖黑色素瘤、非小细胞肺癌、宫颈癌等多种实体瘤，其中首款产品Lifileucel已获FDA批准用于晚期黑色素瘤。除单药治疗外，TIL与免疫检查点抑制剂的联合应用显示出广阔前景，可改善复发性宫颈癌等患者的生存。为优化疗效，当前研究集中于通过共刺激分子（如CD40L）、富集肿瘤反应性T细胞及基因编辑（如构建嵌合共刺激受体）等策略来提升TIL的扩增能力与细胞毒性。2024年，国际专家共识指南的发布进一步推动该疗法向制造工艺标准化与技术创新方向发展。 4.CAR-NK/NKT细胞治疗 CAR-NK/NKT细胞疗法利用兼具固有与适应性免疫特性的NK/NKT细胞作为效应细胞，具有靶向HLA下调肿瘤及天然抗肿瘤的潜力。临床研究显示，GD2 CAR-NKT在儿童神经母细胞瘤、CD19 CAR-NK在B细胞淋巴瘤及白血病中均展现出良好疗效与安全性。在AML等髓系肿瘤中，靶向CD33的CAR-NK显示出与CAR-T相当的抗肿瘤活性且安全性更优；通过协同表达IL-12等细胞因子可进一步增强其功能。此外，由于异体NK细胞不易引起GVHD，使其更适于开发通用型产品，脐带血与iPSC定向分化技术为获取稳定、均一的细胞来源并实现规模化生产提供了重要途径。 5.CIK细胞治疗 CIK细胞是一类兼具T细胞与NK细胞特性的异质性细胞群体，具有天然抗肿瘤活性。研究表明，其与化疗、免疫检查点抑制剂等联合应用可增强疗效，如在晚期肺鳞癌和转移性结直肠癌的临床研究中能改善患者生存并减轻毒副作用。为提升疗效，研究通过基因工程改造CIK细胞（如构建靶向CD33并过表达CXCR4的CAR-CIK）以增强其靶向与归巢能力。此外，CIK细胞还展现出调节免疫稳态、促进组织修复（如加速糖尿病伤口愈合）的潜力。目前，该领域正致力于解决生产标准不统一的问题，国际CIK细胞学会的成立及相关标准化方案的发布旨在推动其向规范化、高效安全的方向发展。 6.其他免疫细胞治疗 其他免疫细胞治疗领域的研究正不断拓展，主要包括：1) CAR-巨噬细胞：通过工程化改造增强其靶向吞噬与抗原提呈能力，靶向HER2的CAR-M已进入I期临床试验，靶向FAP的体内CAR-M则可重编程肿瘤微环境；2) γδ T细胞：利用其MHC非限制性杀伤特性，已开发出靶向CD19的γδ TCR-T和靶向CD70的γδ CAR-T，在淋巴瘤和肾癌中显示出初步疗效；3) CAR-Treg细胞：旨在抑制过度免疫反应，目前仍处于临床前研究阶段，重点在于优化扩增与改造策略以用于自身免疫病和移植排斥；4) CAR-中性粒细胞：凭借强大肿瘤浸润能力，可作为药物递送载体，在临床前模型中成功将药物靶向递送至脑肿瘤部位。这些新型工程化免疫细胞为肿瘤及免疫性疾病治疗提供了多样化的策略。 免疫细胞治疗的展望 免疫细胞治疗是肿瘤治疗领域的重要突破，尤其在血液肿瘤中疗效显著，但仍面临诸多挑战，未来发展需依靠多学科创新与全产业链优化。在基础研究方面，首要挑战是靶点识别，未来需借助多组学与人工智能挖掘新抗原，并通过逻辑门控等设计提升双/多靶点疗法的精准性、降低脱靶毒性；同时，通过工程化改造促进免疫细胞向肿瘤组织浸润，并利用CAR与TCR的结构串扰设计更精确的疗法。此外，重塑免疫微环境也至关重要，包括设计分泌细胞因子的“装甲型”细胞、联合免疫调节药物等策略，以增强抗肿瘤效应的持久性。 在临床转化与应用层面，当前疗法在AML等疾病中仍存在响应率低、易复发等问题，未来需通过调控细胞代谢、联合表观遗传干预等手段改善T细胞功能。为提高可及性，需优化通用型产品的基因编辑技术以克服免疫排斥，并利用iPSC技术实现“现货型”产品的标准化生产；同时，通过开发自动化封闭式生产系统、优化载体技术来提升自体细胞制备的效率和稳定性。此外，还需产业链与制度体系协同支持，包括构建稳健的供应链、探索多元支付模式以及整合真实世界数据，共同推动该领域向更广泛、更高效的新阶段发展。 关于安理新北科 安理新北科（Anli New Beike）坐落于安徽省淮南市国家级高新技术产业开发区——安徽理工大学科技园，由深圳北科生物、安徽理工大学精准医学创新研究院和国科大杭州高等研究院共同组建。 公司以推动科技成果转化、护佑人类生命健康为使命，恪守“质量为本、诚信为先、创新为魂、服务至上”的核心理念。聚焦于尘肺病干细胞药物研发、多谱系细胞资源储存、精准细胞应用、生物活性美容、类器官体外药敏筛选、高通量基因检测及基因导向的精准医疗等核心业务领域，矢志成为生物医学领域的世界一流领军企业。 详情咨询电话:400-6780-126 地址:安徽省淮南市山南新区泰宁大街双创中心 免责声明 1.本文旨在分享科普知识，进行学术交流，或传递行业前沿进展，不作为官方立场，不构成任何价值判断，不作为相关医疗指导或用药建议，无任何广告目的，非进行产品贩卖，仅供读者参考。 2.如文章内容涉及版权或其他问题，请及时跟本公众号联系，我们将在第一时间处理。