Overland Pharmaceuticals

//   • “Hub-And-Spoke”可以通过平台化来降低投资新药的风险。 • PureTech Health和Roivant Sciences等先行尝试的公司取得成功，使该模式受到投资者的欢迎。 • 很多“Hub-And-Spoke”模式的公司通过授权合作、购买或者合作获得资产。 • 最接近“Hub-And-Spoke”模式的中国公司是高瓴资本支持的瓴路药业。 • 与NewCo 相比，“Hub-And-Spoke”更适合初创公司。 今年8月初，一家名为Jade Biosciences的生物技术公司首次出现在公众的视野，宣布获得了8000万美元的融资，并计划将资金用于开发自身免疫疾病的靶向生物药。Jade是Paragon Therapeutics分拆出的第四家公司。 Paragon是一家“Hub-And-Spoke”（轴辐式）模式的公司，该模式属于“Portifolio”（资产组合）模式的一种。这一模式的公司通过控股旗下多家子公司的方式对资产组合进行集中管理，每家子公司专注于某项平台技术或者某些治疗领域和适应症。 多家公司将这一模式付诸实践并取得了商业化的巨大成功，包括BridgeBio、Roivant Sciences、PureTech Health和Elevate Bio，以及之前提到的 Paragon等。 近年来，投资公司投入了大量资金支持这一新兴的模式，凸显了对这一模式的认可。 截至目前，国内尚无真正意义上的“Hub-And-Spoke”模式药企出现。L.E.K.的报告提到，最接近该模式的中国公司是高瓴资本支持的平台型公司瓴路药业，君实生物与多家小型生物技术公司成立的合资公司也比较接近该模式。 Andrew Lo教授的模型 美国麻省理工学院的Andrew Lo教授是“Hub-And-Spoke”模式的主要倡导者之一，他解释这一模式的好处在于可以通过平台化来降低投资新药的风险。 生命科学领域正在取得巨大的进步，但将这些新技术转化为新药的过程中，需要大量的资金。虽然新药上市后，能在十年甚至更长时间里获得可观的回报，但研发新药的高成本和低成功率（5%），使得很多投资者不敢冒险投资生物技术公司。 Lo的建议是，通过“资产组合”来分担风险。他设计了一个模型，用一个300亿美元的基金去投资150家初创公司（每家2亿美元）。这些初创公司每家针对不同的且不相关的疾病，使得一家公司的失败不会对另一家公司造成任何影响。Lo的研究表明，在这个模型下，找到一种成功药物的概率超过99%，找到五种的概率超过87%，有效地降低了投资研发新药的生物技术公司的风险。 除此以外，L.E.K.认为，“Hub-And-Spoke”模式还能让每家子公司专注于单一管线或者领域的研发、提高运营效率并增加融资的灵活性。 基于Lo的理论，他的学生Neil Kumar创立了Bridge Bio，该公司与Roivant Sciences和PureTech Health都是最早实施 “Hub-And-Spoke”模式的药企之一。 成功的案例 先行者取得成功是这一模式受到欢迎的关键原因之一。2005年成立的PureTech Health目前拥有29款药物，其中2个已经获得FDA和欧盟的批准，1个已向FDA提交上市申请。该公司称，其管线的临床试验成功率达到了惊人的80%。 在一次采访中，PureTech创始人、前CEO Daphne Zohar解释说，由于最初基金资源稀缺，PureTech因此决定将新药放入子公司（Founded Entities）获取融资。通过这一方法，公司与投资方共同分担开发成本。随着项目的开展，PureTech 取得了多项临床成功，为其带来更多的资源，因此，他们能够保留一些新项目的权益并在内部开发这些项目。 今年3月，BMS宣布完成了140亿美元现金收购PureTech子公司Karuna Therapeutics的交易。Karuna的主要资产是精神分裂症药物KarXT（xanomeline-trospium），已提交上市申请。若成功获批，PureTech还将收到4亿美元的里程金。 而早在2021年，再鼎医药已经以3500万美元的首付款获得KarXT的大中华区权益。去年，Royalty Pharma支付1亿美元的预付款获得KarXT前20亿美元净销售额3%的许可权，之后的销售额PureTech将获得2%的许可权费。 公司CEO Bharatt Chowira强调，“Hub-And-Spoke”模式使其Founded Entities资金充足，并拥有优秀的独立管理团队。“我们将它们视为合作项目，它们为我们创造价值，且不需要我们投入大量资源……这给了我们许多生物技术公司所没有的灵活性。” 如何获得资产 前述提到的xanomeline，是礼来和诺和诺德合作开发的药物，尽管2期研究在精神分裂症和阿尔兹海默病患者中证实了疗效，但因胃肠道副作用发生率过高而被放弃。Karuna获得xanomeline的授权许可后，增加trospium（曲司氯铵）做成双药组合以减轻xanomeline的副作用。 这正是“Hub-And-Spoke”模式公司获得资产的方式之一。总的来看，“Hub-And-Spoke”模式公司获得资产的重要途径包括：与学术机构、其他生物技术公司和大药企合作，获得授权合作、购买或者合作开发新药物 。 还有一个典型的例子就是Roivant Sciences。 Roivant设立了一系列后缀名为-vant的子公司，从大药企收购早期临床后废弃的产品，设法将其推向成功，并与合作伙伴分享获益。该公司CEO Matthew Gline在采访中表示，Roviant旗下的各家公司以分散的方式组织起来，“我们认为，生物制药领域的创新通常由小团队完成。凭借我们独特的公司结构，我们能够招募顶尖人才，并根据实际开展的个别项目激励管理团队”。 Gline说，他们正在用“Hub-And-Spoke”模式打造一家下一代的大型制药公司。为了实现这个目标，Roivant于2019年设立了子公司VantAI，并收购Silicon Therapeutics，用于自主发现和开发药物。今年，VantAI先后与Blueprint Medicines和BMS达成了合作开发协议。 适合中国吗？ 通常来说，生物技术公司会专注于单一产品或技术，集中力量开发，推进到临床里程碑，然后与大药企合作或达成授权协议。中国的生物技术公司也大多采取这一方式。但是将赌注压在单一的产品上是风险很大的策略。 另一方面，从2022年底开始，针对生物技术公司的融资交易和金额急剧减少，获得融资不易。在这种情况下，企业需要探索风险更低、更灵活的融资方式。 近期，恒瑞医药、康诺亚和嘉和生物均尝试通过NewCo方式分拆非核心产品或管线至新公司，来获得融资，规避风险，并实现产品出海。但是，这一方式对于产品本身以及公司的BD能力都有较高的要求，对于只有单一资产，研发尚处在早期阶段，无临床数据，缺乏海外BD团队的初创公司并不合适。 而由投资方或技术平台型企业成立的“Hub-And-Spoke”模式公司则更适合初创公司。每家子公司可以集中力量开发自己的单一产品或技术，同时共享母公司平台的各种资源，而投资方通过控股多家子公司实现同时开发多个适应症和技术领域的产品并分散风险。未来也许我们会看到真正意义上的国内“Hub-And-Spoke”模式药企出现。 除此以外，另一种资产组合模式“特许权货币化”（royalty monetization）也可能会出现。除了直接提供融资以外，投资方设立的平台型公司还可通过获得在研产品的特许权，为生物技术公司提供资金，用今天的现金来换取未来的潜在许可权收益。这一模式因为Royalty Pharma的成功而广为人知，在当前缺乏很好的融资退出渠道的情况下，很有可能作为一种投资工具兴起。 编辑 | 姚嘉 yao.jia@PharmaDJ.com  总第2216期 访问研发客网站，深度报道和每日新闻抢鲜看 www.PharmaDJ.com

▲10月26-27日成都中国临床试验产业发展大会点击免费报名 注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需得到授权。 2024年8月22日，Zenas BioPharma（泽纳仕生物）纳斯达克IPO申请正式获得受理，招股书公开，该公司计划以“ZBIO”为代码在纳斯达克全球市场上市。这距离Zenas上一轮融资仅仅过去了三个多月，距离该公司正式开始运营也不过三年多时间。 Zenas是一家拥有中美“双基因”的全球性生物制药公司。 药融云数据www.pharnexcloud.com显示，2021年3月23日，Zenas BioPharma作为一家跨国（美国-中国）生物制药公司正式成立，致力于成为中国和世界各地患者免疫疗法开发和交付的全球领先企业。 在创立之时，Zenas由Tellus BioVentures和Fairmount Funds Management提供初期投资，还得到包括泉创资本、WuXi Biologics HealthCare Venture和Wellington Management在内的全球生命科学领先投资基金的联合投资支持。泉创资本董事巫荟博士担任Zenas当时的董事总经理。 Zenas创始人Lonnie Moulder是生命科学投资基金Tellus BioVentures的创始人和高级管理人员，在加入Zenas之前，他曾联合创立Tesaro公司并担任首席执行官兼董事，直到该公司在2019年1月被GSK以51亿美元收购，Tesaro的主要上市产品是其开发的Zejula（尼拉帕利，中文商品名：则乐®）。（Zenas目前的领导团队中有多位成员曾在Tesaro担任过重要职位。）从2019年开始，Lonnie Moulder还是再鼎医药的董事会成员。 Zenas还曾在2021年5月任命牟骅博士担任公司的总裁兼首席执行官及代理首席医疗官。在加入Zenas之前，牟博士作为联合创办人建立了瓴路药业，同时还担任高瓴资本的风险合伙人。此外，牟博士还曾供职于先声药业、药明康德、和黄医药、Biogen和基因泰克。 2022年11月8日，Zenas宣布完成1.18亿美元的B轮股权融资，由Patient Square Capital的投资组合公司Enavate Sciences领投，新投资者包括Longitude Capital和维梧资本等。（维梧资本合伙人卢红波博士加入Zenas董事会。） 2024年5月7日，Zenas宣布完成2亿美元的C轮优先股融资。（相关阅读：海外融资已恢复，这家引进模式biotech募资2亿美金） 截图自药融云数据库 “零首付”引进新药，获BMS豪掷半个亿 Zenas当前的核心在研产品Obexelimab是一种具有first-in-class潜力的双功能单克隆抗体，通过结合CD19和FcγRIIb以抑制B谱系细胞活性，有望治疗多种自身免疫性疾病。在已完成的5项临床试验中，Obexelimab治疗了198名受试者，显示出良好得耐受性和临床活性。 该候选药物出自Xencor的XmAb抗体工程技术平台。2021年11月21日，Zenas宣布从Xencor获得Obexelimab的全球独家权利。根据合作协议，Xencor获得Zenas的额外股权作为预付款，并有资格获得高达4.8亿美元的潜在里程碑付款和商业化产品净销售额的特许权使用费。 Obexelimab作用机制 这并不是Xencor第一次将Obexelimab对外授权。 早在2011年，Xencor宣布与安进就Obexelimab（前称Xmab5871/AMG-729）达成合作。根据当时的协议条款，安进可以选择在Xmab5871完成预定义的2期临床研究之后获得该药的全球独家许可，若安进行使其选择权，Xencor将获得期权行权费，加上前期和早期开发里程碑，总计7500万美元，另外，Xencor将有资格获得高达4.25亿美元的临床、监管和商业化里程碑付款，以及未来销售额的分级特许权使用费。然而在2014年，Xmab5871遭安进“退货”，Xencor重获该药的全球权益。 2018年，Xencor宣布Xmab5871治疗系统性红斑狼疮（SLE）的2期临床研究未达主要终点，但显示出积极趋势，在治疗的第225天，XmAb5871组患者有42%保持病情改善，而接受安慰剂的患者为28.6%，p=0.18，缺乏统计学意义。此前Xencor曾计划开展Xmab5871治疗IgG4相关性疾病的3期临床试验，但是这一2期研究失败的消息迫使该公司暂停这一计划，而是决定在推进3期临床之前为该药寻找合作伙伴，此后该药物开发在很长一段时间内陷入停滞。 终于在2021年，Xencor为Obexelimab（Xmab5871）寻到了买家，这在短期内并不会给Xencor带来多少财务回报，因为买家Zenas仅以股权作为首付款，在此之前Xencor就已持有Zenas公司15%的股权，价值1600万美元，而这笔交易使Xencor在Zenas完成下一轮融资时对其持股比例依然保持在15%。 不过从长期来看，这笔交易还是非常有意义的。 从Xencor取得Obexelimab全球许可后，Zenas在2022年底启动了Obexelimab治疗IgG4相关性疾病（IgG4-RD）的关键全球3期临床试验（INDIGO），并于2023年1月完成首例患者给药。药融云数据www.pharnexcloud.com显示，一项在IgG4相关性疾病患者中评价Obexelimab疗效和安全性的3期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究（INDIGO）正在国内开展，国内计划招募30人，国际200人。该公司预计在2025年底之前报告INDIGO试验的顶线数据，并根据数据在2026年递交BLA申请。 截图自药融云数据库 IgG4-RD是一种慢性和严重的纤维炎症性疾病，通常影响多个器官（例如胰腺、肝脏、肾脏、胆管、唾液腺和泪腺）。仅在美国，大约有2万人被诊断出患有IgG4-RD。该病目前尚无获批的治疗方案，使用糖皮质激素是IgG4-RD的标准治疗方案，但大多数患者在停止治疗后几个月内会复发，很少能实现无需再接受治疗的长期缓解效果，并且会增加这些患者的高毒性风险，以及损害疫苗反应。 2023年8月，Zenas宣布Obexelimab治疗IgG4-RD的2期临床研究结果已刊登于《柳叶刀风湿病学》。该研究显示，治疗第169天，有12名患者（80%）的IgG4-RD RI（应答指数）评分比基线至少降低了2分，其中8名患者（67%）的RI评分为零（完全缓解）。所有在最初产生应答的患者都在试验结束时实现了持续应答。 2023年9月5日，Zenas宣布与百时美施贵宝（BMS）达成战略许可和合作协议，授予后者在日本、韩国、台湾地区、新加坡、香港和澳大利亚开发和商业化Obexelimab用于治疗自身免疫性疾病的独家权利。根据协议条款，Zenas将获得5000万美元的预付款现金，并有资格获得与实现某些开发、监管和商业里程碑有关的额外付款，以及Obexelimab在许可地区的净销售特许权使用费。（据招股书披露，开发和监管里程碑付款最高可达7950万美元，销售里程碑付款最高可达7000万美元。）此外，百时美施贵宝对Zenas进行了股权投资。 除了IgG4-RD，Obexelimab正在被开发用于多种自身免疫性疾病。 温抗体型自身免疫性溶血性贫血（wAIHA）由IgG型自身抗体与红细胞结合驱动，导致健康红细胞过早破坏（溶血）。wAIHA是自身免疫性溶血性贫血（AIHA）最常见的亚型（占成人病例的70-80%）。据统计，美国有超过4万人受到这种疾病的影响。2023年末，Zenas启动了一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的2/3期临床试验（SApHiAre），以评估Obexelimab在wAIHA患者中的疗效和安全性。 另据招股书披露，Zenas计划在2024年第三季度启动一项评估Obexelimab治疗多发性硬化症（MS）患者的有效性和安全性的2期临床试验（MoonStone），以及一项评估Obexelimab治疗系统性红斑狼疮（SLE）患者的有效性和安全性的2期临床试验（SunStone）。 多款引进产品寻求再合作 Zenas管线中还有一系列临床项目，以期为其他免疫与炎症疾病提供潜在治疗药物，Zenas可能会与合作伙伴继续开发这些项目并最终进行商业化。 ZB002是一种抗TNFα单克隆抗体，由Zenas引进自Xencor，Zenas拥有全球权利。2024年第二季度，Zenas启动了ZB002针对类风湿性关节炎患者的1b期MAD研究。在小鼠中进行的头对头临床前研究表明，ZB002的半衰期比阿达木单抗更长（≥2倍）。若1b期MAD研究获得积极结果，Zenas可能会寻求对外合作，以在后续的试验中推进ZB002。 ZB004是一种CTLA-4-Ig融合蛋白，旨在提供比现有CTLA-4-Ig融合蛋白疗法更长的半衰期，该候选药物也是由Zenas引进自Xencor，Zenas拥有全球权利。基于正在进行的1期研究结果，该公司计划评估ZB004治疗免疫与炎症适应症的未来开发方向。 ZB001（又称VRDN-001）是一种IGF-1R（胰岛素样生长因子-1受体）单克隆抗体，由Zenas引进自Viridian Therapeutics，Zenas拥有ZB001和相关项目在大中华区的研发和商业化权利，拟在国内开发用于治疗甲状腺眼病（TED）患者。2024年4月，ZB001治疗中国TED患者的1期MAD临床研究完成了最后的患者随访。初步数据显示，接受ZB001注射治疗后，患者体征和症状均有显著和快速的改善。在ZB001完成初步临床开发后，Zenas计划与第三方达成协议，以进一步推进ZB001和相关项目在大中华区的临床开发和商业化工作。 ZB005（又称DNTH103）是一种高选择性、靶向补体C1s活性形式的单克隆抗体，由Zenas引进自Dianthus Therapeutics，Zenas拥有ZB005在大中华区的独家研发、制造和商业化权利。2023年8月，Dianthus报告了1期研究的数据，证实了ZB005延长半衰期和强大的经典途径抑制作用。Dianthus目前正在开展ZB005治疗全身性重症肌无力的2期临床研究。Zenas计划与第三方达成协议，以进一步推进ZB005在大中华区的临床开发和商业化工作。 财务状况 据招股书披露，截至2024年6月底，Zenas累计筹集3.583亿美元资金，投资者包括Enavate Sciences、SR One、Longitude Capital、Tellus BioVentures、Fairmount、New Enterprise Associates、Norwest Venture Partners，以及百时美施贵宝（BMS）等，并通过与BMS的合作获得了5000万美元预付款。截至2024年6月底，Zenas持有1.839亿美元的现金。 持股5%及以上的股东 2023全年Zenas经营业绩如下： 全年各项目研发开支如下： 2024年上半年经营开支如下： 上半年各项目研发开支如下： 此文仅用于向医疗卫生专业人士提供科学信息，不代表平台立场，不作任何用药推荐 参考： NMPA/CDE； 药融云数据www.pharnexcloud.com； FDA/EMA/PMDA； 相关公司公开披露（正文图片均来自企业官方，除非另有说明）； https://zenasbio.com/news/zenas-biopharma-launches/； https://zenasbio.com/news/zenas-biopharma-secures-118-million-to-advance-its-broad-pipeline-of-autoimmune-disease-therapeutics/； https://www.fiercebiotech.com/biotech/xencor-finally-finds-buyer-for-one-time-lead-drug-offloading-autoimmune-asset-to-tesaro； https://xueqiu.com/1335311504/260395589； https://www.pharnexcloud.com/data/lcsy_a439d92ab6bed223216f037e41892922.html；等等 【关于药融圈】 药融圈PRHub旨在帮助生物医药科技型企业进行品牌推广及商务拓展服务，针对客户的真实需求制定系统化解决方案，通过“翻译-降维-场景化”将客户的品牌信息以直白易懂的方式被公众知悉，同时在流量渠道覆盖100万+垂直用户基础上实现合作目的，帮助合作伙伴完成从品牌开始到商务为终的闭环营销服务。我们已经完成了数十场线下1000人规模的生物医药研发类会议，涵盖小分子新药，大分子新药，改良型新药，BD跨境交易等多个领域，服务了百余家上市/独角兽/生物技术/制药企业。

2024年即将过半，生物制药市场IPO也在这将近半年的时间内迎来了一波回升。据统计，2024年上半年共有10家biotech在纳斯达克成功IPO，涉及神经科学、肿瘤学、基因治疗、自身免疫性疾病、代谢性疾病等多个治疗领域。尽管IPO数量无法和巅峰时期的2020年和2021年相比较，但毫无疑问今年的IPO数量将持续回暖和复苏。 2024年8月22日，Zenas BioPharma（泽纳仕生物）纳斯达克IPO申请正式获得受理，招股书随之公开，股票代码为“ZBIO”。9月12日，Zenas BioPharma 宣布，其在美国首次公开募股 (IPO) 中筹集了2.25亿美元。 IPO前，募资已超3亿美元 Zenas是一家拥有中美“双基因”的全球性生物制药公司，成立3年内就经历了三轮融资，共筹集3.583 亿美元。 Zenas由Tesaro前创始人Lonnie Moulder于2019年成立（Tesaro在2018年被GSK以51亿美元收购）。2021年5月，Zenas任命牟骅博士担任公司的总裁兼首席执行官及代理首席医疗官。在加入Zenas之前，牟博士作为联合创办人建立了瓴路药业，同时还担任高瓴资本的风险合伙人。此外，牟博士还曾供职于先声药业、药明康德、和黄医药、Biogen和基因泰克。 成立以来，Zenas获得多次融资。Zenas曾在2011年11月、2024年5月分别宣布获得1.18亿美元B轮、2亿美元的C轮融资。 此次Zenas申请IPO距离其上一轮融资仅过去3个多月，距离公司正式运营也仅3年多时间，其产品管线究竟有何魅力？ 目前管线尚无产品商业化 ZBIO 正在开发基于抗体的炎症性疾病治疗方法，其管线尚无任何产品获准商业化上市。该公司核心管线obexelimab是一款CD19/FcRIIb双特异性抗体，通过结合CD19和FcγRIIb以抑制B谱系细胞活性，有望治疗多种自身免疫性疾病。 值得注意的是，Obexelimab并不是泽纳仕自主研发，而是通过Licence-in从Xencor公司引进获得。目前，obexelimab 正在进行多个适应症的临床开发，包括推进针对 IgG4-RD 患者的 3 期试验、针对 MS 患者的 2 期试验、针对 SLE 患者的 2 期试验以及针对 wAIHA 患者的 2/3 期试验。 2023年8月，Zenas宣布Obexelimab治疗IgG4-RD的2期临床研究结果已刊登于《柳叶刀风湿病学》。该研究显示，治疗第169天，有12名患者（80%）的IgG4-RD RI（应答指数）评分比基线至少降低了2分，其中8名患者（67%）的RI评分为零（完全缓解）。所有在最初产生应答的患者都在试验结束时实现了持续应答。 此外，2023年9月，Zenas与BMS达成了合作，后者获得了obexelimab在日本、韩国、中国台湾、新加坡、香港、澳大利亚的权益。 Zenas管线中还有一系列临床项目，包括 ZB002（抗TNFα单克隆抗体）、ZB004（CTLA-4-Ig融合蛋白）、ZB001 （IGF-1R单克隆抗体）和 ZB0059高选择性、靶向补体C1s活性形式的单克隆抗体)。 财务业绩 据招股书，Zenas在2023年营收为5000万美元，2024年上半年无营收。 截至 2024 年 6 月 30 日，该公司拥有 1.84 亿美元现金和 3910 万美元总负债。 关于IgG4-RD IgG4相关性疾病(IgG4-RD)是一种由免疫介导的慢性炎症伴纤维化的疾病，通常影响多个器官（例如胰腺、肝脏、肾脏、胆管、唾液腺和泪腺）。目前尚无根治办法，治疗以糖皮质激素等药物治疗为主，市场潜力巨大。 据 Data Bridge Market Research 2021 年的市场研究报告，IgG4 相关治疗的市场规模在 2020 年估计为 32 亿美元，预计到 2028 年将超过 42 亿美元。2021 ~2028 年复合年增长率预测为 3.9%。 End 声明：本公众号所有发文章(包括原创及转载文章)系出于传递更多信息之目的，且注明来源和作者。本公众号欢迎分享朋友圈或大群，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。 转载/商务/投稿 | 联系微信 wfj_GM 商务合作 稿件征集 点击了解详情 往期回顾 1 5月| 20家药企裁员（附名单） 2 18亿美元，ADC又出海! 宜联生物宣布新授权 3 2024 ASCO| 默沙东/科伦TROP2 ADC、信达、礼新CLDN18.2 ADC数据公布