更新于：2024-11-01

FTO

更新于：2024-11-01

基本信息

别名

ALKBH9、Alpha-ketoglutarate-dependent dioxygenase FTO、Fat mass and obesity-associated protein

+ [10]

简介

RNA demethylase that mediates oxidative demethylation of different RNA species, such as mRNAs, tRNAs and snRNAs, and acts as a regulator of fat mass, adipogenesis and energy homeostasis (PubMed:22002720, PubMed:26458103, PubMed:28002401, PubMed:30197295, PubMed:26457839, PubMed:25452335). Specifically demethylates N(6)-methyladenosine (m6A) RNA, the most prevalent internal modification of messenger RNA (mRNA) in higher eukaryotes (PubMed:22002720, PubMed:26458103, PubMed:30197295, PubMed:26457839, PubMed:25452335). M6A demethylation by FTO affects mRNA expression and stability (PubMed:30197295). Also able to demethylate m6A in U6 small nuclear RNA (snRNA) (PubMed:30197295). Mediates demethylation of N(6),2'-O-dimethyladenosine cap (m6A(m)), by demethylating the N(6)-methyladenosine at the second transcribed position of mRNAs and U6 snRNA (PubMed:28002401, PubMed:30197295). Demethylation of m6A(m) in the 5'-cap by FTO affects mRNA stability by promoting susceptibility to decapping (PubMed:28002401). Also acts as a tRNA demethylase by removing N(1)-methyladenine from various tRNAs (PubMed:30197295). Has no activity towards 1-methylguanine (PubMed:20376003). Has no detectable activity towards double-stranded DNA (PubMed:20376003). Also able to repair alkylated DNA and RNA by oxidative demethylation: demethylates single-stranded RNA containing 3-methyluracil, single-stranded DNA containing 3-methylthymine and has low demethylase activity towards single-stranded DNA containing 1-methyladenine or 3-methylcytosine (PubMed:18775698, PubMed:20376003). Ability to repair alkylated DNA and RNA is however unsure in vivo (PubMed:18775698, PubMed:20376003). Involved in the regulation of fat mass, adipogenesis and body weight, thereby contributing to the regulation of body size and body fat accumulation (PubMed:18775698, PubMed:20376003). Involved in the regulation of thermogenesis and the control of adipocyte differentiation into brown or white fat cells (PubMed:26287746). Regulates activity of the dopaminergic midbrain circuitry via its ability to demethylate m6A in mRNAs (By similarity). Plays an oncogenic role in a number of acute myeloid leukemias by enhancing leukemic oncogene-mediated cell transformation: acts by mediating m6A demethylation of target transcripts such as MYC, CEBPA, ASB2 and RARA, leading to promote their expression (PubMed:28017614, PubMed:29249359).

关联

项与 FTO 相关的药物

Carbidopa/Entacapone/Levodopa

卡比多巴/恩他卡朋/左旋多巴

靶点

COMT x DDC x DRDs x FTO

作用机制

COMT抑制剂 [+3]

在研机构

Orion Oyj [+2]

原研机构

Orion Pharma Ltd.

在研适应症

帕金森病

非在研适应症-

最高研发阶段批准上市

首次获批国家/地区

美国

首次获批日期2003-06-11

FTO-43

靶点

FTO

作用机制

FTO抑制剂

在研机构

University of California San Diego

原研机构

University of California San Diego

在研适应症

肿瘤

非在研适应症-

最高研发阶段临床前

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

Recombinant murine FTO(University of Oxford)

靶点

FTO

作用机制

FTO modulators

在研机构

University of Oxford

原研机构

University of Oxford

在研适应症

肥胖

非在研适应症-

最高研发阶段临床前

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

项与 FTO 相关的临床试验

CTR20241719 / RecruitingN/A

受试制剂恩他卡朋双多巴片（Ⅱ）与参比制剂达灵复@在中国健康成年参与者空腹和餐后状态下的生物等效性试验

研究空腹和餐后状态下单次口服受试制剂恩他卡朋双多巴片（Ⅱ）与参比制剂达灵复®在健康参与者体内的药代动力学特征，计算主要药动学参数，比较制剂间药动学参数AUC和Cmax的差异，评价受试制剂与参比制剂是否具有生物等效性。研究受试制剂恩他卡朋双多巴片（Ⅱ）与参比制剂达灵复®在中国健康参与者中的安全性。

开始日期2024-05-29

申办/合作机构

浙江京新药业股份有限公司

CTR20241436 / CompletedN/A

恩他卡朋双多巴片（II）在中国健康受试者中空腹和餐后给药条件下随机、开放、单剂量、两序列、四周期、完全重复交叉生物等效性试验

主要研究目的：按有关生物等效性试验的规定，选择Orion Corporation为持证商的恩他卡朋双多巴片（II）（商品名：达灵复，规格：左旋多巴100mg、卡比多巴25mg、恩他卡朋200mg）为参比制剂，对四川科伦药业股份有限公司提供的受试制剂恩他卡朋双多巴片（II）（规格：左旋多巴100mg、卡比多巴25mg、恩他卡朋200mg）进行空腹和餐后给药人体生物等效性试验，比较受试制剂中药物的吸收速度和吸收程度与参比制剂的差异是否在可接受的范围内，评估两种制剂在空腹和餐后给药条件下的生物等效性。次要研究目的：观察健康志愿受试者口服受试制剂恩他卡朋双多巴片（II）（规格：左旋多巴100mg、卡比多巴25mg、恩他卡朋200mg）和参比制剂恩他卡朋双多巴片（II）（商品名：达灵复，规格：左旋多巴100mg、卡比多巴25mg、恩他卡朋200mg）的安全性。

开始日期2024-05-20

申办/合作机构

四川科伦药业股份有限公司

CTR20234015 / CompletedN/A

评估受试制剂恩他卡朋双多巴片（Ⅱ）与参比制剂达灵复®作用于健康成年受试者餐后状态下的单中心、开放、随机、单剂量、完全重复交叉生物等效性研究

研究受试者单次口服受试制剂恩他卡朋双多巴片（Ⅱ）与参比制剂达灵复在健康成年受试者体内的药代动力学，评价口服两种制剂的生物等效性和安全性。

开始日期2023-12-21

申办/合作机构

齐鲁制药有限公司

100 项与 FTO 相关的临床结果

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100 项与 FTO 相关的转化医学

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0 项与 FTO 相关的专利（医药）

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4,544

项与 FTO 相关的文献（医药）

2025-02-01·Non-coding RNA Research

Upregulation of circGDI2 inhibits tumorigenesis by stabilizing the expression of RNA m6A demethylase FTO in oral squamous cell carcinoma

Article

作者: Wei, Xiaoxiao ; Lin, Yuntao ; Li, Zhangfu ; Gu, Yuwei ; Sheng, Ling ; Li, Xiaolian ; Wang, Yufan ; Shen, Yuehong ; Yang, Hongyu ; Yang, Huijun ; Chen, Yuling

BackgroundOral squamous cell carcinoma (OSCC) is a malignant tumour that is difficult to identify and prone to metastasis and invasion. Circular RNAs (circRNAs) are important cancer regulators and can be used as potential biomarkers. However, OSCC-related circRNAs need to be further explored. We investigated the role of circGDI2 in OSCC and explored its downstream regulatory mechanisms.MethodsQuantitative real-time PCR was used to detect the expression levels of circGDI2 and fat mass and obesity-associated protein (FTO) in cells. Lentiviral transfection was used to construct stable circGDI2 overexpressing cells for subsequent cell function tests. RNA pull-down, RNA Immunoprecipitation (RIP), western blotting, and protein stability assays were conducted to detect circGDI2 binding proteins and their functions. CCK8, Transwell, and wound healing assays were used to verify cell functions after overexpressing circGDI2 or suppressing FTO expression. Animal experiments were performed to verify the results in vivo.ResultsThe expression of circGDI2 was markedly decreased in both OSCC cell lines and patient tissues. Overexpression of circGDI2 in OSCC cell lines led to decreased proliferation, migration, and invasion abilities. Knockdown of circGDI2 showed the opposite trend. CircGDI2 has been validated to interact with the FTO protein within cells, as evidenced by mass spectrometry and RIP assays. This interaction was found to prevent the degradation of the FTO protein. Dot blot analysis showed a reduction in N6-methyladenosine (m6A) modification after circGDI2 overexpression. Reduced FTO levels reversed the inhibitory effects of circGDI2 overexpression on cell proliferation, migration, and invasion in vitro and on tumorigenesis in vivo.ConclusionsCircGDI2 functions as a tumour suppressor by binding to the FTO protein to reduce RNA m6A modification levels and ultimately inhibit proliferation and migration in OSCC cells. This study indicates the potential use of circGDI2 as a new target for the prevention and treatment of OSCC.

2025-02-01·Food Chemistry

Pseudomonas fragi and Pseudomonas lundensis drove the co-spoilage in chilled pork: Insights from the metabolome

Article

作者: Dou, Han ; Teng, Shuang ; Zhang, Bingjie ; Ye, Keping

Pseudomonas fragi and Pseudomonas lundensis are key spoilage microorganisms in aerobically stored chilled meat, which had co-spoilage effect on chilled pork. However, the mechanism of co-spoilage interaction of P. fragi and P. lundensis has not been elucidated. The metabolism of nutrients in pork by mixed bacteria may differ from that by single strains. This study applied metabolomics and in vitro metabolite utilization experiment to assess the mechanism of that co-metabolize raw pork during storage. Results showed that co-spoilage group had 104 differential metabolites (histamine, N-methylhydantoin and D-gluconic acid, etc.) and 78 differential metabolites (putrescine, uracil acid and uracil, etc.) compared to P. fragi and P. lundensis group, respectively. These differential metabolites were mainly related to histidine metabolism, arginine biosynthesis, and purine. The co-spoilage effect of P. fragi and P. lundensis was related to the promotion of deamination and decarboxylation of histidine to produce histamine, the promotion of α-ketoglutarate and glutamate-mediated transamination, and the full utilization of the arginine deiminase pathway by the co-culture bacteria in the degradation of arginine to produce putrescine. In vitro experiment, co-cultures of these strains resulted in greater consumption of glucose, higher utilization activity, and promoted deamination and decarboxylation of amino acids. These findings reveal the complex and competitive interactions of co-culture of P. fragi and P. lundensis, providing insight into microbial spoilage mechanisms in chilled pork.

2024-12-31·RNA Biology

Epitranscriptomic regulation in fasting hearts: implications for cardiac health

Article

作者: Hrdlicka, Jaroslav ; Karelson, Mati ; Benak, Daniel ; Holzerova, Kristyna ; Kolar, Frantisek ; Hlavackova, Marketa ; Olsen, Mark

Cardiac tolerance to ischaemia can be increased by dietary interventions such as fasting, which is associated with significant changes in myocardial gene expression. Among the possible mechanisms of how gene expression may be altered are epigenetic modifications of RNA - epitranscriptomics. N⁶-methyladenosine (m⁶A) and N⁶,2'-O-dimethyladenosine (m⁶Am) are two of the most prevalent modifications in mRNA. These methylations are reversible and regulated by proteins called writers, erasers, readers, and m⁶A-repelled proteins. We analysed 33 of these epitranscriptomic regulators in rat hearts after cardioprotective 3-day fasting using RT-qPCR, Western blot, and targeted proteomic analysis. We found that the most of these regulators were changed on mRNA or protein levels in fasting hearts, including up-regulation of both demethylases - FTO and ALKBH5. In accordance, decreased methylation (m⁶A+m⁶Am) levels were detected in cardiac total RNA after fasting. We also identified altered methylation levels in Nox4 and Hdac1 transcripts, both of which play a role in the cytoprotective action of ketone bodies produced during fasting. Furthermore, we investigated the impact of inhibiting demethylases ALKBH5 and FTO in adult rat primary cardiomyocytes (AVCMs). Our findings indicate that inhibiting these demethylases reduced the hypoxic tolerance of AVCMs isolated from fasting rats. This study showed that the complex epitranscriptomic machinery around m⁶A and m⁶Am modifications is regulated in the fasting hearts and might play an important role in cardiac adaptation to fasting, a well-known cardioprotective intervention.

项与 FTO 相关的新闻（医药）

2024-07-27

·今日头条

“癌干细胞”重要调节因子！中国医科大学马晓欣团队：发现癌症治疗新途径

本文为转化医学网原创，转载请注明出处作者：Jerry 导读：子宫内膜癌干细胞(ECSCs)在子宫内膜癌的发生、转移、免疫逃逸、化疗耐药和复发中起着关键作用。然而，EC细胞维持干细胞功能的具体机制尚未阐明。 7月23日，中国医科大学马晓欣研究团队在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上发表了研究论文，题为“WTAP/IGF2BP3 mediated m6A modification of the EGR1/PTEN axis regulates the malignant phenotypes of endometrial cancer stem cells”，本研究中，研究人员发现WTAP和m6A的水平在子宫内膜癌和子宫内膜干细胞中均降低，并且敲低WTAP促进了子宫内膜癌和子宫内膜干细胞的特性，包括增殖，侵袭，迁移，顺铂耐药性和自我更新。WTAP的下调导致EGR1 mRNA的m6A修饰减少，IGF2BP3作为m6A阅读器难以识别和结合失去m6A修饰的EGR1 mRNA，导致EGR1 mRNA的稳定性降低。EGR1水平的降低导致了抑癌基因PTEN表达的降低，从而致使细胞内稳态的失调和丧失，进而培养了EC干细胞的特性。值得注意的是，WTAP, EGR1和PTEN的强制过表达抑制了ECCs和ECSCs的体内致癌作用，而WTAP + EGR1和EGR1 + PTEN的联合过表达进一步降低了这些细胞的致瘤潜能。本研究结果揭示了WTAP/EGR1/PTEN通路是子宫内膜癌干细胞维持、化疗耐药和肿瘤发生的重要调节因子，为子宫内膜癌的治疗提供了新的和有前景的治疗途径。 https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-024-03120-w#Sec34 背景知识 01 子宫内膜癌(EC)是发达地区最常见的妇科恶性肿瘤，全球每年约有76000名女性死于该病。虽然所有年龄组的确诊病例数都有所增加，但40岁以下女性的子宫内膜癌病例数增加了一倍。尽管早期诊断和手术、化疗和免疫治疗策略的整合提高了患者的生存率，但晚期或复发性子宫内膜癌患者的治疗效果仍不理想，预后不良。因此，阐明子宫内膜癌发生发展的机制，寻找靶向治疗药物具有重要意义。肿瘤干细胞(CSCs)是一类特殊的肿瘤细胞亚群，具有自我更新、多能性、增殖、转移、免疫逃逸和化疗耐药等特点。肿瘤干细胞的鉴定和检测极大地提高了对恶性肿瘤的认识和治疗方法。研究表明，可以从雌激素依赖的人子宫内膜癌细胞系(EC)中提取EC干细胞(ECSCs)。越来越多的文献强调了ECSCs在EC进展中的关键作用，确定了未来研究和潜在治疗干预的关键领域。近年来，表观遗传机制在肿瘤发生和进化中的关键作用越来越受到人们的重视。n6 -甲基腺苷(m6A)是真核细胞中最常见的转录后RNA修饰，甲基转移酶样3 (METTL3)、甲基转移酶样14 (METTL14)和肾母细胞瘤1相关蛋白(WTAP)共同构成m6A甲基化酶复合体。WTAP有助于m6A甲基化酶复合物的核定位，促进METTL3和METTL14的募集。去甲基化主要包括2种去甲基化酶，肥胖相关蛋白(FTO)和alkB同源物5 (ALKBH5)。WTAP在m6A修饰中发挥重要作用，并在肿瘤发生发展中发挥关键作用。近年来，越来越多的研究表明m6A修饰在肿瘤干细胞中发挥重要作用。 EGR1的下调是维持ECSC表型所必需的 02 TCGA-UCEC配对样本的数据分析显示，与正常组织相比，EC中EGR1的表达显著降低。来自GSE17025数据集的数据也证实了这一发现，该数据集也表明EGR1在EC中的表达降低。研究还显示EC组织中的EGR1水平低于正常组织。EGR1的降低与FIGO分期、淋巴结转移和淋巴转移进展有关。免疫组化评价进一步证实，与正常组织相比，EC组织中EGR1的表达降低。EGR1的下调被认为是维持ECSC表型所必需的。功能分析表明，ECCs和ECSCs中的EGR1过表达增加了细胞对顺铂的敏感性，而EGR1敲低则降低了这种敏感性。CCK-8实验显示，在ECCs和ECSCs中，EGR1过表达会降低细胞增殖，而EGR1敲低则会增加细胞增殖。评估细胞侵袭和转移能力的迁移试验显示，在ECCs和ECSCs中，EGR1过表达阻碍了这些过程，而EGR1敲低促进了这些过程。凋亡分析表明，EGR1过表达增强了细胞凋亡，而EGR1敲低抑制了ECCs和ECSCs的凋亡事件。球体形成试验用于评估ECSC的自我更新能力，结果表明EGR1表达降低是ECSC维持的特征。EGR1的过表达抑制了内皮细胞的自我更新，而EGR1的下调促进了内皮细胞的自我更新。免疫印迹实验进一步验证了这些发现，显示EGR1过表达抑制了干性标志物NANOG和SOX2的表达，而EGR1敲低则增加了。这些综合的分析阐明了EGR1在调节子宫内膜癌的各种细胞过程中的关键作用，包括对化疗的敏感性，增殖，侵袭，转移，凋亡和维持干细胞特性。 EGR1在子宫内膜癌中表达下调，并促进子宫内膜癌和子宫内膜干细胞的恶性行为为了证实WTAP, EGR1和PTEN在体内肿瘤生长中的作用，研究人员通过在ECCs和ECSCs中分别过表达WTAP, EGR1和PTEN，或联合过表达WTAP + EGR1或EGR1 + PTEN构建裸鼠移植瘤模型。结果显示，与对照组相比，单独过表达WTAP、EGR1或PTEN组的平均移植瘤体积显著减小，而联合过表达WTAP + EGR1和EGR1 + PTEN组的平均移植瘤体积最小。同样，与对照组相比，单独过表达WTAP、EGR1或PTEN均可显著降低裸鼠移植瘤的平均重量，且WTAP + EGR1和EGR1 + PTEN联合过表达组的平均重量最低。另外，裸鼠移植瘤免疫组织化学染色显示，与对照组相比，单独过表达WTAP、EGR1或PTEN可显著降低裸鼠移植瘤中Ki-67、NANOG和SOX2的表达，其中WTAP + EGR1组和EGR1 + PTEN组中Ki-67、NANOG和SOX2的表达最低。最后，研究人员总结了WTAP/EGR1/PTEN轴在EC中作为调控EC干细胞干细胞维持的机制图的作用。这些实验结果为WTAP, EGR1和PTEN在子宫内膜癌中调节肿瘤生长和维持干细胞样特征提供了有力的证据。异种移植模型的结果肯定了靶向WTAP/EGR1/PTEN轴作为一种策略方法来抑制子宫内膜癌的肿瘤进展和干细胞驱动的肿瘤增殖的潜力。研究小结 03 综上，本研究阐明了WTAP/EGR1/PTEN轴的关键作用，它的抑制导致细胞调节的丧失，从而促进子宫内膜癌的恶性和维持干细胞特性。另外，体内实验加强了WTAP/EGR1/PTEN轴在子宫内膜癌治疗中的临床相关性。该轴的过表达具有良好的减缓EC进展的潜力，突出了该轴作为对抗这种疾病的一个有前景的治疗靶点。本发现为EC的分子基础提供了有价值的见解，并提出了一种新的治疗策略，即通过靶向WTAP/EGR1/PTEN调控机制来抑制其进展。参考资料： https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-024-03120-w#Sec34 【关于投稿】转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。热门·直播/活动 🕓 北京｜09月20日-21日 ▶ 第五届单细胞技术应用研讨会暨空间组学前沿研讨会欢迎您的参与！点击对应文字查看详情

信使RNA免疫疗法

2024-07-25

·今日头条

【CTM】湖南大学张英杰团队：揭示结肠癌治疗新方法

本文为转化医学网原创，转载请注明出处作者：Jerry 导读：N-甲基腺苷(m6A)是肠癌中常见的RNA修饰。尽管其含量丰富，但m6A甲基化对肠癌中lncrna CARMN的生物学意义仍不明确，尤其是对于突变型p53的获得性功能增强。 7月22日，湖南大学张英杰研究团队在期刊《Clinical And Translational Medicine》上发表了题为“lncRNA CARMN m6A demethylation by ALKBH5 inhibits mutant p53-driven tumour progression through miR-5683/FGF2”的研究论文，本研究中，研究人员阐明了CARMN在携带突变p53的结直肠癌患者中表达水平降低，这归因于其丰富的m6A甲基化，这在体外和体内促进了癌症的增殖、侵袭和转移。进一步的研究表明，ALKBH5作为CARMN的直接去甲基化酶，靶向477个甲基化位点，从而保留了CARMN的表达。然而，突变p53与ALKBH5启动子的相互作用阻碍了其转录，增加了CARMN上的m6A甲基化水平。随后，YTHDF2/YTHDF3识别并降解m6A修饰的CARMN。同时，过表达CARMN在体外和体内显著抑制了结直肠癌的进展。另外，研究人员鉴定出miR-5683是lncRNA CARMN的直接下游靶标，通过协同下调FGF2表达发挥抗肿瘤作用。本研究揭示了CARMN在携带突变p53的结直肠癌中的调节者和功能机制，可能为基于去甲基化的癌症诊断和治疗策略提供见解。研究表明对CARMN的m6A甲基化是导致突变p53获得性功能增强并引发结直肠癌恶性进展的关键因素，这一发现为癌症治疗提供了一种有前景的方法。 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ctm2.1777 研究背景 01 目前的研究表明，人类基因组中约90%被转录成RNA，但其中只有不到2%含有编码蛋白质的基因。尽管被称为“垃圾DNA”，但人类和小鼠基因组中仍有超过80%被转录成各种RNA物种，如lncRNAs（长非编码RNAs）、miRNAs（微RNAs）、siRNAs（小干扰RNAs）和piRNAs（piwi介导的RNAs）。lncRNAs的特点是长度超过200个核苷酸，没有明显的编码蛋白质的能力，在不同的生理和病理条件下，在转录、翻译和翻译后水平上发挥着关键作用。显然，尽管缺乏广泛的开放阅读框，但lncRNAs作为RNA分子发挥着关键的生理功能。lncRNAs的活性由癌症中RNA结合蛋白和miRNA介导的途径之间的复杂相互作用决定。此外，人类基因组中lncRNAs的发现和特性研究正在迅速扩大，凸显了非编码RNA生物学动态变化的景观。 CARMN(心脏中胚层增强子相关非编码RNA)是平滑肌细胞中高度丰富和进化保守的特异性长链非编码RNA。最近的研究发现，CARMN是MIR143/145簇的宿主lncRNA，在心肌细胞和平滑肌细胞分化以及表型调控中发挥重要作用。值得注意的是，在体外实验中，CARMN的早期缺失是驱动VSMCs(血管平滑肌细胞)向致动脉粥样硬化表型转化的关键事件，同时也加速了体内动脉粥样硬化的进展。沉默CARMN为动脉粥样硬化提供了一个有前景的治疗途径，它提供了传统降脂或抗炎策略之外的新靶点，因为它可以有效抑制动脉粥样硬化斑块中的血管平滑肌细胞(VSMCs)增殖。然而，关于lncrna参与调控突变型p53诱导的结直肠癌的研究仍然很少。研究进展 02 研究人员分别在12、24、36、48和60 h用细胞计数试剂盒(cck -8)检测细胞活力，检测ALKBH5在细胞中的功能。与最近的一篇报道一致，在SW480细胞中，敲低ALKBH5显著增加了细胞的增殖和迁移率，而过表达ALKBH5则观察到相反的结果。采用流式细胞术检测过表达和敲低ALKBH5对SW480细胞凋亡的影响。此外，敲除ALKBH5诱导细胞周期停滞在S期。细胞划痕和迁移实验显示，培养24、48 h后，敲低ALKBH5的SW480细胞划痕距离和迁移率降低。综上所述，这些发现表明突变型p53直接结合到ALKBH5区域的启动子上，抑制其转录，下调ALKBH5蛋白水平，加速结直肠癌的进展。为了进一步确定miR-5683与突变型p53的功能，研究人员检测了细胞凋亡和自噬的各种标志物。过表达miR-5683可显著降低Bcl-xl和Bcl-2的表达水平。而抑制miR-5683可增加Bcl-xl和Bcl-2的表达，并阻断对c-caspase 3的诱导作用。尤其是，miR-5683模拟物确实随着LC3II/I的诱导而改变。在SW480细胞中转染RFP-GFP- lc3质粒并给予miR-5683模拟物处理后，观察到GFP降解，RFP/GFP升高，表明自噬被激活。而且，miR-5683过表达抑制突变型p53R273H的产生，而抑制miR-5683则明显促进突变型p53R273H的产生。这些结果表明，miR-5683和CARMN一样，对突变型p53的表达有负反馈作用。这些表明miR-5683抑制p53突变型结直肠癌细胞的进展，并促进细胞凋亡和自噬。为验证CARMN在体内对结直肠癌生长的影响，研究人员在SW480细胞中敲入载体和CARMN绿色荧光蛋白(GFP)，然后分别接种于裸鼠右侧腋下构建移植瘤模型，SW480/ CARMN过表达组的肿瘤体积明显小于SW480/vector组。研究人员用qRT-PCR分析小鼠组织中p53、CARMN、ALKBH5、FTO和FGF2的表达水平。与对照组相比，过表达CARMN的小鼠异种移植组FGF2、突变型p53和FTO的表达降低。结果表明，在突变型p53存在的情况下，CARMN抑制结直肠癌的体内生长。研究人员还评估了p53、m6A、ALKBH5、FGF2和Ki67在小鼠皮下移植瘤中的水平及其相关性。与对照组相比，过表达CARMN的肿瘤中ALKBH5的表达水平较高，而p53、m6A、FGF2和Ki67的表达水平较低。综上所述，研究结果表明突变型p53在转录水平下调ALKBH5的表达，从而导致CARMN的m6A甲基化水平升高，随后被YTHDF2/3降解。另一方面，CARMN与miR-5683直接相互作用，并通过降解FGF2 mRNA抑制Akt/mTOR通路，诱导凋亡/自噬，对结直肠癌的生长具有协同抑制作用。此外，CARMN和miR-5683对突变型p53的表达具有负反馈作用，而FGF2对突变型p53的表达具有正反馈作用。 CARMN介导体内抗肿瘤作用研究小结 03 综上，本研究表明CARMN 缺失与具有突变 p53 的结直肠癌的不良临床病理特征和预后相关。CARMN 过表达可降低结直肠癌细胞的增殖、迁移能力，而 CARMN 敲低则促进突变 p53 的结直肠癌进展。ALKBH5通过m6A-YTHDF2/ ythdf3依赖的方式影响CARMN的去甲基化及其水平的增加。参考资料： https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ctm2.1777 【关于投稿】转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。热门·直播/活动 🕓 北京｜09月20日-21日 ▶ 第五届单细胞技术应用研讨会暨空间组学前沿研讨会欢迎您的参与！点击对应文字查看详情

siRNA免疫疗法

2024-07-13

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新靶点！复旦大学王宾团队：发现神经胶质瘤更有效治疗策略

本文为转化医学网原创，转载请注明出处作者：Jerry 导读：胶质瘤的异质分子亚型对化疗的反应各不相同，预后也有所不同。具有异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）突变的胶质瘤预后较好，对替莫唑胺（TMZ）的反应也更为明显。与无IDH1突变的胶质瘤相比，IDH1突变的胶质瘤会提高D-2-羟基丁酸（D-2HG）的水平，对肿瘤进展可能有双重影响。尽管有少量研究探讨了D-2HG与TMZ联合应用的抗胶质瘤效果，但相关研究仍十分有限。 7月9日，复旦大学王宾研究团队在期刊《Cell Death Discovery》上发表了题为“IDH1-mutant metabolite D-2-hydroxyglutarate inhibits proliferation and sensitizes glioma to temozolomide via down-regulating ITGB4/PI3K/AKT”的研究论文，本研究中，来自2500余例胶质瘤患者的临床数据证实，IDH1突变患者对TMZ化疗的反应增强，其预后也明显优于IDH1野生型患者。随后的细胞实验中，研究人员发现IDH1突变产生的代谢物D-2HG可抑制整合素亚单位β4（ITGB4）的表达，并降低PI3K和AKT的磷酸化水平，最终抑制细胞增殖并促进细胞凋亡，从而改善胶质瘤预后。此外，研究人员还证明了D-2HG与TMZ在抗胶质瘤治疗中的协同作用，包括抑制胶质瘤细胞增殖和促进细胞凋亡。最后，通过整合CGGA和TCGA数据库的数据，验证了IDH1-突变胶质瘤中ITGB4表达较低，ITGB4表达较低的患者预后较好。这些发现表明，ITGB4可能是治疗胶质瘤的有前景的靶点，D-2HG通过下调ITGB4/PI3K/AKT，抑制胶质瘤细胞增殖并使其对TMZ敏感。这些发现推动了胶质瘤治疗的理论创新和研究进展。 https://www.nature.com/articles/s41420-024-02088-y 背景知识 01 胶质瘤是一种高度致命的中枢神经系统肿瘤，其预后极差，复发率高达90%，其中80%发生在原发肿瘤2厘米以内。目前治疗胶质瘤的主要临床方法是手术干预，辅以辅助放疗和化疗。尽管出现了诸如靶向治疗、免疫治疗和电场疗法等创新疗法，但其疗效仍然有限。世界卫生组织的最新分类将成人胶质瘤分为两大类：IDH1野生型和IDH1突变型。IDH1突变型胶质瘤患者通常对替莫唑胺（TMZ）化疗的反应更好，其预后也显著优于IDH1野生型肿瘤患者。虽然目前的证据表明IDH1突变催化α-酮戊二酸（α-KG）转化为D-2-羟基丁酸（D-2HG），这与独特的癌症代谢和信号传导通路模式有关，导致恶性转化、进展和抗药性。然而，临床研究表明，具有IDH1突变的患者的临床预后显著优于野生型胶质瘤患者（中位总生存期：3.8年 vs. 1.1年）。此外，D-2HG水平较高（高于1.489毫摩尔）与延长的中位总生存期（OS）在脑瘤患者中相关（未检测到 vs. 2.2年）。另外，已经证实D-2HG通过调节FTO/m6A/MYC/CEBPA途径和FTO/m6A/PFKP/LDHB轴，对白血病产生抗癌作用。一项实验研究表明，IDH1突变和D-2HG可以在胶质瘤细胞中诱导氧化应激、自噬和凋亡。基于这些观察，研究人员推测D-2HG本身可能具有抗胶质瘤特性，并可能通过协同机制增强TMZ的抗肿瘤作用。 D-2HG与TMZ协同作用，可抑制脑胶质瘤细胞的增殖和迁移 02 研究人员用500 μM D-2HG、500 μM TMZ和500 μM D-2HG+500 μM TMZ处理U251细胞48小时后，与对照组相比，细胞数量减少，其中联合治疗组的减少程度最为显著。此外，细胞增殖EdU染色显示，D-2HG和TMZ的联合作用比单独使用D-2HG或TMZ更能显著抑制细胞增殖。EdU染色定量结果如图S3B所示。此外，研究人员观察到D-2HG增加了G1期细胞，减少了G2期细胞。相反，TMZ和TMZ+D-2HG减少了G1期细胞，增加了S期和G2期细胞。值得注意的是，D-2HG和TMZ的联合作用显著增加了S期细胞，与单独使用D-2HG或TMZ的处理相比。此外，划痕实验显示，对照组表现出最高的迁移能力，在24小时和48小时的迁移率分别为48%和72%。D-2HG有效地抑制了细胞迁移，在24小时和48小时的迁移率分别为20%和35%。相比之下，TMZ处理后的迁移率在24小时和48小时分别为35%和52%。当D-2HG和TMZ联合使用时，细胞迁移受到了显著抑制，在24小时时达到11%，在48小时时达到17%。研究表明，将D-2HG与TMZ联合使用比单独使用任何一种药物都更有效地抑制胶质瘤细胞的增殖和迁移，这表明联合治疗对胶质瘤更有效。 D-2HG可以增强TMZ的抗增殖作用研究小结 03 综上，本研究基于2500多例胶质瘤患者的临床数据，证实IDH1突变型胶质瘤患者的预后优于IDH1野生型患者，同时他们对TMZ的敏感性更高。细胞实验首次揭示，IDH1突变产生的副产物D-2HG能够有效抑制ITGB4/PI3K/AKT通路，从而产生强大的抗胶质瘤作用，并为阐明其作用机制提供了新的见解，包括其与TMZ的协同作用。此外，本研究为IDH1突变型胶质瘤预后改善及其对TMZ的增强反应提供了合理的分子解释。另外，本研究发现表明ITGB4是一个有前途的胶质瘤治疗靶点，为D-2HG作为潜在抗胶质瘤治疗剂的发展奠定了基础。目前，研究人员正在使用胶质瘤异种移植模型进行进一步的体内抗胶质瘤效能评估。参考资料： https://www.nature.com/articles/s41420-024-02088-y 【关于投稿】转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。热门·直播/活动 🕓 北京｜09月20日-21日 ▶ 第五届单细胞技术应用研讨会暨空间组学前沿研讨会欢迎您的参与！点击对应文字查看详情

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