Loncastuximab tesirine

-01- 引言 抗体药物偶联物（Antibody-drug conjugates, ADCs）作为一类将单克隆抗体的靶向特异性与细胞毒性载荷的抗肿瘤活性相结合的创新药物模态，在过去十年中取得了显著进展。截至2025年5月，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准12款ADC药物。 在已获批的12款ADC中，除brentuximab vedotin使用嵌合IgG1抗体外，其余均为人源化IgG1或IgG4抗体。除trastuzumab emtansine通过不可裂解连接子与载荷相连外，其他所有ADC均使用可裂解连接子。已获批ADC的细胞毒性载荷可分为五大化学亚型：单甲基澳瑞他汀E（auristatins，MMAE）、卡奇霉素类、喜树碱类、美坦辛类（maytansinoids）和吡咯并苯二氮卓类（PBD）二聚体。这些载荷通过三种不同的机制诱导细胞死亡：DNA损伤、微管抑制和拓扑异构酶I抑制。Sacituzumab govitecan和trastuzumab deruxtecan的平均药物抗体比（DAR）为6至8，而其他十款获批ADC的平均DAR为2至4。12款ADC中，7款获批用于实体瘤，其余5款用于血液系统恶性肿瘤。 基于已获批ADC的临床药理学数据，这里梳理了从首次人体试验（FIH）起始剂量选择、剂量递增策略、最大耐受剂量（MTD）与推荐II期剂量（RP2D）的确定、群体药代动力学特征、暴露-反应关系、免疫原性、器官损伤与药物相互作用、上市后要求等多个维度的经验与规律，旨在为新一代ADC的早期临床开发提供系统性参考。 -02- 一、起始剂量选择与剂量递增策略 非临床开发与起始剂量确定 在非临床开发阶段，根据抗体的交叉反应性，ADCs通常使用非人灵长类动物（NHPs）和大鼠作为监管毒理学种属进行PK、安全性和耐受性评估。虽然ADC的最大允许起始剂量被推荐为食蟹猴HNSTD或NOAEL的人等效剂量（HED）的1/6，但实际起始剂量采用了更保守的策略，通常为HNSTD或NOAEL的HED的1/10至1/12。 然而，这一趋势存在例外。Enfortumab vedotin、tisotumab vedotin和sacituzumab govitecan的FIH起始剂量设定为HNSTD的HED的约1/2至1/3。对于tisotumab vedotin和sacituzumab govitecan，选择高于默认水平的FIH剂量得到了非临床毒理学和暴露-安全边际分析的支持，这些分析证明了足够的安全边际。总体而言，除sacituzumab govitecan外，已获批ADC的起始剂量范围约为0.0067至0.8 mg/kg，静脉给药，以NHP非临床安全性评估为指导。 剂量递增模式 已获批ADC的剂量递增通常以经验性和统计学范式相结合的方式进行，基于3+3或加速滴定设计，或改良斐波那契序列，其中增量随剂量增加而递减。这种谨慎的递增可能反映了载荷即使在低系统浓度下也具有细胞毒性潜力。对于已获批的ADC，剂量递增通常推进4至8个剂量水平以达到MTD或RP2D，并使用2倍或更低的递增幅度。在血液系统恶性肿瘤中可能观察到比实体瘤更小的递增幅度，这可能是由于患者特征如骨髓功能受损、治疗线数更多和疾病负担更重所致。无论剂量递增方案如何，达到MTD/RP2D所需的人工剂量倍增次数通常为2至5次。 -03- 二、最大耐受剂量与剂量限制性毒性 喜树碱类ADC 喜树碱类ADC，包括最近获批的datopotamab deruxtecan以及sacituzumab govitecan和trastuzumab deruxtecan，其MTD范围为6.4至12 mg/kg。对于trastuzumab deruxtecan，在HER2阳性的晚期不可切除或转移性乳腺癌和胃癌患者中未达到MTD，但在HER2表达的非乳腺/非胃或HER2突变实体瘤队列中报告了6.4 mg/kg的MTD。在晚期乳腺癌和胃或胃食管肿瘤患者中未确立trastuzumab deruxtecan的MTD，但在8 mg/kg静脉给药时报告了显著的剂量减少和停药，提示在该剂量或以上耐受性有限。 在datopotamab deruxtecan以10 mg/kg每3周一次（Q3W）给药时，1例患者出现3级口腔炎，1例患者出现3级黏膜炎症；MTD确定为8 mg/kg（Q3W）。对于sacituzumab govitecan，接受18 mg/kg治疗的患者出现4级中性粒细胞减少和2级腹泻，MTD为12 mg/kg。 MMAE类ADC 在四款含MMAE的获批ADC中，enfortumab vedotin和polatuzumab vedotin未达到MTD。相比之下，brentuximab vedotin和tisotumab vedotin的MTD在1.2至2 mg/kg范围内。对于enfortumab vedotin，由于剂量减少和治疗相关不良事件（如皮疹和腹泻）发生率增加，未继续推进超过1.25 mg/kg的剂量递增。 在polatuzumab vedotin 1 mg/kg剂量下，慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者达到MTD，因为5名接受1.8 mg/kg治疗的患者中有2名出现剂量限制性毒性（DLTs），包括4级中性粒细胞减少和4级真菌感染。然而，在非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者中，同一剂量水平未达到MTD。 Brentuximab vedotin在两种不同给药方案下报告了MTD。Q3W给药方案确定为1.8 mg/kg，而更频繁给药（每28天周期的第1、8和15天Q1W）时剂量较低，为1.2 mg/kg。此外，在MTD以上一个剂量水平报告了3级高血糖、3级无关急性肾功能衰竭、3级无关前列腺炎、腹泻和发热性中性粒细胞减少等DLT。对于tisotumab vedotin，在2.2 mg/kg剂量下报告了3级2型糖尿病、黏膜炎和中性粒细胞减少性发热等DLT，MTD确定为2.0 mg/kg。 卡奇霉素类ADC 含卡奇霉素的类似物的MTD分别为：inotuzumab ozogamicin为1.8 mg/m²，gemtuzumab ozogamicin为9 mg/m²。对于inotuzumab ozogamicin，在2.4 mg/m²剂量下确定4级血小板减少和4级中性粒细胞减少为DLT，1.8 mg/m²被选为MTD。Gemtuzumab ozogamicin的MTD在复发CD33⁺急性髓系白血病（AML）的1期研究中确定为9 mg/m²，在该剂量下观察到输注反应、骨髓抑制和胆红素升高。在接受造血干细胞移植（HSCT）后使用gemtuzumab ozogamicin的患者中，基于DLT（包括4级肝静脉闭塞性疾病（VOD）和3级胆红素升高），4 mg/m²被确定为MTD。 美坦辛类ADC 对于mirvetuximab soravtansine，基于总体重的最大评估剂量为7 mg/kg，基于调整理想体重（AIBW）的最大评估剂量为6 mg/kg。在7 mg/kg（总体重）剂量下观察到3级点状角膜炎作为DLT，而在6 mg/kg（AIBW）剂量下未观察到DLT或治疗相关的严重不良事件（SAEs）。基于AIBW每3周给药时未达到MTD。另一款此类ADC trastuzumab emtansine在4.8 mg/kg剂量下表现出4级血小板减少作为其DLT。在3.6 mg/kg Q3W给药时，≥2级不良事件（AEs）不频繁且可控，因此选择3.6 mg/kg静脉给药作为MTD。 PBD二聚体ADC 含PBD载荷的loncastuximab tesirine未达到MTD。由于无法达到MTD，RP2D最终基于观察到的血细胞减少、外周水肿和肝功能异常在≥200 μg/kg剂量下确定。 -04- 三、推荐II期剂量与获批剂量 在喜树碱类ADC中，datopotamab deruxtecan的RP2D确定为6 mg/kg，比MTD 8 mg/kg低一个剂量水平。Sacituzumab govitecan和trastuzumab deruxtecan的II期临床试验评估了多个剂量水平。Brentuximab vedotin和tisotumab vedotin的RP2D与MTD相同。Enfortumab vedotin的RP2D基于剂量递增研究中最优的安全性和有效性。Polatuzumab vedotin的RP2D基于安全性特征决定，剂量递增研究中的最大给药剂量2.4 mg/kg被纳入考虑。 对于两款含卡奇霉素的类似物，gemtuzumab ozogamicin和inotuzumab ozogamicin最初均选择MTD作为RP2D。然而，由于gemtuzumab ozogamicin相关的安全性问题（导致药物撤市），进行了额外优化，最终采用剂量分割方法以优化其获益-风险特征。Inotuzumab ozogamicin也考虑了类似策略，将观察到的1.8 mg/m²的MTD在Q3W给药的多天内进行分割。对于美坦辛类ADC，trastuzumab emtansine的RP2D与MTD相同，而mirvetuximab soravtansine的RP2D对应于基于AIBW给药方案测试的最高剂量。对于基于PBD的衍生物loncastuximab tesirine，虽然未达到MTD，但RP2D为约0.15 mg/kg，基于观察到的毒性选择。 在12款ADC中，有8款的获批剂量与RP2D相同。相比之下，其余四款ADC——polatuzumab vedotin、gemtuzumab ozogamicin、sacituzumab govitecan和trastuzumab deruxtecan——的获批剂量与其RP2D不同，表明在临床开发期间进行了额外的剂量优化。对于这些ADC，在剂量递增和剂量扩展研究之后，又评估了2至3个额外剂量水平以优化获益-风险特征。 值得注意的是，已获批ADC的剂量相对于FIH起始剂量的差异很大。喜树碱衍生物在起始剂量的1.25至6倍范围内获批，datopotamab deruxtecan除外，其获批剂量为起始剂量的22倍。含MMAE的ADC的获批剂量为FIH起始剂量的6至18倍，而enfortumab vedotin仅为起始剂量的2.5倍。两款卡奇霉素ADC在此方面表现出较大差异；例如，gemtuzumab ozogamicin为FIH起始剂量的36倍，而其后续产品inotuzumab ozogamicin的获批剂量约为FIH剂量的5倍。值得注意的是，inotuzumab ozogamicin的起始剂量约为其前身gemtuzumab ozogamicin的2倍，提示具有相同载荷的ADC之间可以进行外推以优化剂量效率。美坦辛类ADC未显示出特定趋势，其获批剂量为FIH起始剂量的12至40倍，而PBD二聚体ADC的获批剂量约为FIH起始剂量的10倍。 -05- 四、药代动力学特征 喜树碱类ADC的药代动力学特征 喜树碱类ADC——datopotamab deruxtecan、sacituzumab govitecan和trastuzumab deruxtecan——表现出独特的PK特征。Sacituzumab govitecan在测试剂量范围内表现出剂量比例性，半衰期最短（14-18小时），这可能是由于SN-38载荷的快速释放，而trastuzumab deruxtecan和datopotamab deruxtecan仅在3.2 mg/kg以上剂量显示剂量比例性，半衰期较长（4.8-5.7天），trastuzumab deruxtecan的DXd载荷释放具有时间依赖性。此类所有ADC均缺乏显著蓄积，在获批剂量下表现出线性清除率。Sacituzumab govitecan的PK模型包括ADC、TAb、载荷SN-38和SN-38的葡糖醛酸代谢物，而trastuzumab deruxtecan和datopotamab deruxtecan的模型描述了ADC和小分子DXd的PK。 MMAE类ADC的药代动力学特征 所有MMAE ADC均观察到剂量比例性，tisotumab vedotin除外，其AUC₀₋ₜ增加超过剂量比例。Polatuzumab vedotin的群体PK分析显示时间和剂量依赖性线性清除率，半衰期从初期的3至4天延长至第6个周期后的12天，导致蓄积比为1.9。这些PK特征的临床意义通过参数化时间-事件（TTE）分析进一步探讨，结果支持限制polatuzumab vedotin治疗以降低周围神经病变风险的决定。未偶联的MMAE载荷表现出线性消除且无蓄积，在所有MMAE ADC中一致，由蛋白酶可裂解的缬氨酸-瓜氨酸连接子促进。在群体PK模型中，线性清除率解释了brentuximab vedotin和enfortumab vedotin的消除，但对于polatuzumab vedotin和tisotumab vedotin，使用非线性清除参数描述其ADC PK。 卡奇霉素类ADC的药代动力学特征 卡奇霉素类ADC gemtuzumab ozogamicin和inotuzumab ozogamicin表现出剂量递增时暴露量的非线性增加，主要由其靶抗原CD33和CD22介导的靶点介导药物处置（TMDD）驱动；两款ADC具有相似的PK特征，特征为跨给药方案的显著蓄积和延长的半衰期。包含TMDD组件的群体PK模型有效解释了观察到的半衰期延长，GO从2.5天延长至3.75天，InO从6天延长至后续给药后的13.7天。对于GO，对TAb浓度进行了建模，因为临床项目中未生成ADC药物测量值，而InO可获得并使用ADC浓度。此外，GO中卡奇霉素载荷的PK得到了很好的表征，其暴露量非剂量比例，半衰期约6天。 美坦辛类ADC的药代动力学特征 美坦辛类ADC trastuzumab emtansine在较高剂量（3.6至4.8 mg/kg）下表现出超过剂量比例的ADC暴露量增加。对于mirvetuximab soravtansine，在3.3至7 mg/kg范围内观察到ADC和TAb暴露的剂量比例性。T-DM1具有稳定的硫醚连接子，确保血浆稳定性，而mirvetuximab soravtansine使用二硫键可裂解连接子，其活性DM4代谢物的半衰期为2.8天。 PBD二聚体ADC的药代动力学特征 PBD二聚体ADC loncastuximab tesirine表现出剂量比例性ADC暴露，但在第2个周期后蓄积，需要在第2个周期后减量（从0.15 mg/kg Q3W降至后续周期的0.075 mg/kg Q3W）以减轻毒性。Loncastuximab tesirine的PK由ADC和TAb的2室模型描述，而载荷浓度通常低于定量限，限制了为载荷开发药代动力学模型的能力。 -06- 五、免疫原性 根据可用的临床数据，所有ADC均报告了低免疫原性发生率，范围为1%至13%，但brentuximab vedotin除外，其免疫原性发生率报告高达30%，其中约30%为短暂ADA，7%为持续性ADA。这种相对较低的ADC发生率与12款中11款具有人源化mAb组分一致，而brentuximab使用嵌合IgG1抗体。 对于datopotamab deruxtecan，未报告ADA对PK或疗效有明显影响，对安全性无临床意义影响。Sacituzumab govitecan未报告ADA对PK、疗效或安全性的任何影响，而trastuzumab deruxtecan报告ADA对PK、疗效或安全性无影响。 所有含MMAE载荷的ADC均未见ADA对PK或疗效的影响。类似地，tisotumab vedotin未显示ADA对安全性的影响，而brentuximab vedotin报告ADA导致输注相关反应增加。其他含MMAE载荷的ADC未报告ADA相关安全性影响。关于卡奇霉素类，gemtuzumab ozogamicin在1例具有抗gemtuzumab ozogamicin ADA的患者中引起短暂呼吸急促。Inotuzumab ozogamicin未发现ADA对PK、疗效或安全性的影响。 Trastuzumab emtansine报告ADA对PK、疗效或安全性无影响。Mirvetuximab soravtansine和PBD二聚体ADC loncastuximab tesirine未报告观察到的ADA发生率对PK、疗效或安全性的影响。 虽然所有ADC在获批时均报告了免疫原性数据，但FDA已对gemtuzumab ozogamicin、trastuzumab deruxtecan、trastuzumab emtansine、sacituzumab govitecan、loncastuximab tesirine和datopotamab deruxtecan发布了关于免疫原性额外措施的PMRs或PMCs。具体而言，机构要求提交经过验证的、灵敏的、准确的用于检测中和抗体的检测方法，以及实施这些检测方法后的免疫原性报告。 -07- 六、暴露-反应评估 ADC的暴露-反应（ER）评估通常评估ADC（或总抗体）和释放的载荷，以表征与疗效和安全性终点的关系。用于暴露-反应分析的疗效终点包括客观缓解率（ORR）、最佳总体缓解（BOR）或无进展生存期（PFS）。与ADC的作用机制一致，ADC/总单克隆抗体浓度与所有ADC的疗效结局相关。 Brentuximab vedotin和gemtuzumab ozogamicin在不同剂量水平上基于ER分析显示了疗效的显著趋势，而对于单一剂量水平，ER是平的，表明在注册研究中选择的剂量水平内无需进行剂量调整。在polatuzumab vedotin的情况下，当使用来自单一剂量水平的关键研究数据时，也观察到了类似情况，ER是平的。相比之下，对于tisotumab vedotin和trastuzumab emtansine，即使使用来自单一剂量组的数据，也观察到正的暴露-疗效相关性。 正如预期，血浆中的载荷浓度似乎不能预测疗效终点。值得注意的是，几个ADC的某些终点观察到负相关（逻辑回归分析中斜率呈负值），这可能反映了较高毒性导致剂量减少或停药从而降低治疗获益的可能性。例如，brentuximab vedotin中MMAE暴露增加导致总体缓解率的概率降低，而对于enfortumab vedotin，它导致最佳总体缓解的概率降低。在tisotumab vedotin的情况下，较高的MMAE暴露与死亡概率增加相关。相比之下，喜树碱类ADC或美坦辛类ADC未观察到载荷暴露增加与临床结局之间的显著相关性。 对于所有已获批的ADC，均使用ADC/TAb和UCPL/总载荷/代谢物暴露量与选定AE发生概率进行了暴露-安全性分析。确定ADC/TAb和UCPL/总载荷暴露量对最多数量ADC的安全性终点均成为预测因子。基于ADC/载荷评估，trastuzumab emtansine未观察到暴露-反应关系，包括血小板减少和肝毒性。 -08- 七、特殊人群的剂量建议 肝肾功能损伤人群 ADC已在器官损伤人群中进行评估，通过临床试验和/或基于模型的分析。跨多个ADC的协变量分析评估器官功能表明，轻度肝功能损伤和轻至中度肾功能损伤不被视为载荷暴露的临床显著协变量。这与这些人群无需剂量调整或给药限制的证据一致。事实上，包括enfortumab vedotin和inotuzumab ozogamicin在内的一些ADC，在重度肾功能损伤人群中也不需要进行剂量调整。 儿科使用 已获批的12款ADC中有3款获批用于儿科：brentuximab vedotin（与多柔比星、长春新碱、依托泊苷、泼尼松和环磷酰胺联合使用）、gemtuzumab ozogamicin和inotuzumab ozogamicin。 FDA要求对tisotumab vedotin进行上市后研究，包括在儿科特异性模型中进行临床前研究（需征询关键儿科肿瘤学专家的意见），以及一项评估儿科患者剂量、耐受性和初步活性的临床研究，而loncastuximab tesirine的PMR要求在1至17岁患者中研究安全性和有效性。Enfortumab vedotin因儿科人群中不存在未满足的医疗需求而被FDA豁免儿科研究，而polatuzumab vedotin（获批时具有孤儿药认定）也被豁免儿科研究。 对于用于治疗乳腺癌的ADC，如datopotamab deruxtecan、sacituzumab govitecan、trastuzumab deruxtecan和trastuzumab emtansine，开展儿科临床试验被认为不切实际。在mirvetuximab soravtansine的情况下，FDA基于儿科与成人癌症中叶酸受体α（FRα）靶点表达无显著差异授予了儿科研究豁免，这提示在安全性允许的情况下，为ADC的儿科人群给药决策提供药理学理解和依据的机会。 -09- 八、药物相互作用 喜树碱类载荷如DXd和SN-38表现出不同的代谢和转运体相互作用。DXd是P-糖蛋白（P-gp）、MATE2-K、OATP1B1、OATP1B3、BCRP、MRP1和细胞色素P450 3A4（CYP3A4）的底物，而SN-38通过UGT1A1代谢为其葡糖醛酸形式（SN-38G）。MMAE是CYP3A4的底物，可能与强CYP3A抑制剂发生DDI。卡奇霉素虽然既不是CYP450酶的底物也不是诱导剂，但在体外研究中显示出对CYP450s的抑制作用；然而，IC50值高于临床相关浓度，最小化了其DDI风险。美坦辛类如DM4和DM1主要通过CYP3A酶代谢，PBD二聚体SG3199也通过CYP3A4/5代谢。 已对12款ADC中的3款进行了正式临床DDI研究：brentuximab vedotin、trastuzumab deruxtecan和loncastuximab tesirine。对于gemtuzumab ozogamicin，使用基于临床试验数据的群体PK建模方法评估了该ADC与柔红霉素/阿糖胞苷之间的DDI，因为该联合治疗是已批准方案的一部分。在inotuzumab ozogamicin、sacituzumab govitecan和mirvetuximab soravtansine的情况下，群体PK模型支持了各自DDI相互作用的给药建议。此外，polatuzumab vedotin的DDI风险评估采用了PBPK和群体PK建模方法。 总体而言，MMAE和美坦辛类载荷可能与强CYP3A抑制剂发生药物相互作用，并带有相应的标签警告。类似地，含SN-38载荷的ADC建议避免与UGT1A1抑制剂合用。对于含卡奇霉素和DXd的其他载荷类别ADC，DDI潜力似乎较低，建议对中度CYP或转运体抑制剂不设标签限制。 -10- 九、临床药理学相关的上市后要求与承诺 上市后要求和承诺是指申办方在产品获批后进行的研究和临床试验，以获得关于其安全性、有效性或最优使用的额外信息。上市后要求（PMRs）是申办方根据一项或多项法规在规定时间线内必须进行的研究和试验，而上市后承诺（PMCs）是申办方同意进行但不受法规强制要求的研究或试验。 在12款获批ADC中，datopotamab deruxtecan、inotuzumab ozogamicin和trastuzumab emtansine通过传统的生物制剂许可申请（BLAs）途径获批，而9/12款ADC通过加速批准（AA）途径获得批准。对于所有通过加速途径获批的ADC，FDA已要求进一步开展临床试验以验证和描述其临床获益。最初获得AA的9款ADC中，有8款获得完全批准，其中mirvetuximab soravtansine和tisotumab vedotin是最近从AA转为完全批准的。 然而，也存在通过AA获批的药物未能获得完全批准的案例。在ADC领域最近的例子是belantamab mafodotin（最初于2020年获批），但在III期确证性试验（DREAMM-3）未能证明其作为单药治疗相比标准治疗（泊马度胺联合低剂量地塞米松）的优越性后，于2023年撤市。更近期，在2025年10月，这款ADC在2L+复发/难治性多发性骨髓瘤患者群体中作为与硼替佐米+地塞米松的联合用药（DREAMM-8）重新获批，基于其相比标准治疗的优越疗效。 对于MMAE ADC，未发布与临床药理学相关的PMRs或PMCs。含卡奇霉素的ADC被要求表征儿科患者的安全性（gemtuzumab ozogamicin）以及成人和儿科患者HSCT后的毒性（inotuzumab ozogamicin）。此外，喜树碱类ADC sacituzumab govitecan、美坦辛类ADC mirvetuximab soravtansine和trastuzumab emtansine以及PBD二聚体loncastuximab tesirine主要被要求在轻至重度肝功能损伤患者中开展临床试验，以确定这些患者的适当起始剂量。 在mirvetuximab soravtansine和inotuzumab ozogamicin的情况下发布了与剂量优化相关的PMR。此外，对于美坦辛类ADC和PBD二聚体ADC loncastuximab tesirine，FDA要求在轻至重度肝功能损伤患者中开展临床试验以确定适当起始剂量。发布PMRs/PMCs的其他临床药理学相关原因包括评估暴露-反应关系、在不同种族和族裔少数群体中开展临床试验、研究对QT延长的影响以及评估和报告免疫原性。在当前检索中，仅发现sacituzumab govitecan存在与PMRs/PMCs相关的标签变更（RLC）。 -11- 结语 随着ADC领域的快速发展，下一代ADC正在通过位点特异性偶联、新型连接子和创新载荷进行工程化设计，旨在改善治疗指数并克服耐药机制。跨多个ADC的可用临床数据显示，与相关小分子化疗相比，ORR更高，这目前构成了这一类分子的优势。随着该领域研究的不断发展，可以期待看到能够精确地将毒素递送至肿瘤同时保护正常组织的ADC，从而提供更宽的治疗窗口。临床药理学领域的新方法将继续为这一前沿药物递送技术做出贡献。 参考文献： Learnings from Approved Antibody-Drug Conjugates: Clinical Pharmacology Perspectives. J Clin Pharmacol. 2026 Apr;66(4):e70166. 转自：小药说药2026年8月27日返回搜狐，查看更多