Fruquintinib

点击蓝字 关注我们 很多晚期肿瘤患者，几乎都卡在同一个致命难题：免疫治疗耐药。肺腺癌换遍免疫单药、双免疫方案，肿瘤依旧进展、多发转移，化疗耐受不了，标准治疗基本走到尽头；黑色素瘤砸钱用上PD-1，短暂起效后迅速耐药；尤其是MSS型结直肠癌患者，天生对免疫不敏感，多线治疗失败后几乎无药可续。超过一半晚期患者都会遭遇免疫耐药，这也是目前临床最大的治疗瓶颈之一。 近期顶刊《Nature Medicine》连发重磅研究，给出了颠覆性破局思路：肠道菌群是逆转免疫耐药的关键钥匙。粪菌移植联合免疫治疗，让晚期肺癌1年生存率达100%、黑色素瘤超七成病灶显著缩小，部分患者实现肿瘤完全消退，为多线耐药晚期患者带来全新治疗希望！ ▲截图源自“Nat Med” 《Nature Medicine》里程碑：这项无创菌群疗法让肺癌一年生存率100%，黑色素瘤75%病灶显著缩小 很多人听过免疫耐药，但很少有人知道，肠道菌群是决定免疫药是否起效的关键开关。本次刷屏全球医学界的FMT-LUMINate多中心Ⅱ期试验（NCT04951583），专门针对一线晚期、无标准高效方案的肺癌与黑色素瘤患者，全程采用口服粪菌胶囊联合免疫治疗，全程无侵入式肠镜操作，患者接受度更高。本次研究一共筛选59名符合入组标准的晚期患者，最终40人分为两大队列：非小细胞肺癌队列（20人）：18人为IV期，2例不可切除Ⅲ期，绝大多数是腺癌，全部计划单用PD-1抑制剂。黑色素瘤队列（20人）：17人IV期，6人基线肝转移、2人脑转移，全部使用PD-1+CTLA-4双免疫方案。结果显示如下： 1、晚期非小细胞肺癌队列：客观缓解率（ORR）达到80%（95% Cl：58.4-91.9），其中16例患者达到部分缓解（PR），直接超过研究预设64%的阳性判定标准；疾病控制率（DCR）达95%，其中3人肿瘤稳定≥6个月（详见下图b）。中位缓解持续时间8.7个月（95% Cl：3.1-20），一年总生存（OS）率100%（详见下图B），一年无进展生存（PFS）率65%（详见下图A）。对比单用PD-1历史数据39%-46%的缓解率，提升幅度非常可观。 ▲图源“Nat Med”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 2、晚期黑色素瘤队列：客观缓解率（ORR）75%（95% Cl：53.1-88.8），11人达部分缓解（PR）、4人实现完全缓解（CR，全身靶病灶全部消失）；疾病控制率（DCR）75%（详见下图d、e）。中位缓解持续时间10个月（95% Cl：0-20.9）；一年无进展生存（PFS）率为58%（95%Cl：39.4-85.4，详见下图C），一年总生存（OS）率79%（95%Cl：62.9-99.6，详见下图D）。 ▲图源“Nat Med”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 过去大家普遍认为，粪菌移植只是给肠道补充有益菌。但本次研究给出全新机制：FMT起效核心不是“补菌”，而是清除患者体内抑制免疫的有害菌群（柠檬肠梭菌等）。这类有害菌会持续释放抑制信号，相当于给体内杀伤肿瘤的免疫细胞“蒙上眼罩”，让PD-1药物完全失效。移植健康菌群后，有害菌群被压制清除，肠道代谢产生丁酸、肌苷等活性物质，顺着肠-免疫轴输送至全身，唤醒沉睡的CD8+杀伤T细胞，让免疫药物重新发挥作用。 肠道菌群：人体第二基因组 很多病友疑惑：肠道只是消化器官，为什么能左右抗癌效果？我们人体肠道内定居万亿级微生物，菌群基因总量远超人类自身细胞基因，医学界称之为人体第二基因组。肠道也是人体最大免疫器官，超过70%免疫细胞集中在肠道，菌群就是免疫系统的总调节器。 化疗、抗生素、长期营养不良、熬夜、精加工饮食，都会破坏肠道菌群平衡，菌群多样性大幅下降，出现“肠道荒漠”，不仅食欲变差、反复腹泻，更会直接降低免疫治疗响应，加重放化疗副作用。目前临床主流有两类菌群干预手段，适配不同病情阶段： 01 益生菌：适合轻度菌群紊乱、放化疗减毒辅助 益生菌是标准化无害活性微生物，日常口服即可，门槛更低，适合绝大多数肿瘤患者日常维持肠道稳定。多项荟萃分析显示，规范补充适配菌株，可改善化疗腹泻、肠道黏膜损伤，降低免疫性肠炎发生概率，辅助提升免疫细胞活性；对于早中期术后、治疗后恢复期患者，长期补充可维持菌群稳定，减少炎症消耗，改善食欲与体重下降问题。但益生菌有明确局限：对于已经出现明显免疫耐药、菌群严重失衡的晚期患者，单一菌株补充很难快速重塑完整肠道生态，改善幅度有限。 02 粪菌移植FMT：适合免疫耐药、重度菌群失调晚期患者 简单说，就是严格筛选健康供体粪便，实验室提纯、去除杂质后，制成无菌菌液或口服肠溶胶囊，移植到患者肠道，一次性重建完整、高多样性健康菌群。供体筛查标准十分严苛，需要完成传染病、慢性病、致病菌、耐药基因两百余项筛查，淘汰率极高，保障安全性；移植方式分肠镜灌注、口服胶囊两种，当下口服胶囊是临床热门方案，无需清肠、无痛无创，居家、门诊均可完成。 03 肠道菌群检测流程 1、居家采集粪便样本，密封送检； 2、专业机构高通量测序，全面分析菌群种类、丰度、代谢水平； 3、精准解读检测结果：如发现异常，扫码联系国际干细胞与免疫细胞研究医学部，协助患者对接肿瘤免疫权威专家制定调节方案。 粪菌移植联合免疫靶向，打通MSS结直肠癌新思路，疾病控制率高达95% 结直肠癌里有一类治疗难题：MSS微卫星稳定型晚期肠癌，占全部转移性肠癌85%左右，单用PD-1有效率很低，多线治疗后可选方案极少。这项RENMIN-215开放单臂Ⅱ期临床，专门针对三线及以上治疗失败的MSS转移性结直肠癌患者，采用粪菌移植+替雷利珠单抗（PD-1）+呋喹替尼（抗血管靶向）联合方案。 共纳入20名多线耐药晚期患者，70%原发灶位于左半结肠、直肠，70%伴随肝转移；全部接受至少二线全身治疗，其中55%经过三线及以上多种方案，属于临床上标准治疗无明显获益的难治人群。中位随访时长13.7个月。 结果显示：中位无进展生存期（PFS）为9.6个月（95% CI 4.1–15.1，详见下图A）。中位总生存期（OS）为13.7个月（95% CI 9.3–17.7，详见下图B）。中位缓解持续时间（DoR）为8.1个月（95% CI 1.7–10.6）。 ▲图源“EClinicalMedicine”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 此外，客观缓解率（ORR）为20%（95% CI 5.7–43.7）。疾病控制率（DCR）为95%（95% CI 75.1–99.9）。临床获益率（CBR）为60%（95% CI 36.1–80.9）。中位治疗周期为7.5个周期（范围3-18个周期），60%的患者靶病灶缩小（详见下图）。 ▲图源“EClinicalMedicine”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 值得一提的是，患者05和患者07是两个具有代表性的病例，其最佳疗效均确认为部分缓解（PR）。 ▲图源“EClinicalMedicine”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 FMT大幅延长晚期肾细胞癌免疫联合治疗生存期，中位总生存超3年，无进展生存从9个月大幅拉长至24个月 晚期肾细胞癌一线免疫联合靶向方案，很多患者只能短期控制，很快出现进展，长期生存提升空间有限。《NatureMedicine》同期发布TACITO随机Ⅱa期试验（NCT04758507），探索“免疫完全缓解健康患者来源粪菌”搭配帕博利珠单抗+阿昔替尼一线治疗转移性肾癌。本次试验分为两组：d-FMT（有效患者菌群移植组）、p-FMT（安慰剂菌群组），共45名初治晚期肾癌患者完成分组随访。结果显示如下： 1、中位无进展生存期（PFS）：d-FMT组PFS为24.0个月（95%CI：8.0-40.0个月），安慰剂组仅9.0个月（95%CI：2.2-15.2个月），风险比0.50，差异具备统计学意义。 ▲图源“Nat Med”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 2、中位总生存期（OS）：d-FMT组OS长达41.0个月（≈3.42年），安慰剂组仅28.3个月，生存期明显延长（详见下图b）。 ▲图源“Nat Med”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 3、客观缓解率（ORR）：d-FMT组ORR为52%（95%CI：0.33–0.71），安慰剂组仅32%（95%CI：0.14–0.55）；d-FMT组12人达到部分缓解（PR），安慰剂仅7人达PR。 小编寄语 肠道菌群不是“替代手术、靶向、免疫” 的特效药，而是正规抗癌治疗的增效配套手段，必须建立在标准化抗肿瘤治疗基础上使用，不能单独依靠菌群干预对抗肿瘤。 肿瘤治疗是多维度的综合管理，手术、放化疗、靶向、免疫是核心抗肿瘤手段，而肿瘤营养、肠道微生态调节，是帮助患者提升耐受、延长生存、降低复发风险的重要辅助板块。随着更多Ⅱ、Ⅲ期临床数据出炉，菌群疗法会成为晚期肿瘤综合治疗里越来越重要的一环。 如果您想了解肠道菌群检测、个体化菌群营养调理、粪菌移植的更多讯息，可扫描文末二维码，联系国际干细胞与免疫细胞研究医学部，咨询权威的肿瘤营养专家。 参考资料 [1]Duttagupta S,et al.Fecal microbiota transplantation plus immunotherapy in non-small cell lung cancer and melanoma: the phase 2 FMT-LUMINate trial[J]. Nature medicine, 2026, 32(4): 1337-1350. https://www.nature.com/articles/s41591-025-04186-5 [2]Zhao W,et al.Fecal microbiota transplantation plus tislelizumab and fruquintinib in refractory microsatellite stable metastatic colorectal cancer: an open-label, single-arm, phase II trial (RENMIN-215)[J]. EClinicalMedicine, 2023, 66. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10679864/ [3]Porcari S,et al.Fecal microbiota transplantation plus pembrolizumab and axitinib in metastatic renal cell carcinoma: the randomized phase 2 TACITO trial[J]. Nature Medicine, 2026: 1-9. https://www.nature.com/articles/s41591-025-04189-2?fromPaywallRec=false 本文为“国际干细胞与免疫细胞研究”原创，转载需授权 干细胞与免疫细胞研究 入群免费领取抗癌 细胞资讯｜新技术｜新药研发｜权威专家 资料 求分享 求收藏 求点击 求在看

1988年，一名44岁的中国科学家从法国回到上海，他面前的选择很简单：要么继续做当时国内主流的药物仿制，要么选一个在国内几乎无人问津的方向—— 用计算机来设计药物 。他选了后者，而这一选，几乎改写了中国医药研发的底层逻辑。 这个人叫陈凯先。今年81岁的他，刚刚被授予“全国优秀共产党员”荣誉称号。在他身上，你能看到一条清晰的脉络： 一个人如何在技术、战略、产业、育人四个维度，把一个国家从零推到一个行业的拐点。 陈凯先在实验室手持实验样本开展研究工作 从零开始的“造指南针” 要理解陈凯先的贡献，得先明白一件事：上世纪80年代，中国药物研发是什么状态？ 90%以上的化学药物依赖进口仿制，新药发现全靠大海捞针般的随机筛选，成功率极低。 而计算机辅助药物设计，这个概念在当时的中国几乎是一片空白——既没有人做过，也几乎没有工具可用。 陈凯先回国后做的第一件事，就是 从零搭建量子化学与药物分子模拟的研究体系 。他当时依赖国内性能极弱的计算机，甚至需要“全国跑”借用其他单位的算力，硬是打通了从虚拟筛选到先导化合物优化的全链条路径 。 用大白话说，别人在用药材和试管试错，他选择了用数学和物理模型来“算”出新药的可能性。 他把这个原本纯理论的分支，变成了一个可实操、可落地的工程体系。后果是，1996年他牵头申报的“攀登计划”项目，成为国内创新药领域首个国家级基础研究项目；1997年入选首批国家“973”计划 。 截至2026年，他累计发表论文300余篇，获国家发明专利授权20余项，撰写了《计算机辅助药物设计—方法和应用》等核心教材 。 用“三步走”撬动国家战略 光有技术不够，还得有战略。陈凯先最聪明的地方在于，他明白“一个人能研发多少新药，取决于整个国家的创新生态”。 90年代中后期，中国知识产权保护全面与国际接轨，药品仿制路径被堵死。陈凯先敏锐地意识到， 这不只是产业问题，更是国家医药安全问题 。 他当即提出生物医药自主创新“三步走”战略：从“仿制为主”到“仿创结合”，再到“仿创并重”，最终在2035年实现“原始性创新”的全面升级 。 更关键的是， 他联合110位两院院士联名呼吁，直接推动了“重大新药创制”国家科技重大专项的立项 ，并亲自担任技术副总师。这个专项覆盖了全国数千家科研机构和企业，实施了十余年。最终成果是什么？ 2025年全年获批的11款新靶点、新机制新药中，国产仅4款，占比不足一半；而2026年上半年获批的11款同类药品，全部为我国自主研发 。 这个转变，就是从“跟跑”到“并跑”的质变。 把“药谷”从农田种成森林 如果说战略层面是“画蓝图”，那产业落地就是“造地基”。2003年，上海市决定在张江布局生物医药产业，但彼时的张江还是一片农田，配套薄弱，没人愿意搬。时任上海药物所所长的陈凯先只说了一句话：“ 上海药物所是‘国家队’，理应服务国家发展大局。 ” 他推动研究所整建制迁入张江，成为首个入驻的国家级生物医药科研机构 。 随后，他主导建成了国家新药筛选中心、药物代谢中心、药物安全性评价中心等一批公共研发平台—— 这些平台相当于给初创企业提供了“共用实验室”，大幅降低了新药研发的入场门槛 。 结果？今天张江药谷已集聚 4000余家 生物医药创新主体，培育上市企业70余家，全球医药20强中的17家、全球医械20强中的18家都在此布局。全国首个肿瘤免疫治疗PD-1抗体、抗肿瘤靶向药呋喹替尼等本土创新药，都诞生在这片热土上 。 育人：不是培养“做题家”，是培养“破局者” 陈凯先最后一项成就，是“人”。从教40余年，他培养的弟子已成长为国内生物医药领域的核心骨干——有人拿过Kaggle分子翻译国际挑战赛冠军，有人得了中国科学院院长奖 。但他最核心的育人理念，不是教知识，而是教思维。 他帮学生改论文连标点符号都不放过，但学生在实验遇到瓶颈时，他“反复追问细节却不轻易给出答案，逼着年轻人自己去想通关键环节” 。 他甚至把科普当成了“分内事”。2023年，他主编的《投石问药》《防病未然》入选全国中小学图书馆推荐书目；2024年，他被授予“全国科普工作先进工作者” 。他讲过一个细节：给幼儿园的孩子讲神农尝百草、青霉素发现、AI如何助力新药研发。 他说：“科学最初的发端是好奇心，不要把它看成谋生的饭碗。” 陈凯先的成就，用一个词概括就是“造土”。 他不仅造了技术（计算机辅助药物设计），造了战略（三步走+重大专项），造了土壤（张江药谷），还造了种子（人才梯队）。当中国医药从“无药可用”走到“有药可选”，这个81岁老人的名字，值得被记住。