Fudan University Cancer Hospital

点击蓝字 关注我们 本 期 看 点 针对于CLDN18.2靶点的创新药物形式包括单抗、双抗及ADC，除了胃癌布局三期以外，“癌王”胰腺癌领域迎来了齐鲁制药的CLDN18.2/CD3双抗(QLS31905)及信达生物的CLDN18.2 ADC(IBI343)的巅峰对决。有意思的是，信达生物本身也有一款CLDN18.2/CD3双抗(IBI389)，且在胰腺癌领域也有初步数据展示。本文聚焦CLDN18.2靶点相关药物形式的最新研究进展，密切关注“癌王”胰腺癌领域动向。 本期内容 01 齐鲁制药丨CLDN18.2/CD3双抗 02 信达生物丨CLDN18.2 ADC 03 信达生物丨CLDN18.2/CD3双抗 04 总结与展望 【01 齐鲁制药丨CLDN18.2/CD3双抗】 2025年9月8日，齐鲁制药QLS31905用于一线治疗晚期胰腺癌的注册III期临床试验已完成首例受试者入组，这是公司自主研发的Claudin18.2/CD3双抗创新药QLS31905 。 早在2025年7月22日，齐鲁制药启动QLS31905 的Ⅲ期临床，计划入组602例CLDN18.2阳性晚期胰腺癌患者，评估其与白蛋白紫杉醇+吉西他滨联用的一线疗效，主要终点为48个月PFS。 QLS31905在2025 ASCO大会上公布了I期试验结果，共入组79例晚期实体瘤患者。剂量0.5–1200 μg/kg qw/q2w，未出现DLT，MTD未达；≥3级TRAE主要为淋巴细胞减少（21.5%）、CRS（3.8%），无死亡。 在350–1200 μg/kg q2w的33例Claudin18.2阳性患者中，ORR 18.2%，DCR 87.9%；其中12例胰腺癌ORR 25%。药物安全可耐受，疗效积极，拟开展Ⅱ期联合研究。 此次III期胰腺癌研究的开展，QLS31905由此成为同类进展最快品种，与信达IBI343共同把CLDN18.2赛道推向“癌王”攻坚战最前线。 02 信达生物丨CLDN18.2 ADC 2025年6月27日，药物临床试验登记与信息公示平台显示，信达生物在研的CLDN18.2 ADC IBI343 启动一项多中心、随机、双盲、对照 III 期研究（CTR20252528），旨在评估IBI343 单药联合最佳支持治疗 vs 安慰剂联合最佳支持治疗，用于既往接受过至少两线系统性治疗的 CLDN18.2 阳性、局部晚期不可切除或转移性胰腺癌的效果和安全性。 来源：药物临床试验登记与信息公示平台 这是既2025ASCO幻灯丨沈琳牵头，信达CLDN18.2 ADC胃癌大三期开展 胃癌III期研究开展后又一大利好消息。针对于有着“癌王”之称的胰腺癌，创新产品的进展为行业所瞩目。 突破性疗法认定 2025年6月19日，CDE 官网显示，IBI343拟纳入突破性治疗品种，适应症为：至少接受过两种系统性治疗的Claudin（CLDN）18.2表达阳性的局部晚期或转移性胰腺癌。 截图来演：CDE官网 2025ASCO大会上，IBI343治疗胰腺癌的I期研究结果公布。 标题： Claudin18.2 (CLDN18.2) 表达与胰腺导管腺癌 (PDAC) 疗效：一项 I 期剂量扩展队列研究 IBI343 的结果 第一作者： 虞先濬 复旦大学附属肿瘤医院 研究背景： 在近 60% 的胰腺导管腺癌（PDAC）病例中，CLDN18.2 表达水平较高。 IBI343由针对CLDN18.2的单克隆抗体和拓扑异构酶I抑制剂exatecan组成，是首个在 PDAC 中显示出令人鼓舞疗效的 CLDN18.2 ADC。在此，我们报告了一项 I 期研究的结果，该研究评估了 根据CLDN18.2 表达状态（≥60% vs <60%）进行分层的 PDAC 患者接受 IBI343 治疗的效果。编号为NCT05458219。 研究方法： 纳入标准为晚期 PDAC 且 CLDN18.2 中等到高表达（定义为通过免疫组化 [IHC] VENTANA CLDN18 [43-14A] 检测，在 ≥40% 的肿瘤细胞中膜染色强度 ≥2）的患者，这些患者对标准治疗无效或无法耐受。 研究设计 终点包括安全性、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、根据 RECIST v1.1 的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。 研究结果： 截至 2024 年 12 月 27 日，共纳入来自中国和澳大利亚的 83 名患者。在剂量扩展阶段，分别有 44 名和 12 名肿瘤细胞中 CLDN18.2 表达在 ≥60%（+）和 <60%（-）的患者接受了 6mg/kg 的 IBI343 治疗（中位年龄分别为 60 岁和 64 岁；男性比例分别为 54.5% 和 66.7%；既往接受≥2L 治疗的比例分别为 61.4% 和 83.3%）。 在接受治疗的所有患者（n = 83）中，82 名（98.8%）患者出现了治疗相关不良事件（TEAEs），42 名（50.6%）患者出现了≥3 级（G3）TEAEs。TEAEs 导致 6 名（7.2%）患者停止治疗。没有 TEAE 导致死亡。最常见的 TEAEs 是贫血（66.3%，15.7%≥3 级）、中性粒细胞计数减少（48.2%，9.6%≥3 级）和白细胞计数减少（47.0%，9.6%≥3 级）。IBI343 在 PDAC 中的安全性与之前的报道相当。 在 CLDN18.2+ 患者（n = 44）中，确认的 ORR 为 22.7%（95% CI，11.5–37.8）；DCR 为 81.8%（95% CI：67.3–91.8），mPFS 为 5.4m（95% CI，4.1–7.4），mOS 为 8.5m（95% CI，6.6–12.1），而在 10 名确认部分缓解的患者中，中位 DoR 为 6.7m（95% CI，3.2–7.7）。 在 CLDN18.2- 患者（n = 12）中，无患者出现客观缓解，DCR 为 41.7%（95% CI：15.2–72.3），中位 PFS 为 1.4m（1.3–3.2），mOS 为 6.2m（95% CI，1.4–9.0）。 研究结论： IBI343 耐受性良好，继续在 PDAC 患者中显示出令人鼓舞的疗效。在 CLDN18.2 表达≥60% 的患者中，疗效最为显著，表明 CLDN18.2 可作为 PDAC 对 IBI343 疗效的预测生物标志物。 【03 信达生物丨CLDN18.2/CD3双抗】 信达生物也布局了CLDN18.2/CD3双特异性抗体IBI389，2024ASCO大会上公布了IBI389在晚期胰腺导管腺癌患者中的安全性和有效性的I期研究的初步结果  （Abstract：4011，Clinical Science Symposium） 第一作者: 郝继辉，天津医科大学癌症研究所暨医院肝胆肿瘤科 方法 纳入了符合条件的CLDN18.2阳性的局部晚期、难治性或转移性PDAC患者，这些患者对标准治疗失败或不能耐受。IBI389单药治疗在剂量递增和扩展的两阶段研究中，按6个剂量水平（5-600 mg/kg，每三周一次或每两周一次）静脉注射。在剂量≥30 mg/kg时，采用了先导剂量3至10 mg/kg的逐步剂量递增策略。主要目标是评估安全性，次要目标是根据RECIST v1.1标准由研究者评估的有效性，包括客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）。 结果 截至2024年1月9日，共有64名CLDN18.2阳性的PDAC患者被纳入（男性：64.1%，女性：35.9%，中位年龄：60.0岁，IV期：84.4%）。所有患者均接受过先前治疗，中位治疗线数为2（范围：1至5）。 62名（96.9%）患者出现了治疗相关不良事件（TRAEs），其中35名（54.7%）患者出现了3级或以上的TRAEs。最常见的3级或以上TRAEs（≥5%）包括γ-谷氨酰转移酶升高（20.3%）、淋巴细胞计数减少（9.4%）和恶心（7.8%）。33名（51.6%）患者出现了细胞因子释放综合征（CRS）相关不良事件，未见3级或以上的CRS。24名（37.5%）患者出现了导致剂量中断的TEAEs，3名（4.7%）患者出现了导致治疗中止的TEAEs。 在CLDN18.2表达≥10%（免疫组化2+/3+）的患者中观察到了IBI389的初步疗效（600 mg/kg）。截至2024年1月31日，共有23名患者可评估疗效，其中7名患者部分缓解（PR），9名患者疾病稳定（SD）。ORR为30.4%（95%CI：13.2-52.9），DCR为69.6%（95%CI：47.1-86.8）。反应持续时间（DoR）和无进展生存期（PFS）的中位数尚未达到。将在会议上呈现更多关于安全性和有效性的更新数据。 结论 IBI389在晚期PDAC患者中表现出可控的安全性。在CLDN18.2表达较低的患者中也观察到了初步疗效。 【临床试验信息：NCT05164458；研究资助者：信达生物制药（苏州）有限公司。】 04 总结与展望 肿瘤创新药的竞争残酷且无情，以胃癌为例，Claudin 18.2特异地表达在分化的胃黏膜上皮细胞，但在胃干细胞区不表达。虽然基于HER2的胃癌靶向药物已获批多款，但胃癌患者的HER2阳性突变率很低，大约只有10%~20%。而Claudin 18.2在所有胃癌患者中的阳性率可以达到近60%，具有更广泛的患者获益可能。而胰腺癌中Claudin 18.2 表达率也接近60%，所以，Claudin 18.2靶点竞争激烈，是有原因的。衷心期待在众多研究产品中能够为更广泛的肿瘤患者带来治疗新选择。 ★

全球医疗行业每日重点资讯 文 | 苏丁 企业动态 日本制药公司第一三共株式会社（Daiichi Sankyo)宣布，总投资约11亿元人民币的抗体偶联药物（ADC）新生产大楼项目在上海张江正式开工。作为国家首批生物制品跨境分段生产试点，该项目将扎根中国市场，建设ADC本土化产能基地，大幅提升ADC创新药物的本土化供应能力。 默克宣布一项重要人事任命：医学博士David Weinreich将担任其医疗健康事业部全球研发负责人兼首席医疗官，工作地点为美国马萨诸塞州比勒里卡的研发基地。在长达20余年的职业生涯中，Weinreich积累了深厚的临床开发、药物商业化及治疗方案推进经验。他曾在多家顶尖药企担任要职，包括再生元、拜耳、安进等。 糖尿病科技巨头Insulet宣布任命Amit Guliani为其首席技术官 (CTO)。在被任命之前，Guliani曾担任这家总部位于马萨诸塞州阿克顿的胰岛素泵制造商的代理首席技术官近六个月。马克·菲尔德于三月份宣布离职后，他临时接任了这一职位。此前，Guliani曾担任软件工程集团副总裁。他于2023年加入Insulet，帮助加强了公司的工程团队，提升了客户体验，并进一步推动了Omnipod 5自动胰岛素贴片泵的全球推广。 阿斯利康向印度药品监管和许可机构提交了班加罗尔（Bengaluru）工厂生产许可证的注销申请。该生产许可证原本有效期为2027年12月。班加罗尔工厂曾被阿斯利康视为印度业务跳动的心脏，也是其在印度唯一的一家工厂。目前，阿斯利康已经成功将生产活动从该工厂转移。阿斯利康计划从其他20多家工厂进口药品供应印度。 吉利德科学已在其位于美国加利福尼亚州福斯特城的总部破土动工，建立一个新的药物开发和制造中心。新工厂将达到五层，占地180,000平方英尺，将利用数字化、自主机器人和实时数字监控相结合，为公司的技术开发和制造团队提供服务。此外，该项目预计将提高吉利德在生物制剂方面的能力和能力。 三星生物（Samsung Biologics）宣布，与美国某制药公司签订价值12.9464亿美元（约合1.8万亿韩元）的委托生产（CMO）合同。此次合同是公司创立以来规模第二大的订单，合同期限至2029年12月31日。根据保密条款，客户及产品名称不予公开。 迈瑞医疗通过子公司深迈控以大宗交易方式增持惠泰医疗65.55万股股份，总金额约1.63亿元。本次增持后，迈瑞系持股比例精确锁定在25%，这一动作不仅是对去年控股收购的战略延续，更彰显了其对心血管介入赛道的长期信心。 临床阶段创新药研发企业益杰立科（上海）生物科技有限公司，宣布完成6000万美元B轮融资。本轮融资由龙磐投资领投，原有投资方启明创投和奥博资本持续投资，并引入港粤资本和行业知名投资机构共同参与。本轮融资资金将主要用于支持表观遗传创新药物EPI-003在慢性乙肝临床治愈和EPI-001在高胆固醇血症治疗的持续临床开发。此外，资金还将用于多个临床前项目的快速推进以及技术平台的持续建设。 深圳康体生物医药科技有限公司宣布完成A+轮融资。截至目前融资总额达7000万元人民币，由金雨茂物、丽珠医药、星河资本及南岭基金共同投资，将用于进一步拓展公司在纳米抗体发现与改造服务的技术平台和市场布局。 Sirnaomics Ltd. （连同其附属公司，统称圣诺医药）宣布与华熙生物科技股份有限公司的全资附属公司华熙生物科技（香港）有限公司签订战略投资协议。根据协议条款，华熙生物以每股12港元认购圣诺医药的配售股份，总投资额约为1.38亿港元。交易完成后，华熙生物将持有圣诺医药已发行股本约9.44%。此次投资标志着双方建立紧密的战略伙伴关系，未来将致力开展广泛的业务合作。 产业动态 扬子江药业集团引进的1类新药菲优拉生（Fexuclue）正式获批上市，适用于反流性食管炎的治疗。该药是一种新型钾离子竞争性酸阻滞剂（P-CAB），由韩国大熊制药株式会社研发，扬子江药业于2021年以3.38亿美元（超过20亿元人民币）获得其中国内地权益，负责临床开发与审批工作。 复妥宁（枸橼酸伏维西利胶囊）的首张处方由复旦大学附属肿瘤医院、中国医学科学院肿瘤医院、浙江大学医学院附属第一医院、安徽医科大学附属第一医院、山东省肿瘤医院、上海市第十人民医院、南京鼓楼医院、青岛大学附属医院等十多家医院在全国各地陆续开出。该款CDK4/6抑制剂联合氟维司群用于既往接受内分泌治疗后出现疾病进展的激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子2（HER2）阴性的复发或转移性成年乳腺癌患者。 信达生物自主研发的重组抗胰岛素样生长因子1受体（IGF-1R）单抗药物信必敏（替妥尤单抗N01注射液）正式获得中国澳门特别行政区药品监管部门批准上市，用于甲状腺眼病的治疗，该药物是澳门首个获批的中国自主研发IGF-1R单抗。 美国FDA批准梯瓦制药（Teva ）生产利拉鲁肽注射液仿制药，这标志着首个用于减肥的GLP-1受体激动剂仿制药正式问世。此次梯瓦获批的Saxenda仿制药适应症与原研药一致，适用于慢性体重管理：包括肥胖或超重且伴有至少一种体重相关合并症的成人患者，以及12岁及以上、体重至少60公斤的肥胖儿童患者。 安吉生物与Amphastar Pharmaceuticals就安吉生物针对肿瘤和年龄相关性黄斑变性（wAMD）的三款处于PCC阶段产品达成许可协议。根据协议，Amphastar将负责三款产品在北美地区的开发及商业化，南京安吉生物将获得总计4.53亿美元的首付款、里程碑付款及销售分成。 罗氏VENTANA HER2（4B5）兔单克隆一抗RxDx检测获CE IVDR认证，适用于乳腺癌及胆道癌患者。HER2是一种在多种癌症中表达的受体蛋白，作为预测性生物标志物可帮助判断患者对HER2靶向治疗的反应。VENTANA HER2（4B5）检测是目前首个且唯一获批用于识别HER2超低表达HR阳性的转移性乳腺癌患者的辅助诊断方法。 Eppendorf公司推出新一代Eppendorf Research 3 neo手动移液器。用户可通过切换两种体积设定速度，实现体积的快速调整或轻松精细调节。 在股价大幅下跌的冲击下，美国医疗保险公司正把保险费率上调至15年来的最高水平，加剧了外界对美国消费者正艰难承受高昂成本的担忧。联合健康保险表示，特朗普总统发动的贸易战关税是其提高保费的理由之一。根据美世(Mercer)的报告，公司为员工提供的健康保险计划成本预计在2026年平均上涨6.5%，为15年来最大增幅。而据非营利性健康政策研究机构KFF的数据，通过政府交易所购买保险的人，2026年的保费中位数涨幅高达18%，是去年的两倍多，当时的涨幅为7%。 联系美通社 +86-10-5953 9500 info@prnasia.com

点击蓝字 关注我们 2025年8月18日，复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授、江一舟教授、金希教授团队在Cancer Research发表题为“Subtyping-Directed Precision Treatment Refines Traditional One-Size-Fits-All Therapy for HR+/HER2- Breast Cancer”的研究论文。团队通过整合 “基础研究（bench，多组学测序及功能性药物反应检测）”与“临床研究（bedside，多中心真实世界队列及临床试验队列）”数据，建立了HR+/HER2-乳腺癌的“复旦四分型”，并针对性提出精准治疗策略，验证了其在真实世界队列及临床试验中的优越性，为打破传统“一刀切”内分泌治疗局限提供了新范式。 研究背景 激素受体阳性、人表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2-）乳腺癌占所有乳腺癌的70%，是目前最常见的亚型。传统上，该类患者普遍接受内分泌治疗，即“一刀切”（one-size-fits-all）策略。尽管该策略在一定程度上降低了复发和死亡风险，但由于肿瘤异质性的存在，患者对治疗的反应差异显著，部分患者会出现原发性或继发性耐药。近年来，针对特定基因组变异（如PIK3CA突变、BRCA1/2突变）的靶向治疗和CDK4/6抑制剂的应用，虽然丰富了治疗选择，但仍只能惠及部分患者。因此，亟需一种更系统、更全面的分子分型体系，以实现真正意义上的精准治疗。 在该团队前期的研究中（DOI:10.1038/s41588-023-01507-7），通过对早期队列进行多组学分析，揭示了HR+/HER2-乳腺癌的分子异质性，将该疾病划分为四种不同的亚型：经典腔面型（SNF1）、免疫调节型（SNF2）、增殖型（SNF3）和RTK驱动型（SNF4）。这些发现为HR+/HER2-乳腺癌的分类和个体化治疗奠定了基础。 然而，SNF分型系统在早期和晚期患者中的有效性仍需进一步研究。本研究旨在扩展先前的工作，探索不同亚型的临床价值，并检验哪些患者会对何种治疗产生反应及其原因。 研究设计 研究通过整合多组学数据、功能性药物检测、多中心真实世界队列和临床试验数据，构建并验证了一套基于分子分型的精准治疗策略。主要包括以下四个部分： 多组学队列分析：对351例HR+/HER2-早期乳腺癌患者进行全外显子测序（WES）、拷贝数变异（CNA）和转录组测序（RNA-seq），将其分为四个分子亚型（SNF subtypes）。 药物反应检测：建立患者来源类器官（PDO）和患者来源肿瘤片段（PDTFs）模型，测试不同亚型对多种药物的敏感性。 真实世界队列分析：收集来自4家医疗中心的643例HR+/HER2-乳腺癌患者的临床和数字病理数据（其中早期乳腺癌[n=216]、晚期乳腺癌[n=427]），验证亚型与临床特征、治疗反应的相关性。 临床试验验证：利用I-SPY2试验数据和真实世界难治性患者队列（n=134），验证分型指导的治疗策略的有效性。 研究结果 团队最终提出针对四亚型的精准治疗方案： 分型导向精准治疗策略 经典腔面型（Canonical Luminal Subtype，SNF1）：内分泌单药治疗（无需联合其他靶向药物，避免过度治疗） 分子基础：雌激素受体（ER）信号通路高度活跃，SET指数（内分泌治疗敏感性指数）最高；多种内分泌治疗耐药通路（如细胞周期、RTK、PI3K、WNT、EMT通路）的表达水平最低。 实验验证：PDO模型显示，SNF1亚型类器官对三种内分泌治疗（雌激素剥夺、4-羟基他莫昔芬、氟维司群）最敏感，肿瘤细胞活力（cell viability）最差。 临床验证：临床预后分析显示，SNF1亚型患者对单纯内分泌治疗反应良好，其复发和转移风险较低，因此无需盲目强化治疗。 免疫调节型（Immunogenic Subtype，SNF2）：免疫检查点抑制剂（抗PD-1/PD-L1） 分子基础：肿瘤微环境（TME）中富集激活的树突状细胞、浆细胞、CD8+T细胞、活化的自然杀伤细胞和M1巨噬细胞，是典型的“免疫热肿瘤”；PD-L1表达水平最高。 实验验证： PDTF模型验证：SNF2亚型肿瘤片段经PD-1抑制剂处理后，T细胞活化标志物（ICOS、CD137、OX40、CD25）上升幅度高于其他亚型，细胞因子（IFN-γ，TNF-α）水平提升。 免疫共培养模型：SNF2亚型肿瘤细胞与自体T细胞共培养时，PD-1抑制剂使肿瘤细胞活力下降。 临床验证：I-SPY2试验显示：SNF2亚型患者接受PD-1抑制剂治疗的病理完全缓解率（pCR率）显著高于接受其他靶向治疗或化疗的对照组（P=0.013）。 增殖型（Proliferative Subtype，SNF3）：CDK4/6抑制剂联合PARP抑制剂 分子机制：细胞周期相关信号通路高度活跃；染色体不稳定性（CIN）和同源重组缺陷（HRD）评分高（无论BRCA1/2是否突变）。 实验验证：PDO模型验证：SNF3类器官在长期低剂量内分泌药物诱导后，表现出对内分泌治疗的敏感性下降，模拟了临床的获得性耐药；SNF3亚型类器官对单药CDK4/6抑制剂和单药PARP抑制剂均表现出敏感性，两者联用显示出协同效应，抑制效果显著优于单药，且在诱导耐药后效果更佳。 临床验证：真实世界晚期队列分析发现，SNF3亚型患者在接受单纯内分泌治疗（氟维司群为基础）时，其无进展生存期（PFS）较短，提示易耐药。而接受CDK4/6抑制剂治疗后，该亚型患者达到部分缓解（PR）的比例更高。 RTK驱动型（RTK-Driven Subtype，SNF4）：靶向PDGFR/VEGFR的酪氨酸激酶抑制剂（TKI） 分子机制：受体酪氨酸激酶（RTK）通路高度激活，尤其PDGFR、VEGFR家族表达显著升高。 实验验证：通过包含11种TKI的药物面板测试，发现SNF4 PDO对多种TKI敏感，尤其对索拉非尼和法米替尼的IC50值最低。经索拉非尼和法米替尼处理后，PDGF信号通路被特异性抑制，而VEGF信号通路变化不大，提示PDGFR通路是SNF4亚型的核心依赖性通路。SNF4 PDO对内分泌治疗的敏感性最低，表明其对雌激素依赖性信号通路的依赖性较低，但高度依赖于RTK通路。 临床验证：真实世界队列中，晚期患者中SNF4亚型的比例显著增加（P＜0.01），表明其侵袭性强、更容易复发转移，预后较差。 研究结论 研究开发了可应用于临床的、基于深度学习的数字病理分型方法，结果显示：在真实世界队列及I-SPY2临床试验中，由“亚型导向精准治疗策略”指导的匹配治疗，疗效显著优于非匹配治疗方案。总体而言，本研究证实了亚型导向精准治疗策略在HR+/HER2-乳腺癌治疗中的优越性。该研究构建了一个从分子分型→功能性验证→临床回顾性及前瞻性验证的完整闭环，为HR+/HER2-乳腺癌的精准治疗提供了强有力的证据和支持。 推荐阅读 ●   江一舟、邵志敏团队提出HR+/HER2-乳腺癌的精准四分型，荣登 Nature Genetics（IF=41.376） 声明：本文由“肿瘤界”整理与汇编，欢迎分享转载，如需使用本文内容，请务必注明出处。 编辑：lagertha 审核：南星