Loncastuximab tesirine

点击蓝字 关注我们 抗体药物偶联物治疗血液系统恶性肿瘤 中国专家共识（2025年版） 中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤专家委员会 中国临床肿瘤学会（CSCO）白血病专家委员会 中国临床肿瘤学会（CSCO）骨髓瘤专家委员会 【摘要】 血液肿瘤的治疗目前已进入全新时代，小分子靶向药物、单克隆抗体、抗体药物偶联物（ADC）、双特异性抗体、嵌合抗原受体T细胞等药物的相继上市，改变了血液肿瘤的治疗策略，改善了患者的长期生存，尤其是复发难治患者的预后。ADC药物将单克隆抗体的高特异性靶向能力和细胞毒活性小分子的高效杀伤作用相结合，实现了对肿瘤细胞的精准高效清除，已成为肿瘤药物研发的热点之一。目前全球范围内已有多款ADC药物获批用于治疗血液肿瘤，包括靶向CD19的loncastuximab tesirine、靶向CD22的奥加伊妥珠单抗、靶向CD30的维布妥昔单抗、靶 向CD33的gemtuzumab ozogamicin、靶向CD79b的维泊妥珠单抗和靶向B细胞成熟抗原的玛贝兰妥单抗等。2023年中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤专家委员会、CSCO白血病专家委员会编写的ADC治疗恶性血液肿瘤指导原则有力推动了我国ADC药物的规范化临床应用。随着ADC药物的广泛应用，循证医学证据不断积累，专家组结合中国目前ADC药物的可及性，对既往指导原则进行更新，以更好地指导ADC药物的临床应用。 【关键词】 抗体药物偶联物；白血病；淋巴瘤；多发性骨髓瘤 引用本文：中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤专家委员会，中国临床肿瘤学会（CSCO）白血病专家委员会，中国临床肿瘤学会（CSCO）骨髓瘤专家委员会. 抗体药物偶联物治疗血液系统恶性肿瘤中国专家共识（2025 年版）［J］. 白血病·淋巴瘤，2025，34（9）：513-523. 抗体药物偶联物（ADC）药物将单克隆抗体的高特异性靶向能力和细胞毒活性小分子的高效杀伤作用相结合，实现了对肿瘤细胞的精准高效清除，已成为肿瘤治疗药物研发的热点之一。目前，全球已有多款ADC药物获批用于治疗血液肿瘤，包括靶向CD19的loncastuximab tesirine（Lonca）、靶向CD22的奥加伊妥珠单抗（InO）、靶向CD30的维布妥昔单抗（BV）、靶向CD33的gemtuzumab ozogamicin（GO）、靶向CD79b的维泊妥珠单抗（PV）和靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的玛贝兰妥单抗（BM）等。随着临床研究持续推进，ADC药物在我国的应用也正在逐步增加。 1 ADC药物的结构及作用机制 ADC由单克隆抗体（antibody）、连接子（linker）、细胞毒素（payload，有效载荷）组成，是一种通过特定连接子将单克隆抗体和细胞毒药物连接起来所形成的免疫偶联物［1］。ADC药物抗肿瘤作用的核心机制为：药物通过静脉给药进入体内后，抗体与肿瘤细胞上的靶抗原特异性结合，ADC药物被内吞或内化形成初级内体，随后成熟为次级内体，最终与溶酶体融合，细胞毒性有效载荷通过溶酶体中的化学或酶环境介导释放，靶向脱氧核糖核酸（DNA）或微管导致细胞凋亡或死亡［2⁃3］。ADC药物其他的作用机制为：抗体成分可与免疫效应细胞结合，从而诱导抗肿瘤免疫，包括补体依赖的细胞毒作用、抗体依赖的细胞毒作用和抗体依赖的细胞吞噬作用［4⁃5］；ADC药物的抗体成分还可特异性地结合肿瘤细胞的表面抗原，通过抑制抗原受体的下游信号转导从而抑制肿瘤生长［6］。 2 ADC药物获批适应证 BV、InO、PV均已在我国获批上市；BM于2025年4月经英国药品和保健产品监管局（MHRA）批准上市，于2025年5月经日本卫生劳动福利部（MHLW）批准上市；GO和Lonca分别于2017年和2021年经美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市（表1）。 目前BV已经被批准用于CD30阳性淋巴瘤成年患者，包括复发难治经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）、复发难治系统性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL）、既往接受过系统治疗的原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤（pcALCL）或蕈样真菌病（MF）；InO于2021年12月在我国被批准用于复发难治前体B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）成年患者；PV于2023年1月在我国获批联合利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和泼尼松用于既往未经治疗的弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）成年患者，联合苯达莫司汀和利妥昔单抗用于不适合接受造血干细胞移植（HSCT）的复发难治DLBCL成年患者。 3 ADC药物关键临床研究进展 3.1  ADC药物在白血病中的研究进展 白血病是血液系统常见的恶性肿瘤之一，我国2015年统计数据显示，中国白血病发病人数为75300人/年，死亡人数为53400人/年，且病例数呈逐渐上升趋势。其中，急性白血病发病率约为2/10万［7］。 2000年，抗CD33靶向药物GO成为美国FDA批准的首个ADC［8］，但因安全性问题于2010年撤市。随后，基于更新的临床证据［一项Ⅲ期试验ALFA-0701研究（NCT00927498）结果］，2017年9月美国FDA重新批准GO用于治疗新诊断CD33阳性急性髓系白血病（AML）成年患者、复发难治CD33阳性成年和2岁以上儿童AML患者。ALFA-0701研究结果显示［9］，在标准化疗方案中加用GO可延长初治AML患者无事件生存（EFS）时间（17.3个月比9.5个月，HR＝0.56），且不良事件无明显增加。2022年美国国家综合癌症网络（NCCN）指南推荐在新诊断或复发难治CD33阳性或中低危AML患者中使用GO［10］。但GO至今未在中国获批。 基于一项国际多中心、随机、开放标签、Ⅲ期INO-VATE临床研究结果，InO于2021年12月20日被中国国家药品监督管理局（NMPA）获批用于治疗复发难治前体B细胞ALL成年患者。该研究显示，与化疗相比，InO在多个评价指标方面均表现出显著改善，尤其是在完全缓解/完全缓解伴不完全血液学恢复（CR/CRi）率（80.7%比29.4%）、无进展生存（PFS）时间（5.0个月比1.7个月）和微小残留病（MRD）转阴率（78.4%比28.1%）等方面。此外，InO治疗后接受HSCT患者的比例高于标准化疗（48.2%比22.2%），有助于进一步延长患者生存时间［11］。INO-VATE亚洲人群的数据结果与全人群数据保持一致，同样能够显著提高复发难治B细胞ALL患者的疗效［12］。 一项全球多中心InO对比标准化疗治疗ALL的Ⅲ期研究［13］纳入326例年龄≥18岁费城染色体阴性或阳性复发难治ALL患者，按照1∶1随机分组：164例接受InO挽救治疗，起始剂量为每个周期1.8mg/m2，即每个周期第1天0.8mg/m2，第8、15天0.5mg/m2，21～28d为1个周期，用药≤6个周期；162例接受标准化疗，给予FLAG（氟达拉滨+阿糖胞苷+粒细胞集落刺激因子）方案（≤4个周期）或阿糖胞苷+米托蒽醌（≤4个周期）或高剂量阿糖胞苷（≤12剂）。研究结果显示，与标准化疗相比，InO可显著改善多个评价指标，尤其是CR/CRi率（80.7%比29.4%）、中位PFS时间（5.0个月比1.7个月）、MRD转阴率（78.4%比28.1%）等方面。此外，InO治疗后接受HSCT的患者比例显著高于标准化疗（42.7%比11.1%），有助于进一步改善患者生存。无论肿瘤负荷情况如何，InO治疗组CR/CRi率均超过70%。 一项美国多中心Ⅱ期研究采用改良的低强度Hyper-CVD方案（Mini-Hyper-CVD方案）联合InO治疗复发难治B-ALL，研究纳入133例CD22阳性年龄≥18岁的复发难治B-ALL患者，接受InO+Mini-Hyper-CVD联合或不联合贝林妥欧单抗的前瞻性治疗［14］。在132例可评估患者中，总体缓解率（ORR）达到86%，MRD阴性率达85%。中位随访40个月，总人群3年总生存（OS）率为45%，3年无复发生存（RFS）率为44%，为复发难治ALL患者带来了长期生存获益。 我国开展的一项采用剂量调整的InO治疗成年人B-ALL的回顾性研究纳入44例前线治疗（诱导3例，巩固/维持9例）和MRD阳性（19例）、复发难治（13例）情况下至少接受过一剂InO治疗的B-ALL患者［15］。静脉注射InO的剂量为1次或多次，每次1mg（约0.6mg/m2），可作为单药或与其他抗白血病药物联合使用。复发难治组均为高危患者，包括费城染色体阳性6例，费城染色体阴性7例。InO的中位剂量为2剂（范围：1～3）。到缓解的中位时间为30d（16～78d）。8例（61.5%）患者实现CR/CRi，5例患者实现MRD转阴。7例接受了异基因造血干细胞移植，其中4例为二次移植。1年OS率为（36.9±13.8）%，所有患者均未发生肝静脉闭塞症。这项研究结果表明，剂量调整后的InO是一种耐受性良好且有效的治疗方案，可作为一线诱导、巩固、维持、MRD清除和挽救疗法。 根据《2025 CSCO恶性血液病诊疗指南》［16］，在诱导治疗中，推荐InO+mini-CVD方案用于诱导治疗年龄40～＜65岁无合并疾病的费城染色体阴性B-ALL患者（Ⅱ级推荐）；推荐InO+mini-CVD方案/地塞米松方案用于诱导治疗年龄≥65岁有合并疾病的费城染色体阴性B-ALL患者（Ⅱ级推荐）。在缓解后治疗中，对于年龄＜65岁的B-ALL标危组MRD持续阴性患者，推荐InO巩固治疗后进入维持治疗（Ⅱ级推荐）；对于年龄＜65岁B-ALL高危组或MRD阳性患者，推荐InO清残治疗后桥接异基因造血干细胞移植（Ⅱ级推荐）；对于年龄≥65岁B-ALL高危组或MRD阳性患者，推荐InO清残治疗后进入维持治疗（Ⅱ级推荐）。对于复发难治B-ALL患者，推荐InO用于治疗费城染色体阴性、费城染色体阳性患者（I级推荐）。 3.2  ADC药物在淋巴瘤中的研究进展 3.2.1 ADC药物在霍奇金淋巴瘤（HL）中的研究进展 在我国，HL占淋巴瘤的8%～11%。2019年中国HL年发病率为0.57/10万，死亡率为0.15/10万［17］。中位发病年龄为38岁。80%的HL患者经一线治疗后能够治愈，但初始治疗对约30%～40%的晚期HL患者无效，或在治疗后疾病复发［18］。 基于BV在复发难治cHL患者中开展的关键Ⅱ期研究SGN35-0003、C25010［19⁃20］，我国批准BV用于复发难治cHL患者。Younes等［19］、Chen等［20］的研究结果确认了BV对于复发难治cHL患者的疗效，首次治疗后随访5年，使用BV获得CR的复发难治cHL患者5年OS率为64%，获得潜在临床治愈［20］。一项Ⅱ期、开放标签、多中心SGN35-006研究［21］评估了既往BV治疗后出现缓解［CR或部分缓解（PR）］的患者再治疗的效果，研究结果显示，对于既往有BV治疗史的复发难治cHL患者，接受BV再治疗依然可以取得临床获益。 基于AETHERA研究的结果［22⁃23］，美国和欧盟等国家或地区批准BV用于复发或进展高风险cHL患者接受自体造血干细胞移植（ASCT）后的巩固治疗。AETHERA研究显示cHL患者接受高剂量化疗（HDC）/ASCT后，与安慰剂相比，使用BV治疗的患者疾病进展风险下降48%，BV巩固治疗延迟了患者后续治疗的开始时间［22⁃23］。ASCT对cHL有治愈作用现已明确，而BV巩固治疗有助于进一步增加患者获得治愈的机会［20］。 基于ECHELON-1研究结果［24］，美国和欧盟等国家或地区批准BV联合化疗用于初治的Ⅲ～Ⅳ期cHL患者。ECHELON-1研究5年随访结果证实，在初治Ⅲ～Ⅳ期cHL患者中应用BV+AVD（多柔比星、长春新碱和达卡巴嗪）方案较ABVD（多柔比星、博来霉素、长春新碱和达卡巴嗪）方案的患者PFS获益更显著，且无论中期正电子发射计算机断层显像（PET-2）阴性或阳性，在5年的随访中，超过80%接受BV+AVD方案治疗的患者持续缓解，与ABVD方案相比，发生疾病进展和死亡事件的风险降低32%（HR＝0.68，P＝0.002）［24］。 随机、多中心、平行、开放标签Ⅲ期HD21研究显示，在初治Ⅱ期预后不良及Ⅲ～Ⅳ期cHL中，中位随访48个月时，与eBEACOPP（博来霉素、依托泊苷、多柔比星、环磷酰胺、长春新碱、丙卡巴肼和泼尼松）方案组相比，BrECADD（维布妥昔单抗、依托泊苷、环磷酰胺、多柔比星、达卡巴嗪和地塞米松）方案组4年PFS率显著提高，分别为94.3%和90.9%，疾病进展或死亡风险降低34%（P＝0.035）。BrECADD方案组的治疗相关发病率显著低于eBEACOPP方案组（42%比59%，P＜0.0001），耐受性更好［25］。基于该研究结果，欧盟批BrECADD方案用于治疗成年人初治CD30阳性ⅡB、Ⅲ、Ⅳ期HL。 根据《2025 CSCO淋巴瘤诊疗指南》［26］，推荐BV+AVD方案或BrECADD方案用于诱导治疗Ⅰ～Ⅱ期预后不良的cHL患者（Ⅱ级推荐）。推荐BV+AVD方案±放射治疗（RT）用于治疗Ⅲ～Ⅳ的cHL患者（Ⅰ级推荐）；BrECADD方案±RT用于诱导治疗Ⅲ～Ⅳ的cHL患者（Ⅱ级推荐）。推荐BV用于符合移植条件的复发难治患者ASCT后的维持治疗（Ⅰ级推荐）。推荐BV用于符合移植条件的复发难治患者的挽救治疗（Ⅱ级推荐）。推荐BV用于不符合移植条件的复发难治患者的挽救治疗（Ⅰ级推荐）。 3.2.2 ADC药物在DLBCL中的研究进展 DLBCL是最常见的非霍奇金淋巴瘤（NHL）类型［27］，在中国约占所有B细胞淋巴瘤的54%，占所有淋巴瘤的35.75%［28⁃29］。DLBCL是以治愈为目标的肿瘤，初次治疗后PFS时间能达到24个月的患者后续生存与一般人群相似［28⁃29］。虽然多数患者通过标准R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松）方案可实现CR，但仍有约40%的患者对R-CHOP方案初始治疗无应答或在应答后复发［30⁃31］。 基于全球多中心、双盲、随机对照的Ⅲ期POLARIX临床试验结果，Pola-R-CHP（PV、利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和泼尼松，可使用表柔比星替代多柔比星）方案在我国获批用于DLBCL一线治疗。中位随访时间为28.2个月的结果显示，意向治疗（ITT）群体中Pola-R-CHP方案组2年时发生疾病进展或患者死亡的风险显著降低27%（PFS率：76.7%比70.2%，P＝0.02）。两组的不良事件发生率相似。亚洲人群亚组（281例）中位随访时间24.2个月时，Pola-R-CHP方案组获得相较于全球研究人群更佳的PFS终点改善，患者2年疾病进展风险下降36%，成功达到了预设的PFS获益与全球研究人群一致的统计分析目标。2年PFS率从R-CHOP方案组的66.5%提升至74.2%，同样优于全球研究人群的PFS改善率。2年OS数据尚不成熟，但观察到相比全球研究人群更佳的OS获益趋势，Pola-R-CHP方案组患者死亡风险下降36%（HR＝0.64，95%CI：0.29～1.42）。Pola-R-CHP方案在初治亚洲患者中耐受性良好，安全性特征与R-CHOP方案及单个试验药物的已知安全性特征一致［31⁃32］。随访5年时，随机对照队列的获益改善与之前一致，表明Pola-R-CHP方案可使治疗应答的患者取得持久获益。 PV、利妥昔单抗联合化疗，如Pola-BR、Pola-R-GemOx等方案体现出对复发难治DLBCL的疗效。Pola-BR（PV、苯达莫司汀和利妥昔单抗）方案用于复发难治DLBCL治疗是基于一项多中心、开放标签的Ⅰb/Ⅱ期试验（GO29365）。该临床试验Ⅱ期随机部分（Pola-BR方案40例；BR方案40例）的结果显示，中位随访22.3个月后，与BR方案相比，Pola-BR方案显著改善患者的缓解率，治疗期间最佳CR率达58%，ORR为70%（对照组：CR率为20%，ORR为32.5%）；治疗结束时的CR率为40%，ORR为45%（对照组：CR率为20%，ORR为32.5%）。同时改善了PFS（9.5个月比3.7个月，P＜0.001）和OS时间（12.4个月比4.7个月，P＝0.002），死亡风险降低了58%［33⁃34］。随访5年时，随机对照队列的获益改善与之前一致，表明Pola-BR方案可使治疗应答的患者取得持久获益［35］。 Pola-R-GemOx（PV、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂）方案用于治疗复发难治DLBCL是基于一项随机、开放标签、多中心、Ⅲ期试验［36］。中位随访24.6个月后，与R-GemOx方案相比，Pola-R-GemOx方案显著改善患者的OS，中位OS时间为19.5个月（对照组为12.5个月，P＝0.0017）。同时延长了中位PFS时间（7.4个月比2.7个月，P＜0.0001）、提高了ORR（52.7%比24.6%）和CR率（40.3%比19.0%）。 基于随机、双盲、多中心Ⅲ期ECHELON-3研究，FDA批准BV+来那度胺+利妥昔单抗方案用于治疗复发难治大B细胞淋巴瘤（LBCL）成年患者。中位随访16.4个月结果显示，BV+来那度胺+利妥昔单抗组比安慰剂+来那度胺+利妥昔单抗组的死亡风险降低了37%（中位OS时间：13.8个月比8.5个月，P＝0.009）。BV+来那度胺+利妥昔单抗组疾病进展或死亡风险降低了47%（中位PFS时间：4.2个月比2.6个月，P＜0.001）。BV+来那度胺+利妥昔单抗组的ORR显著改善（64%比42%，P＜0.001），CR率更高（40%比19%）。并且无论CD30表达如何，均观察到接受BV+来那度胺+利妥昔单抗治疗的患者OS、PFS和ORR一致获益。BV+来那度胺+利妥昔单抗耐受性良好，不良事件与各试验药物已知的安全性特征一致［37］。 基于多中心、单臂设计的Ⅱ期LOTIS-2研究，2021年美国FDA批准了全球首个靶向CD19抗原的ADC药物Lonca单药治疗既往接受过至少二线系统性治疗的成年复发难治DLBCL患者［38］。LOTIS-2研究显示，治疗结束时患者的ORR和CR率分别为48.3%和24.1%，缓解持续时间（DOR）达10.3个月，其中大部分患者在治疗6周后即开始出现缓解，且该药在高危亚组患者中也显示出良好抗肿瘤活性［39］。在经过更长时间随访后，该药仍可保持持久的治疗反应，达到CR患者的疗效持续时间可达13.37个月，进一步证明了Lonca单药可能提供持久的缓解效果［40］。同时，在LOTIS-2研究的高级别B细胞淋巴瘤亚组中，患者经Lonca治疗后的ORR为45.5%，可见该药在治疗高风险淋巴瘤人群中同样发挥着积极作用，具有与其他风险级别人群相当的缓解率，可实现长期的疾病控制［41］。 根据《2025 CSCO淋巴瘤诊疗指南》［26］，推荐PV+R-CHP方案用于年龄≤60岁低危伴大肿块、中低危和高危以及年龄60～80岁无心功不全DLBCL患者的一线治疗（Ⅰ级推荐）。推荐PV+BR方案用于复发难治DLBCL患者的挽救治疗（Ⅰ级推荐）。推荐Lonca单药用于治疗≥2次复发难治的DLBCL患者（Ⅱ级推荐）。 3.2.3 ADC药物在外周T细胞淋巴瘤（PTCL）中的研究进展 基于BV在复发难治系统性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL）患者中开展的关键Ⅱ期研究SGN35-0004和C25010［42⁃43］，我国批准BV用于复发难治sALCL患者。Pro等［42］使用BV治疗复发难治sALCL的Ⅱ期临床研究SGN35-0004结果显示，首次治疗后随访5年，中位OS时间未达到，5年OS率约为60%，66%的CR患者中位PFS和OS时间均未达到，提示BV单药方案是一种潜在的治愈性治疗选择。Song等［44］在我国开展的一项Ⅱ期注册研究（C25010）结果提示，BV在我国cHL和sALCL患者的治疗中具有积极的风险收益比，随访12.4个月时，患者中位PFS时间为13.5个月，随访16.6个月时，患者中位OS时间未达到，为我国cHL和sALCL患者提供了新的治疗选择。 基于一项针对初治CD30阳性PTCL患者的随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期ECHELON-2研究［45⁃46］，美国和欧盟等国家或地区批准BV用于治疗初治sALCL或其他表达CD30的PTCL患者。BV+CHP（环磷酰胺、多柔比星和泼尼松）组的中位PFS时间为48.2个月（95%CI：35.2个月至未达到），CHOP组为20.8个月（95%CI：12.7～47.6个月）（P＝0.0110），BV+CHP组疾病进展或死亡风险降低29%［30］。该研究5年随访结果显示，BV+CHP组的5年PFS率显著高于CHOP组（51.4%比43.0%）；5年OS率也高于CHOP组（70.1%比61.0%）。一线选用BV+CHP方案相较于CHOP方案，为CD30阳性PTCL患者在PFS和OS方面持续带来具有临床意义的改善，且安全性可控［46］。 一项Ⅱ期研究评估了在复发CD30阳性PTCL患者中应用BV的疗效，共纳入35例患者，其中受试者不包括ALCL，包括13例血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL）和22例外周T细胞淋巴瘤非特指型（PTCL-NOS）。研究结果显示，ORR为41％（其中AITL患者ORR为54％，中位PFS时间为6.7个月；PTCL-NOS患者ORR为33%，中位PFS时间为1.6个月），疾病控制率为59%［47］。 基于ALCANZA Ⅲ期研究针对CD30阳性皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）的结果［48］，我国批准BV用于既往接受过系统性治疗的原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤（pcALCL）或MF。BV单药治疗达到持续4个月ORR患者比例为56.3%，甲氨蝶呤或贝沙罗汀组仅为12.5%，组间差异为43.8%（P＜0.0001）。BV组中位PFS时间为16.7个月，显著优于对照组的3.5个月（P＜0.0001），BV治疗CD30阳性CTCL患者具有更持久的治疗反应和更长的PFS，疾病进展风险降低73%［32］。亚组分析显示，无论CD30最低表达水平（CD30min）＜10%或≥10%，以及MF患者是否伴大细胞转化，BV均显著提高了ORR和PFS［49］。 根据《2025 CSCO淋巴瘤诊疗指南》［26］，推荐BV+CHP方案用于sALCL的一线治疗（Ⅰ级推荐）。推荐BV用于sALCL二线治疗（Ⅰ级推荐）。推荐BV或联合苯达莫司汀用于CD30阳性PTCL的二线治疗（Ⅰ级推荐）。 3.3 ADC药物在多发性骨髓瘤（MM）中的研究进展 MM是一种克隆性浆细胞异常增殖的恶性疾病，是血液系统第二大常见恶性肿瘤，约占血液系统肿瘤的10％［50］。2019年中国骨髓瘤年龄标化发病率为0.93/10万，年龄标化死亡率为0.67/10万［51］。 基于BM在复发难治MM中开展的2项关键开放性、Ⅲ期、多中心研究DREAMM-7和DREAMM-8研究［52⁃53］，其分别于2025年4月和2025年5月在英国和日本获批上市。DREAMM-7研究显示与达雷妥尤单抗、硼替佐米和地塞米松（DVd）方案相比玛贝兰妥单抗、硼替佐米和地塞米松（BVd）方案可显著改善多个评价指标。中位随访28.2个月的结果显示，BVd组疾病进展或患者死亡的风险显著降低59%（P＜0.001）中位PFS时间比DVd组延长23个月（36.6个月比13.4个月）。在所有预先规定的亚组中，BVd组均维持了PFS，与DVd组相比，BVd组达到了CR或更好的疗效且MRD阴性率高（25%比10%）。在随访约3.3年后，BVd组的OS较DVd组具有显著且有临床意义的改善（P＝0.00023），BVd组患者死亡风险较DVd组下降42%，在36个月时BVd组和DVd组的OS率分别为74%和60%。目前两组中位OS时间未达到。此外，72例中国亚组人群中位随访26.5个月时，BVd方案获得相较于全球研究人群更佳的PFS终点改善，患者疾病进展风险下降76%，成功达到了预设的PFS获益与全球研究人群一致的统计分析目标。18个月的PFS率从DVd组的37%提高至BVd组的85%。BVd组患者死亡风险下降71%。BVd方案在中国患者中耐受性良好，其中3级及以上眼部事件的发生率低于全球研究人群（20%比34%），其他安全性结果也与全球研究队列相似［54］。 DREAMM-8临床研究显示，在接受过来那度胺治疗的复发难治MM患者中，中位随访21.8个月时，BM、泊马度胺和地塞米松（BPd）组中位PFS时间为32.6个月，较PVd组的12.5个月显著延长，12个月时PFS率为71%；PVd组疾病进展或患者死亡的风险为48%，低于BPd组的51%（P＜0.001）；BPd组缓解（PR或更好疗效）率为77%，PVd组为72%；BPd组、PVd组获得CR或更好疗效的患者比例分别为40%和16%。 根据《2025 CSCO浆细胞肿瘤诊疗指南》［55］，推荐BM+硼替佐米+地塞米松、BM+泊马度胺+地塞米松用于1～3种既往治疗失败后的复发难治MM患者的挽救治疗（Ⅰ级推荐）。推荐BM用于既往3种治疗失败后的复发难治MM患者的挽救治疗（Ⅰ级推荐）。 4 ADC的不良事件管理 ADC可选择性地将活性成分（也称为有效载荷）递送至肿瘤细胞，同时使健康体细胞免受损伤。然而，由于有效载荷提前释放或靶基因交叉表达导致正常细胞附带损伤，仍可能发生不良事件［56］。不良事件的发生主要取决于非肿瘤组织中抗原的阳性率和生理功能、连接子的稳定性、有效载荷的数量和特性以及旁观者效应等。 ADC最常见的不良反应包括输液相关反应、血液学不良反应、消化道不良反应、神经系统不良反应、肝脏不良反应等。不同ADC药物的不良反应具有一定特异性［57］，如接受InO的患者可能出现肝小静脉闭塞病（VOD）/肝窦阻塞综合征（SOS），接受BV治疗的患者可能发生可导致进行性多灶性脑白质病（PML）和致死性的JC（John Cunningham）病毒感染等［7］。临床应用中应密切监测、积极预防并及时处理不良反应，适当调整方案。具体治疗措施可参照药物说明书或相应药物的指导原则。 4.1  输液相关反应 输液相关反应是ADC药物治疗患者常见的不良反应，发生率为2.5%～13.0%［58⁃61］。输液期间应监测患者情况，如果发生输液相关反应，应中断输液，根据输液相关反应的严重程度，考虑停止输液或者给予类固醇和抗组胺药物；对于严重或危及生命的输液反应建议永久停用［59］。对于既往发生过输液相关反应的患者，应在后续输液前采取预防用药。预防用药包括对乙酰氨基酚、抗组胺药物和糖皮质激素等。 4.2  血液学不良反应 血液学不良反应也是ADC药物常见的不良反应［58⁃61］，包括全血细胞减少、中性粒细胞减少症、血小板减少症等，严重的血液学不良反应可进一步增加出血和感染的风险。因此，建议应用ADC药物前进行全血细胞计数检查，对于不符合治疗要求的患者应慎重用药，待血液学指标恢复正常或给予支持治疗血液学指标恢复正常后用药。在治疗期间定期监测血细胞计数，同时考虑通过预防性用药进行二级预防［49⁃51］。 如果患者发生3级或4级中性粒细胞减少症和血小板减少症，应考虑提高血常规监测频率和（或）延迟或终止给药，同时在后续考虑预防性给予粒细胞集落刺激因子（G-CSF）［59⁃61］。 4.3  消化道不良反应 消化道反应是ADC药物又一个常见的不良反应，包括恶心、呕吐和腹泻等，通常为轻度，若发生严重消化道反应需要密切关注并予积极处理。 接受BV治疗的患者曾报告急性致死性胰腺炎。其他致死性和严重胃肠道并发症包括穿孔、出血、糜烂、溃疡、肠梗阻、小肠结肠炎、中性粒细胞减少性结肠炎。既往存在胃肠道受累的淋巴瘤可能增加穿孔风险。如果新发胃肠道症状或胃肠道症状恶化，包括重度腹痛，应立即进行诊断评估，并对患者进行适当治疗［59⁃61］。 4.4  肿瘤溶解综合征 肿瘤增殖迅速和肿瘤负荷高的患者发生肿瘤溶解综合征的风险较高。应密切监测并采取适当的措施。对于高肿瘤负荷的患者，建议在给药前进行预处理以降低尿酸水平和水化碱化［59⁃61］。 4.5  肝脏不良反应 肝脏不良反应也是ADC药物常见的不良反应。GO、InO说明书中均有肝脏相关不良反应的黑框警告，其他可能导致肝脏不良反应的ADC药物还有BV、PV等。既往有肝脏疾病、基线肝酶升高和合并用药均可能增加接受ADC药物治疗患者的肝脏不良反应发生风险，给药期间应监测肝酶和胆红素水平，出现新发肝脏不良反应、肝脏不良反应恶化或复发性肝脏不良反应的患者可能需要延迟给药、调整剂量或终止给药［59⁃61］。 对于接受InO治疗的患者，发生VOD的其他风险因素包括持续性或既往有肝脏疾病、既往接受HSCT、高龄、接受过多线挽救治疗或多个周期InO治疗。由于存在VOD的风险，对于需要接受HSCT的患者，建议的InO治疗持续时间为2个周期；对于2个周期后未达到CR/CRi和未获得MRD反应的患者，可以考虑对其进行第3个周期的治疗。对于需要接受HSCT的患者，在HSCT后的第1个月应密切监测肝脏情况，然后根据标准医学规范降低监测频率［59⁃61］。 4.6  周围神经病变 PV和BV均有导致周围神经病变的风险，但以1～2级为主。既往有周围神经病变的患者接受上述药物治疗可能导致病情加重。在治疗过程中，应积极监测是否有感觉减退、感觉过敏、感觉异常、不适、烧灼感、神经性疼痛等周围神经病变发生［59⁃61］。 当患者出现周围神经病变时，可给予维生素B1、B6和B12营养神经治疗；对于神经痛的症状，可选择加巴喷丁、普瑞巴林、阿米替林、文拉法辛或度洛西汀等对症治疗。必要时可由神经内科协助周围神经病变的诊断、鉴别诊断和治疗。当治疗过程中出现较为严重（3级）的周围神经病变时，如患者因肢体无力步态不稳，需要工具辅助方可行走时，或因肢体麻木疼痛，经针对神经痛的药物治疗后，生命质量仍受到严重影响，导致生活困难时，应暂缓ADC治疗；如症状改善，患者能够生活自理时，可考虑重新开始治疗，并调整ADC剂量至较低水平；若发生更为严重（4级）的神经性病变，危及患者生命时，应立即终止ADC治疗［59⁃61］。 4.7  PML PV和BV均有导致PML的风险。在用药过程中，应密切监测患者是否出现提示PML的新发神经、认知或行为变化或此类变化加重。在出现新发中枢神经系统异常体征和症状的患者中，考虑诊断PML。如果疑似PML，应暂停上述药物及任何化疗；如果确诊，应永久停药［59⁃61］。 4.8  感染 接受PV和BV治疗的患者中有报告严重感染和机会性感染，如肺炎、菌血症、败血症、疱疹感染、巨细胞病毒感染和（或）感染性休克（包括致死性结局）。治疗期间应密切监测患者是否出现细菌、真菌或病毒感染的体征，应考虑给予抗感染预防治疗。发生严重感染的患者应停用上述药物和任何化疗［59⁃61］。 4.9  眼部不良反应 BM治疗可能出现眼部不良反应。眼部不良反应是可控的，通过剂量调整（包括延迟给药和剂量降低）可管理，使患者能够继续治疗。在临床研究中，34%～35%的患者报告，最佳矫正视力（BCVA）下降至20/50或更低。首次事件的发生通常是在治疗的第11至16周，大多数患者在3～4周内会有所改善。对于视力模糊的患者，暂停治疗约9周后，视力模糊的症状就会消失，目前未观察到患者因使用BM导致永久失明。总体而言，在DREAMM-7研究中，88%（213/242）的BVd组患者和93%（144/155）的BPd组患者经历了≥1次剂量延迟。 所有接受治疗的患者应在前4次给药每次给药前和后续治疗期间出现临床指征时进行眼科检查，包括视力评估和裂隙灯检查。建议患者在治疗期间使用不含防腐剂的人工泪液，每天至少4次。患者在治疗结束前应避免使用隐形眼镜。可在眼科医生的指导下使用绷带型隐形眼镜。在驾驶或操作机器时应谨慎用药；如视力受到影响，应避免进行这些活动。 出现眼部不良反应，需要进行分级：1级无需采取措施；2级和3级暂停给药，改善至1级或基线水平后降低剂量恢复给药；4级暂停给药，恢复至1级或基线水平后降低剂量恢复给药，如在给予适当治疗后症状未见改善且仍恶化，则考虑永久停药。BM的起始剂量为2.5mg/kg，建议患者在1～2个周期后需要调整给药间隔，随着治疗进行，剂量间隔时间可逐渐延长至8～12周。 5 总结与展望 ADC药物结合了抗体的高特异性与小分子细胞毒性药物的高抗肿瘤活性，同时凭借其定向释放的特性而具有更加可控的安全性。目前，中国已经有三款ADC药物获批用于血液肿瘤的治疗，这些药物单药、联合治疗的疗效和安全性研究也均在积极开展。期待未来这些研究结果可为中国患者人群提供更多参考，从而为更多血液肿瘤患者带来获益。此外，尚有多项新型ADC药物正处于研发阶段，期待未来有更多研究进展，带给血液肿瘤患者更多的治疗选择。 共识专家组名单 主   编 马   军  朱   军 执   笔 赵东陆 审   阅 沈志祥 专家组成员（按照姓氏汉语拼音字母排序） 白   鸥  吉林大学白求恩第一医院 陈文明  首都医科大学附属北京朝阳医院 贡铁军  哈尔滨血液病肿瘤研究所 郝文鹏  哈尔滨血液病肿瘤研究所 侯   健  上海交通大学医学院附属仁济医院 胡建达  福建医科大学附属协和医院 胡   豫  华中科技大学同济医学院附属协和院 黄慧强  中山大学肿瘤防治中心 纪春岩  山东大学齐鲁医院 姜尔烈  中国医学科学院血液病医院 金   洁  浙江大学医学院附属第一医院 景红梅  北京大学第三医院 李   娟  中山大学附属第一医院 刘   澎  复旦大学附属中山医院 刘启发  南方医科大学南方医院 卢   博  中山大学附属第七医院 牛   挺  四川大学华西医院 宋玉琴  北京大学肿瘤医院 王季石  贵州医科大学附属医院 王建祥  中国医学科学院血液病医院 魏   辉  中国医学科学院血液病医院 吴德沛  苏州大学附属第一医院 阎   骅  上海交通大学医学院附属瑞金医院 尹青松  河南省肿瘤医院 张   曦  第三军医大学第二附属医院 张晓辉  北京大学人民医院 赵洪国  青岛大学附属医院 赵维莅  上海交通大学医学院附属瑞金医院 朱海燕  解放军总医院第五医学中心 参考文献 References [1] Chau CH, Steeg PS, Figg WD. 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抗体偶联药物 (Antibody-Drug Conjugate, ADC) 是一类将单克隆抗体与细胞毒性药物通过连接子连接而成的靶向生物制剂。这种药物设计理念最早可追溯至一个多世纪前，如今已发展成为肿瘤治疗领域的重要支柱之一。ADC 药物通过抗体部分特异性识别肿瘤细胞表面的抗原，将细胞毒性药物精准递送至肿瘤细胞内，实现高效杀伤肿瘤细胞的同时减少对正常组织的毒副作用。 ADC 技术的发展经历了从早期概念提出到临床应用的漫长探索过程，经历了三代技术革新，现已成为继小分子靶向药物和免疫检查点抑制剂之后肿瘤治疗领域的又一重要突破。截至 2025 年，全球已有超过 15 款 ADC 药物获得监管机构批准，更多候选药物处于不同临床开发阶段，覆盖血液系统恶性肿瘤和多种实体瘤适应症。 本文章将详细梳理 ADC 药物的发展历史，分析其技术、市场和临床应用趋势，并全面梳理国内外医药公司在各靶点的布局情况，为理解这一前沿治疗领域提供全面参考。二、抗体偶联药物的发展历史2.1 早期概念与探索阶段（1913-1980 年代） ADC 的概念最早可追溯至 1913 年，德国科学家 Paul Ehrlich 首次提出了 "神奇子弹"(magic bullet) 的概念，设想通过靶向递送系统将毒性物质精准地传递至病原体或肿瘤细胞。这一前瞻性理念为后来 ADC 技术的发展奠定了理论基础，但受限于当时的技术条件，这一想法未能立即转化为实际应用。 经过近 70 年的探索，到 20 世纪 80 年代，随着单克隆抗体技术的发展，ADC 领域迎来了第一个重要里程碑。1983 年，研究人员首次成功进行了 ADC 的临床试验，使用抗癌胚抗原 (CEA) 抗体与长春地辛 (vindesine) 偶联，探索其在癌症治疗中的潜力。这一试验虽然显示了 ADC 的初步疗效，但由于技术限制，仅有 1-2% 的剂量能够到达肿瘤部位，未能提供理想的治疗效果，随后临床试验因疗效不佳而终止。2.2 第一代 ADC 药物的诞生与挑战（1990 年代 - 2000 年代初） 进入 90 年代，随着生物技术的发展，尤其是连接子技术的突破，ADC 的研究和应用逐渐取得实质性进展。1997 年，首个 ADC 药物 Mylotarg (gemtuzumab ozogamicin) 获得美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准上市，用于治疗急性髓系白血病(AML)，标志着 ADC 药物正式进入临床应用。然而，后续的临床实践发现 Mylotarg 存在严重的安全问题，包括肝静脉闭塞病(VOD) 等严重不良反应，导致其在 2010 年被撤市。 尽管 Mylotarg 遭遇挫折，但这一时期的研究为 ADC 技术积累了宝贵经验。科学家们认识到，ADC 的成功需要解决多个关键技术问题，包括抗体选择、连接子设计、细胞毒性药物优化以及药物偶联方式等。这些经验教训为后续第二代 ADC 药物的发展奠定了基础。2.3 第二代 ADC 药物的突破与发展（2010 年代） 2010 年后，ADC 技术迎来了显著进步，第二代 ADC 药物相继问世。2011 年，由西雅图遗传学公司 (Seattle Genetics) 与武田制药 (Takeda) 合作开发的 Adcetris (brentuximab vedotin) 获得 FDA 批准，用于治疗霍奇金淋巴瘤和系统性间变性大细胞淋巴瘤。Adcetris 采用了可裂解的连接子技术和更高效的细胞毒性药物 MMAE (单甲基奥瑞他汀 E)，显著提高了药物的靶向性和疗效。 2013 年，抗体偶联药物再次取得重大突破，基因泰克 (Genentech)/Immunogen 联合开发的 ado-trastuzumab emtansine (T-DM1，商品名 Kadcyla) 获得 FDA 批准，用于 HER2 阳性乳腺癌的治疗。这是首个针对实体瘤的抗体偶联药物，代表了 ADC 技术在实体瘤治疗领域的重要进展。T-DM1 将曲妥珠单抗与细胞毒性药物 DM1 通过不可裂解连接子偶联，在保留抗体靶向性的同时提高了药物的稳定性和疗效。 2017 年，Mylotarg 经过重新评估和剂量调整后再次获得 FDA批准，这次获批的剂量低于最初批准的剂量，安全性得到了改善。同年，辉瑞 (Pfizer) 的 Besponsa (inotuzumab ozogamicin) 获批，用于治疗复发或难治性 CD22 阳性 B 细胞急性淋巴细胞白血病 (ALL)。2.4 第三代 ADC 技术的革新（2020 年至今） 2020 年至今，ADC 技术进入了第三代发展阶段，聚焦于定点偶联技术、抗体人源化及新型载荷开。2019 年 12 月，阿斯利康 (AstraZeneca) 与第一三共 (Daiichi Sankyo) 联合开发的 Enhertu (fam-trastuzumab deruxtecan-nxki) 获得 FDA 批准，用于治疗 HER2 阳性转移性胃癌，这标志着第三代 ADC 技术的临床应用。Enhertu 采用了新型拓扑异构酶 I 抑制剂 DXd 作为载荷，并使用可裂解的四肽连接子，展现出更强的抗肿瘤活性和 "旁观者效应"，即使在 HER2 低表达的肿瘤细胞中也能发挥作用。 2020 年，Gilead 的 Trodelvy (sacituzumab govitecan-hziy) 获得 FDA 批准，用于治疗转移性三阴性乳腺癌，成为全球首个获批的 TROP2 靶向 ADC。Trodelvy 将抗 TROP2 抗体与 SN-38 (伊立替康的活性代谢物) 通过可裂解连接子偶联，在多种实体瘤中显示出显著疗效。 2022 年，FDA 批准了 Elahere (mirvetuximab soravtansine)，这是首个获批的叶酸受体 α(FRα) 靶向 ADC，用于治疗 FRα 阳性、铂类耐药的上皮性卵巢癌。同年，FDA 还批准了 Zynlonta (loncastuximab tesirine-lpyl)，这是一种 CD19 靶向 ADC，使用吡咯并苯二氮卓 (PBD) 二聚体作为细胞毒性载荷，能够形成 DNA 交联，在弥漫大 B 细胞淋巴瘤治疗中显示出显著疗效。 2023 年，FDA 批准了 Tivdak (tisotumab vedotin-tftv)，这是一种组织因子 (TF) 靶向 ADC，用于治疗复发性或转移性宫颈癌。同年，FDA 还批准了 Enhertu 的一项突破性适应症，使其成为首个获得组织学不可知论 (histology-agnostic) 批准的 ADC，用于治疗 HER2 阳性实体瘤。2.5 2024-2025 年 ADC 领域的最新进展 2024-2025 年是 ADC 领域的丰收期，多款创新 ADC 药物获得批准或即将获批。2024 年 4 月，Enhertu 再次获得 FDA 批准，成为首个肿瘤不可知论 HER2 导向疗法，用于治疗先前治疗过的转移性 HER2 阳性实体瘤患者。 2025 年 1 月，阿斯利康与第一三共联合开发的 Datroway (datopotamab deruxtecan) 获得 FDA 批准，用于治疗不可切除或转移性 HR 阳性、HER2 阴性乳腺癌患者，这些患者先前接受过内分泌治疗和化疗。Datroway 是一种靶向 TROP2 的 ADC，使用拓扑异构酶 I 抑制剂作为载荷，代表了 TROP2 靶向治疗的新进展。 2025 年 1 月，Enhertu 再次获得 FDA 批准，成为首个针对 HER2 低表达或 HER2 超低表达转移性乳腺癌的 HER2 导向疗法，进一步扩大了其在乳腺癌治疗领域的应用范围。 2025 年 5 月，艾伯维 (AbbVie) 的 Emrelis (telisotuzumab vedotin-tllv) 获得 FDA 加速批准，用于治疗先前接受过系统性治疗的局部晚期或转移性、高 c-Met 蛋白过表达的非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC) 成年患者，成为全球首款 c-Met 靶向 ADC 药物。 截至 2025 年 6 月，全球已有 15 款 ADC 药物获得 FDA 批准，包括 Kadcyla、Adcetris、Besponsa、Mylotarg、Lumoxiti (已退市)、Polivy、Padcev、Trodelvy、Enhertu、Blenrep (已退市)、Zynlonta、Tivdak、Elahere、Datroway 和 Emrelis。这些药物覆盖了多种血液系统恶性肿瘤和实体瘤适应症，展示了 ADC 技术的广泛应用前景。三、抗体偶联药物的发展趋势3.1 技术层面的发展趋势3.1.1 连接子技术的创新 连接子是 ADC 的关键组成部分，直接影响药物的稳定性、靶向性和疗效。近年来，连接子技术取得了显著进展，从早期的简单连接子发展到多种智能响应型连接子。在过去几年中，多种新型连接子被开发出来，包括组织蛋白酶可裂解连接子、酸可裂解连接子、GSH 可裂解连接子、Fe (II) 可裂解连接子、新型酶可裂解连接子、光响应可裂解连接子和生物正交可裂解连接子等。 其中，组织蛋白酶、GSH 和酸可裂解连接子已得到充分研究并应用于获批的 ADC 药物中。例如，Adcetris 使用组织蛋白酶 B 可裂解的缬氨酸 - 瓜氨酸连接子，在肿瘤细胞溶酶体的酸性环境中被组织蛋白酶 B 切割，释放细胞毒性药物(13)。未来，随着对肿瘤微环境理解的深入，更多具有肿瘤特异性响应特性的连接子将被开发出来，进一步提高 ADC 的靶向性和安全性。3.1.2 细胞毒性载荷的多样化 细胞毒性载荷是 ADC 发挥抗肿瘤作用的核心成分，其选择直接影响 ADC 的疗效和安全性。近年来，细胞毒性载荷呈现多样化发展趋势，从传统的微管蛋白抑制剂 (如 MMAE、DM1) 和 DNA 损伤剂 (如卡奇霉素) 扩展到多种新型作用机制的药物。 拓扑异构酶 I 抑制剂 (如 DXd、SN-38) 已成为当前最热门的载荷类型之一，Enhertu和 Trodelvy 分别使用 DXd 和 SN-38 作为载荷，在多种实体瘤中显示出显著疗效。此外，DNA 交联剂 (如 PBD 二聚体、CBI-PDD) 也引起了广泛关注，这类载荷能够在 DNA 小沟中形成序列选择性的 G-A 交联，具有高效的抗肿瘤活性。 最新研究还报道了一类环丙烷苯并吲哚 - 吡啶并苯并二氮杂卓 (CBI-PDD) DNA 交联载荷，如 FGX 8-46，能够在低皮摩尔浓度下对多种人类肿瘤细胞系产生细胞毒性。当与西妥昔单抗偶联时，在 1 mg/kg 的剂量下即可在相关人肿瘤异种移植小鼠模型中产生显著的抗肿瘤活性，且在高达 45 mg/kg 的剂量下显示出意外的高耐受性。 此外，研究人员还在探索改变载荷作用机制以提高 ADC 的治疗指数。例如，从 DNA 交联剂转变为 DNA 烷基化剂可以改善 ADC 的耐受性，同时保持相似的体外效力，但提高旁观者杀伤和体内疗效。3.1.3 定点偶联技术的发展 定点偶联技术是第三代 ADC 的重要特征，能够提高 ADC 的均一性、稳定性和药代动力学特性。传统的随机偶联方法 (如赖氨酸或半胱氨酸随机偶联) 会产生异质性产物，导致药物抗体比 (DAR) 不一致，影响药物的稳定性和安全性。 近年来，多种定点偶联技术被开发出来，包括引入非天然氨基酸、利用糖基化位点、基于半胱氨酸工程和基于酶促反应的定点偶联等。这些方法能够将细胞毒性药物或化疗药物偶联到抗体分子中精确定义的位点，包括半胱氨酸、谷氨酰胺、非天然氨基酸、短肽标签和聚糖等。 由定点偶联技术产生的 ADC 显示出高均一性、提高的治疗指数和强大的体外和体内抗肿瘤活性。此外，这些下一代技术的应用已扩展到细胞毒素偶联 ADC 之外，用于生成多种不同的免疫偶联物，包括双特异性Fab 或小分子 - 抗体偶联物、免疫抑制抗体和抗体 - 抗生素偶联物等。3.1.4 双特异性 ADC 和新型偶联形式 双特异性 ADC 是 ADC 领域的新兴趋势，结合了双特异性抗体和 ADC 的优势，能够同时靶向两个不同的抗原或同一抗原的两个不同表位，提高靶向性和疗效。目前，全球尚无获批的双特异性 ADC，大多数双特异性 ADC 处于早期临床开发阶段。 临床上最先进的双特异性 ADC 包括 JSKN-003 (HER2 双表位) 和 BL-B01D1 (EGFR×HER3)，前者在中国处于 3 期临床阶段，后者在美国处于早期临床开发阶段。未来，这些双特异性 ADC 是否能提供相对于单特异性 ADC 的显著优势值得关注。 此外，其他创新的 ADC 形式也在不断涌现，包括双毒素 ADC、多肽 - 药物偶联物 (PDC)、双特异性 T 细胞引导 ADC (TCE-ADC) 以及非内吞型 ADC 等。这些新机制产品正逐渐拓宽人们对 ADC 疗法的认知边界。 在双毒素 ADC 领域，多禧生物、康弘药业、康宁杰瑞和亲和力生物等中国企业已纷纷入局。多禧生物凭借自主研发的精准配比 Linker 技术，致力于优化实体瘤协同杀伤效果。康弘药业的双毒素 ADC 新药 KH815 已成为全球首个进入临床阶段的此类产品。3.2 市场层面的发展趋势3.2.1 市场规模快速增长 ADC 市场正呈现快速增长态势。根据市场研究数据，全球抗体偶联药物市场预计将从 2024 年的 123.6 亿美元增长到 2034 年的 299 亿美元，年复合增长率 (CAGR) 达 9.23%。另一份报告预测，2025 年全球 ADC 市场规模将达到 177.6 亿美元，到 2032 年将增长至 701 亿美元，2025-2032 年的 CAGR 为 14.2%。 不同地区的市场增长也存在差异。北美地区目前占据全球 ADC 市场的最大份额，这得益于美国和加拿大拥有大量成熟的 ADC 公司和研究机构、大量正在进行的研究以及全球医疗保健行业的整体增长。亚太地区预计将成为 2025-2035 年增长最快的地区。 市场增长的主要驱动因素包括癌症发病率上升、对安全有效的药物需求增加、研发投入增加以及技术进步等。此外，ADC 药物的不断获批和适应症扩展也推动了市场增长。3.2.2 企业并购与合作加速 随着 ADC 领域的竞争加剧，企业间的并购与合作日益频繁。2023 年 3 月，辉瑞 (Pfizer) 宣布以约 430 亿美元收购 Seagen，这是 ADC 领域迄今为止最大的并购交易，显著增强了辉瑞在 ADC 领域的实力。 除了大型并购，企业间的战略合作也日益增多。阿斯利康 (AstraZeneca) 与第一三共 (Daiichi Sankyo) 关于 Enhertu 的合作是 ADC 领域最成功的合作案例之一，双方共同开发和商业化这款HER2 靶向 ADC，已在多个国家获得批准。 2024 年，罗氏 (Roche) 与礼来 (Eli Lilly) 达成合作协议，共同开发和商业化罗氏的 CD20 靶向 ADC 药物，进一步扩大了罗氏在血液肿瘤领域的布局。 中国企业也积极参与全球 ADC 合作。2024 年 1 月，宜联生物将其下一代 c-MET ADC 候选产品 YL211 的全球权益授予罗氏，获得 5000 万美元首付款 + 近 10 亿美元潜在里程碑及销售分成。同年 4 月，映恩生物与阿斯利康达成合作，共同研发由映恩生物自主研发的 HER3 靶向 ADC 新药 DB-1310 与阿斯利康自主研发的第三代 EGFR 抑制剂奥希替尼联合疗法的 Ⅰ/Ⅱ 期临床探索研究。3.2.3 中国 ADC 企业的国际化步伐加快 中国 ADC 企业正积极推进国际化战略，通过自主研发和对外授权等方式参与全球竞争。截至 2025 年，中国 ADC 企业已通过多笔高额 BD (Business Development) 交易，将管线推至国际舞台中央，成为全球新药研发版图上的新势力。 2021 年，荣昌生物将其 HER2 靶向 ADC 维迪西妥单抗的海外权益授权给 Seagen，获得 2 亿美元首付款和总额 26 亿美元的潜在里程碑付款，成为中国 ADC 领域最成功的出海案例之一。 在 2025 年美国癌症研究协会年会 (AACR) 上，接近 100 款来自中国的 ADC 药物集中亮相，占本次大会展示的 ADC 药物总数约 1/3。这些中国企业不仅在 HER2、TROP2、CLDN18.2 等 "经典" 靶点上有布局，还积极探索 CDH17、DLL3、uPARAP、TIGB4、CEACAM5、GPC3 等创新靶点。 中国《"十四五" 生物医药产业发展规划》明确支持 ADC 研发，国家药品监督管理局 (NMPA) 加速审批流程，2024 年国产 ADC 临床试验数量占全球 60%。这些政策支持为中国 ADC 企业的国际化发展提供了有力保障。3.3 临床应用层面的发展趋势3.3.1 适应症从血液肿瘤向实体瘤扩展 ADC 药物的临床应用最初主要集中在血液系统恶性肿瘤，如 Mylotarg 用于急性髓系白血病，Adcetris 用于霍奇金淋巴瘤和系统性间变性大细胞淋巴瘤，Besponsa 用于 B 细胞急性淋巴细胞白血病等。随着技术的进步，ADC 的应用已逐渐扩展到多种实体瘤，包括乳腺癌、肺癌、尿路上皮癌、胃癌、卵巢癌等。 Enhertu 在 HER2 低表达乳腺癌中的成功是 ADC 扩展至实体瘤的重要里程碑。2025 年 1 月，FDA 批准 Enhertu 用于治疗不可切除或转移性激素受体 (HR) 阳性、HER2 低表达 (IHC 1 + 或 IHC 2+/ISH-) 或 HER2 超低 (带有膜染色的 IHC 0) 表达的乳腺癌成年患者，这些患者需通过FDA 批准的检测方法确定疾病状态，并接受过至少一线内分泌疗法治疗转移性癌症，并发生疾病进展。 此外，Datroway 的获批进一步扩大了 ADC 在实体瘤中的应用。2025 年 1 月，FDA 批准 Datroway 用于治疗无法切除或转移性激素受体阳性、HER2阴性的成年乳腺癌患者，这些患者曾接受过内分泌疗法和化疗。3.3.2 向早期治疗线数前移 随着 ADC 药物在晚期癌症中显示出显著疗效，研究人员正积极探索将 ADC 应用于更早治疗线数的可能性。传统上，ADC 主要用于晚期或难治性癌症患者，但最新的临床研究表明，ADC 在早期癌症治疗中也具有巨大潜力。 2022 年 11 月，FDA 批准 Adcetris 与化疗联合用于治疗 2 岁及以上儿童和青少年患者的未治疗的高危经典霍奇金淋巴瘤，这是 Adcetris 首次获得儿科适应症批准(7)。该批准基于儿童肿瘤学组 (COG) 进行的 3 期研究 (AHOD 1331) 的数据，显示接受 Adcetris 联合标准化疗 AVE-PC (阿霉素、长春新碱、依托泊苷、泼尼松和环磷酰胺) 的患者与接受标准护理化疗 ABVE-PC (阿霉素、博来霉素、长春新碱、依托泊苷、泼尼松和环磷酰胺) 的患者相比，无事件生存期 (EFS) 显著改善。 此外，多项研究正在探索将 ADC 与免疫检查点抑制剂联合用于早期癌症治疗的可能性。例如，一项研究正在评估 Enhertu 与帕博利珠单抗(pembrolizumab) 联合用于早期 HER2 阳性乳腺癌患者的新辅助治疗，初步结果显示出令人鼓舞的病理完全缓解 (pCR) 率。3.3.3 联合治疗策略的发展 联合治疗是提高 ADC 疗效的重要策略，目前已有多种联合治疗方案正在临床研究中。ADC 可以与化疗、免疫治疗、靶向治疗等多种治疗方式联合，发挥协同作用。 2025 年 2 月，FDA 批准 Adcetris 与来那度胺和利妥昔单抗产品联合用于治疗成人复发或难治性大 B 细胞淋巴瘤 (LBCL)，包括非特指性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL)、惰性淋巴瘤引起的 DLBCL 或高级别 B 细胞淋巴瘤 (HGBL)，这些患者在接受两线或多线系统治疗后不适合自体造血干细胞移植 (auto-HSCT) 或嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞疗法。 在实体瘤领域，多项研究正在探索 ADC 与免疫检查点抑制剂的联合应用。例如，一项研究正在评估 Enhertu 与帕博利珠单抗联合用于 HER2 阳性胃癌的一线治疗，初步结果显示出较高的客观缓解率 (ORR) 和疾病控制率 (DCR)。 此外，ADC 与其他靶向药物的联合也显示出潜力。2025 年 4 月，映恩生物与阿斯利康达成合作，共同研发由映恩生物自主研发的 HER3 靶向 ADC 新药 DB-1310 与阿斯利康自主研发的第三代 EGFR 抑制剂奥希替尼联合疗法的 Ⅰ/Ⅱ 期临床探索研究。3.3.4 生物标志物指导的精准治疗 随着对肿瘤生物学理解的深入，生物标志物指导的精准治疗已成为 ADC 临床应用的重要趋势。通过检测特定的生物标志物，可以更准确地预测患者对 ADC 治疗的反应，实现个体化治疗。 截至 2022 年 12 月 31 日，93.97%(405/431) 的 ADC 临床试验探索了生物标志物与疗效之间的相关性。这些生物标志物包括肿瘤相关抗原的表达水平、基因突变状态、微环境特征等。 例如，Enhertu 的成功很大程度上依赖于 HER2 表达水平的精确检测。2025 年 1 月，FDA 批准 Enhertu 用于治疗 HER2 低表达或 HER2 超低表达的乳腺癌患者，这一批准基于 FDA 批准的检测方法，能够准确识别这些患者群体。 同样，Emrelis 的获批也依赖于 c-Met 蛋白过表达的检测。2025 年 5 月，FDA 加速批准 Emrelis 用于治疗高 c-Met 蛋白过表达的非鳞状非小细胞肺癌患者，这一适应症是基于一种 FDA 批准的检测方法确定的。 未来，随着液体活检、数字病理学等技术的发展，生物标志物检测将更加精准和便捷，进一步推动 ADC 的精准治疗应用。四、国内外医药公司 ADC 靶点布局分析4.1 HER2 靶点布局 HER2 是 ADC 领域最成功的靶点之一，目前已有多款 HER2 靶向 ADC 获得批准，包括 Kadcyla、Enhertu 等。罗氏 (Roche) 是 HER2 靶向 ADC 领域的领导者，其 Kadcyla (ado-trastuzumab emtansine) 于 2013 年获批，用于治疗 HER2 阳性乳腺癌。Kadcyla 将曲妥珠单抗与 DM1 通过不可裂解连接子偶联，在 HER2 阳性乳腺癌的多个治疗线数中显示出显著疗效。 阿斯利康 (AstraZeneca) 与第一三共 (Daiichi Sankyo) 合作开发的 Enhertu (fam-trastuzumab deruxtecan) 是新一代 HER2 靶向 ADC，于 2019 年获批用于治疗 HER2 阳性胃癌，随后又扩展至 HER2 阳性乳腺癌和 HER2 阳性实体瘤。Enhertu 使用拓扑异构酶 I 抑制剂 DXd 作为载荷，通过可裂解连接子偶联，具有更强的抗肿瘤活性和旁观者效应。 国内企业在 HER2 靶向 ADC 领域也有积极布局。恒瑞医药自主研发的SHR-A1811 是一种 HER2 靶向 ADC，已进入临床阶段。荣昌生物的维迪西妥单抗是国内首个获批的 HER2 靶向 ADC，于 2021 年获批用于治疗 HER2 阳性胃癌和尿路上皮癌，并已授权给 Seagen 进行全球开发和商业化。 此外，百济神州、浙江医药等企业也在 HER2 靶向 ADC 领域有布局。随着 Enhertu 在 HER2 低表达乳腺癌中的成功，未来 HER2 靶向 ADC 的应用范围将进一步扩大，竞争也将更加激烈。4.2 TROP2 靶点布局 TROP2 是一种跨膜糖蛋白，在多种实体瘤中高表达，包括乳腺癌、肺癌、结直肠癌等，是 ADC 领域的重要靶点之一。吉利德 (Gilead) 的 Trodelvy (sacituzumab govitecan) 是首个获批的 TROP2 靶向 ADC，于 2020 年获批用于治疗转移性三阴性乳腺癌，随后扩展至 HR 阳性、HER2 阴性乳腺癌(17)。Trodelvy 将抗 TROP2 抗体与 SN-38 通过可裂解连接子偶联，在多种实体瘤中显示出显著疗效。 阿斯利康 (AstraZeneca) 与第一三共 (Daiichi Sankyo) 合作开发的 Datroway (datopotamab deruxtecan) 是另一种 TROP2 靶向 ADC，于 2025 年 1 月获批用于治疗 HR 阳性、HER2 阴性乳腺癌。Datroway 使用拓扑异构酶 I 抑制剂 DXd 作为载荷，与 Trodelvy 相比具有不同的作用机制和潜在优势。 国内企业在 TROP2 靶向 ADC 领域也有积极布局。科伦博泰的芦康沙妥珠单抗(SKB264) 是国产首个 TROP2 ADC，适应症覆盖三阴性乳腺癌及肺癌。君实生物等企业也布局了 TROP2 ADC 产品。 根据慧博智能投研报告，国产 ADC 新药靶点相对集中，其中 TROP2 靶点的国内 ADC 候选药物数量占全球管线数量的 76.5%，显示出国内企业在这一靶点上的高度关注和积极布局。4.3 Claudin 18.2 靶点布局 Claudin 18.2 是一种胃特异性膜蛋白，在胃癌、胰腺癌等多种实体瘤中高表达，是 ADC 领域的新兴靶点。安斯泰来 (Astellas) 与第一三共 (Daiichi Sankyo) 合作开发的 Zolbetuximab 是一种 Claudin 18.2 靶向 ADC，目前处于临床开发阶段。 国内企业在 Claudin 18.2 靶向 ADC 领域有积极布局。康诺亚 / 美雅珂的 CMG901 于 2020 年 12 月启动 Ⅰ 期临床，用于治疗无标准治疗的晚期实体瘤。此外，恒瑞医药、百济神州等企业也在 Claudin 18.2 靶向 ADC 领域有布局。 根据慧博智能投研报告，Claudin 18.2 靶点的国内 ADC 候选药物数量占全球管线数量的 85.7%，显示出国内企业在这一靶点上的高度集中和积极布局。4.4 CD30 靶点布局 CD30 是一种肿瘤坏死因子受体超家族成员，在霍奇金淋巴瘤和系统性间变性大细胞淋巴瘤等血液系统恶性肿瘤中高表达，是 ADC 领域的经典靶点。 西雅图遗传学公司 (Seattle Genetics) 与武田制药 (Takeda) 合作开发的 Adcetris (brentuximab vedotin) 是首个获批的 CD30 靶向 ADC，于 2011 年获批，用于治疗霍奇金淋巴瘤和系统性间变性大细胞淋巴瘤。Adcetris 使用 MMAE 作为载荷，通过可裂解连接子偶联，在血液系统恶性肿瘤中显示出显著疗效。 国内企业也在 CD30 靶向 ADC 领域有布局。复旦张江的抗 CD30 抗体偶联 DM1 (F0002) 项目因其在治疗经典霍奇金淋巴瘤患者中显示出良好的安全性耐受和明确的抗肿瘤疗效而入选 2024 年美国血液学会年会 (ASH) 披露。研究表明，抗 CD30 抗体偶联 DM1 在经典霍奇金淋巴瘤的受试者中安全性耐受良好，且对既往接受过 PD-1/PD-L1 免疫治疗的受试者亦显示出抗肿瘤疗效。 此外，国内还有其他企业在 CD30 靶向 ADC 领域有布局，如齐鲁制药与 Sesen Bio 达成独家授权协议，获得 Vicineum 在大中华区的独家开发和商业化权益。4.5 CD22 靶点布局 CD22 是一种 B 细胞特异性膜蛋白，在 B 细胞急性淋巴细胞白血病 (B-ALL) 等血液系统恶性肿瘤中高表达，是 ADC 领域的重要靶点。 辉瑞 (Pfizer) 的 Besponsa (inotuzumab ozogamicin) 是首个获批的 CD22 靶向 ADC，于 2017 年获批，用于治疗复发或难治性 CD22 阳性 B 细胞急性淋巴细胞白血病。Besponsa 将抗 CD22 抗体与卡奇霉素通过连接子偶联，在 B 细胞急性淋巴细胞白血病中显示出显著疗效。 ADC Therapeutics 的 ADCT-602 是一种 CD22 靶向 ADC，由结合 CD22 的单克隆抗体与 PBD 二聚体毒素偶联而成。一旦与 CD22 表达细胞结合，ADCT-602 被内化进入细胞，在细胞内酶释放 PBD 基弹头。CD22 是一个有吸引力且经过临床验证的 ADC 靶点，在大多数恶性 B 细胞上高度表达，包括 90% 以上的 B 细胞急性淋巴细胞白血病 (ALL) 患者。 Catalent 宣布 Triphase Accelerator Corporation 将获得其专有 CD22-4AP 抗体 - 药物偶联物 (ADC) 的全球权利，该 ADC 由 Catalent 的全资子公司 Redwood Bioscience 使用其 SMARTag™技术平台开发。 国内企业也在 CD22 靶向 ADC 领域有布局，但公开信息较少。根据 LARVOL Sigma 数据库，国内企业 Sinomab 在 CD22 抑制领域有布局。4.6 CD79b 靶点布局 CD79b 是 B 细胞受体的组成部分，在 B 细胞淋巴瘤等血液系统恶性肿瘤中广泛表达，是 ADC 领域的新兴靶点。 罗氏 (Roche) 的 Polivy (polatuzumab vedotin) 是首个获批的 CD79b 靶向 ADC，于 2019 年获批，用于治疗复发或难治性弥漫大 B 细胞淋巴瘤。Polivy 将抗 CD79b 抗体与 MMAE 通过连接子偶联，在弥漫大 B 细胞淋巴瘤的治疗中显示出显著疗效。 恒瑞医药自主研发的 SHR-A1912 是一种 CD79b 靶向 ADC，已获得中国国家药监局 (NMPA) 和美国 FDA 批准开展临床试验。2025 年 4 月，恒瑞医药启动了 SHR-A1912 的国内 Ⅲ 期临床研究，以评估 SHR-A1912 联合利妥昔单抗 + 吉西他滨 + 奥沙利铂 (R-GemOx) 对比 R-GemOx 在复发 / 难治弥漫大 B 细胞淋巴瘤患者中的有效性和安全性。 此外，恒瑞医药还布局了替康类毒素 ADC 平台，主要靶点包括 HER2、Trop2、Claudin18.2、CD79b、HER3、Nectin-4、c-MET 等。4.7 BCMA 靶点布局 BCMA (B 细胞成熟抗原) 是一种在多发性骨髓瘤细胞表面高度表达的蛋白，是ADC 领域的重要靶点。 葛兰素史克 (GSK) 的 Blenrep (belantamab mafodotin) 是首个获批的 BCMA 靶向 ADC，于 2020 年 8 月获得 FDA 加速批准，用于五线及以后治疗复发难治性多发性骨髓瘤。Blenrep 采用非裂解 linker 偶联 auristatin F 毒素，Linker 从 Seagen 授权引进。然而，由于安全性问题，Blenrep 于 2022 年 11 月被 FDA 撤回批准。 2023 年 11 月，葛兰素史克宣布 BCMA ADC 新药 Blenrep 二线治疗复发性或难治性多发性骨髓瘤的三期临床 DREAMM-7 获得成功，相比于 CD38 抗体对照组，PFS 和 OS 显著改善。2024 年 12 月 7 日，葛兰素史克注射用玛贝兰妥单抗 (即 Blenrep) 的上市申请获得 NMPA 受理。 华东医药与德国 Heidelberg Pharma 合作开发的 HDP-101 (HDM2027) 是一种 BCMA 靶向 ADC，于 2024 年 10 月获得 NMPA 批准开展临床试验，拟用于治疗 B 细胞成熟抗原 (BCMA) 阳性克隆性血液学疾病 (如复发 / 难治性多发性骨髓瘤)。 此外，强生 (Johnson & Johnson) 和 Genmab 合作开发的 Teclistamab 是一种 BCMA×CD3 双特异性抗体，于 2022 年获得 FDA 批准，用于治疗末线复发难治的多发性骨髓瘤患者。Teclistamab 对经过重度治疗且进展的患者展现出 ORR 63%、33% sCR 的有效性，而且安全性 (CRS 和神经毒性发生率) 都显著优于 CAR-T，加上简单的皮下注射给药方式比需要抽取再输注明显更加方便。4.8 EGFR 靶点布局 EGFR (表皮生长因子受体) 在多种实体瘤中高表达，包括非小细胞肺癌、头颈部肿瘤等，是 ADC 领域的重要靶点。 乐普生物的 MRG003 是一种 EGFR 靶向 ADC，目前已在国内上市审核阶段，并被纳入优先审评，有望成为全球首款获批上市的 EGFR ADC。石药集团的 CPO301 是另一种 EGFR 靶向 ADC，进度仅次于乐普生物，于 2024 年 8 月在国内启动一项 Ib/III 期临床，与奥希替尼联合用于 EGFR 突变晚期 NSCLC，有望克服奥希替尼耐药问题，这一适应症已被 FDA 授予快速通道资格。 百利天恒在 EGFR ADC 领域有独特布局，其 BL-B01D1 是一种 EGFR×HER3 双抗 ADC，已进入 III 期临床阶段。2023 年 12 月，百利天恒与 BMS 签订全球合作协议，首付款 8 亿美元，潜在总金额 84 亿美元，是 ADC 资产交易历史最高值。 此外，正大天晴在 EGFR/c-Met 靶点领域布局了三款产品，包括已经进入 Ⅰ 期临床阶段的 TQB2922 (EGFR/c-Met双抗) 和 TQB3002 (四代 EGFR 抑制剂)，以及处于 Ⅲ 期临床阶段的 FHND9041 (三代 EGFR 抑制剂)。 根据慧博智能投研报告，EGFR 靶点的国内 ADC 候选药物数量占全球管线数量的 30.8%，显示出国内企业在这一靶点上的积极布局。4.9 c-Met 靶点布局 c-Met 是一种受体酪氨酸激酶，在多种实体瘤中异常激活，包括非小细胞肺癌、肝癌等，是 ADC 领域的新兴靶点。 艾伯维 (AbbVie) 的 Emrelis (telisotuzumab vedotin-tllv) 是首个获批的 c-Met 靶向 ADC，于 2025 年 5 月获得 FDA 加速批准，用于治疗高 c-Met 蛋白过表达的非鳞状非小细胞肺癌患者。Emrelis 的获批使其成为全球首款 c-Met 靶向 ADC 药物，也是首个专门针对 c-Met 高表达 NSCLC 患者的 first-in-class 疗法。 国内企业也在 c-Met 靶向 ADC 领域有布局。宜联生物将其下一代 c-MET ADC 候选产品 YL211 全球权益授予罗氏，获得 5000 万美元首付款 + 近 10 亿美元潜在里程碑及销售分成。恒瑞医药也在 c-Met 靶向 ADC 领域有布局。 此外，正大天晴在 EGFR/c-Met 靶点领域布局了三款产品，包括已经进入 Ⅰ 期临床阶段的 TQB2922 (EGFR/c-Met双抗) 和 TQB3002 (四代 EGFR 抑制剂)，以及处于 Ⅲ 期临床阶段的 FHND9041 (三代 EGFR 抑制剂)。4.10 HER3 靶点布局 HER3 是 HER 家族成员之一，在多种实体瘤中表达，与肿瘤的发生发展密切相关，是 ADC 领域的新兴靶点。 阿斯利康 (AstraZeneca) 与第一三共 (Daiichi Sankyo) 合作开发的 Patritumab deruxtecan 是一种 HER3 靶向 ADC，目前处于临床开发阶段。Patritumab deruxtecan 使用拓扑异构酶 I 抑制剂 DXd 作为载荷，有望在多种 HER3 表达的实体瘤中显示出疗效。 国内企业在 HER3 靶向 ADC 领域有积极布局。宜联生物、豪森 / 翰森制药、百利天恒、康宁杰瑞、偌妥生物、启德医药、恒瑞医药 / 盛迪亚、中国生物上海生物制品研究、映恩生物、信达生物、普米斯、普众发现医药、百奥赛图 / 多玛医药 / 思道医药、英诺迈博生物、武汉友芝友等企业都在开发 HER3 靶向抗体或 ADC。 2025 年 6 月，Duality Bio 在 2025 年 ASCO 年会上公布了其 HER3 ADC 候选药物 DB-1310 的初步数据。此外，映恩生物与阿斯利康达成合作，共同研发由映恩生物自主研发的 HER3 靶向 ADC 新药 DB-1310 与阿斯利康自主研发的第三代 EGFR 抑制剂奥希替尼联合疗法的 Ⅰ/Ⅱ 期临床探索研究。4.11 CDH17 靶点布局 CDH17 (钙粘蛋白 17) 又称肝肠钙粘蛋白，是一类非经典钙粘蛋白，主要在肠上皮细胞和部分胰腺导管上皮细胞中表达，在健康成人肝脏、食管及胃粘膜中几乎不表达。研究显示，CDH17 在胃癌、结直肠癌、肝癌、胰腺癌和胆管癌等多种肿瘤中表达水平较高，且与患者的预后和疗效具有密切关系。 2025 年美国癌症研究协会年会 (AACR) 上，CDH17 作为新兴靶点引起了高度关注(57)。多家中国药企如先声药业、宜联生物和橙帆医药等已在 CDH17 ADC 上进行布局。 先声药业的 CDH17 ADC 项目在 2025 年 AACR 年会上展示了其全球 FIC 潜力。宜联生物也在 CDH17 ADC 领域有布局。 CDH17 作为一个新兴靶点，其 ADC 药物的开发仍处于早期阶段，未来有望成为消化系统肿瘤治疗的重要突破点。4.12 DLL3 靶点布局 DLL3 (Delta-like ligand 3) 是一种 Notch 信号通路配体，在小细胞肺癌和某些神经内分泌肿瘤中高表达，是 ADC 领域的新兴靶点。 罗氏 (Roche) 的 RO7497868 是一种 DLL3 靶向 ADC，目前处于临床开发阶段。2023 年，靶向 DLL3 的双特异性抗体 Tarlatamab 在日本获批，进一步增强了研究者对该靶点的信心。 信达生物的 IBI3009 定位为潜在同类最佳和开发进度领先的靶向 DLL3 ADC 之一，已在澳大利亚、中国和美国获得IND 批准，并于 2024 年 12 月完成 I 期临床研究首例患者给药。公开信息披露，信达生物已有多款 ADC 新药进入临床阶段，除了 DLL3，还覆盖 HER2、Claudin18.2、B7H3、Trop2、HER3、EGFR/B7H3 等多个靶点。 此外，乐普生物、LaNova Medicines 和 Tavotek Biotherapeutics 等公司也在积极布局 CDH17 靶向 ADC。4.13 B7-H3 靶点布局 B7-H3 (CD276) 是一种免疫检查点蛋白，在多种实体瘤中高表达，包括前列腺癌、肺癌、乳腺癌等，是 ADC 领域的新兴靶点。 国内企业在 B7-H3 靶向 ADC 领域有积极布局。Mabwell 的 B7-H3 靶向 ADC 7MW3711 于 2024 年 2 月获得 FDA 批准开展临床试验，用于治疗晚期恶性实体瘤。该产品由 Mabwell 的下一代抗体 - 药物偶联平台 IDDCTM 开发，其临床试验已在中国启动。 信达生物也在 B7-H3 靶向 ADC 领域有布局，其 ADC 新药覆盖 HER2、Claudin18.2、B7H3、Trop2、HER3、EGFR/B7H3 等多个靶点。 此外，葛兰素史克 (GSK) 与翰森制药达成合作协议，获得了针对 B7-H3 ADC 药物在全球开发和商业化的独家许可权。这表明国际巨头也开始关注 B7-H3 这一新兴靶点。 Innate Pharma 宣布美国 FDA 已批准其研究性新药 (IND) 申请，启动 IPH 4502 的 1 期临床研究，这是一种靶向 Nectin-4 的新型差异化拓扑异构酶 I 抑制剂抗体药物偶联物 (ADC)，用于实体瘤治疗。Innate 预计将在未来几个月内启动 1 期研究。4.14 其他靶点布局 除了上述主要靶点外，ADC 领域还有多种其他靶点正在开发中，包括 Nectin-4、FRα、CD19、CD20、CD33、CD47 等。 Nectin-4 是一种细胞粘附分子，在多种实体瘤中表达，尤其是尿路上皮癌。西雅图遗传学公司 (Seattle Genetics) 的 Padcev (enfortumab vedotin) 是首个获批的 Nectin-4 靶向 ADC，于 2019 年获批，用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌。 FRα(叶酸受体 α) 在卵巢癌、肺癌等多种实体瘤中高表达。ImmunoGen 的 Elahere (mirvetuximab soravtansine) 是首个获批的 FRα 靶向 ADC，于 2022 年获批，用于治疗 FRα 阳性、铂类耐药的上皮性卵巢癌。 CD19 是 B 细胞表面的标志物，在 B 细胞淋巴瘤等血液系统恶性肿瘤中表达。ADC Therapeutics 的 Zynlonta (loncastuximab tesirine) 是一种 CD19 靶向 ADC，于 2021 年获批，用于治疗复发或难治性弥漫大 B 细胞淋巴瘤。 CD20 是 B 细胞表面的另一种标志物，在 B 细胞淋巴瘤中广泛表达。虽然目前尚无获批的 CD20 靶向 ADC，但 ADC Therapeutics 的 EDC9 是一种 CD20 靶向 ADC，基于临床前 DLBCL 肿瘤模型，EDC9 具有剂量依赖性抗肿瘤活性，超过利妥昔单抗。 CD33 是一种髓系细胞表面抗原，在急性髓系白血病中表达。辉瑞 (Pfizer) 的 Mylotarg (gemtuzumab ozogamicin) 是首个获批的 CD33 靶向 ADC，于 2000 年首次获批，后因安全性问题撤市，2017 年重新获批。 CD47 是一种广泛表达的细胞表面蛋白，与肿瘤免疫逃逸有关。目前有多种 CD47 靶向 ADC 处于临床前或早期临床阶段，探索其在多种实体瘤中的应用。五、结论与展望5.1 ADC 领域的主要成就与挑战 抗体偶联药物 (ADC) 作为肿瘤治疗领域的重要创新，已取得了显著成就。从 1913 年 Paul Ehrlich 提出 "神奇子弹" 的概念，到 2000 年首个 ADC 药物 Mylotarg 获批，再到 2025 年多款新一代 ADC 药物的广泛应用，ADC 技术经历了从概念到临床的漫长探索，现已成为肿瘤治疗的重要支柱。 截至 2025 年，全球已有 15 款 ADC 药物获得 FDA 批准，覆盖多种血液系统恶性肿瘤和实体瘤适应症。这些药物在提高治疗疗效、减少毒副作用、改善患者生活质量等方面展现出显著优势，为癌症患者提供了新的治疗选择。 然而，ADC 领域仍面临多项挑战。首先，ADC 的设计和开发涉及多个复杂环节，包括抗体选择、连接子设计、载荷优化和偶联技术等，任何一个环节的不足都可能影响药物的安全性和有效性。其次，ADC 的生产成本高昂，价格昂贵，限制了其在一些地区的可及性。此外，ADC 治疗可能引发免疫原性反应，导致药物疗效降低或安全性问题。5.2 ADC 技术的未来发展方向 未来，ADC 技术将继续朝着提高靶向性、增强疗效、降低毒性的方向发展。在技术层面，定点偶联技术、新型连接子和细胞毒性载荷的开发将进一步优化 ADC 的性能。双特异性 ADC、双毒素 ADC 等新型 ADC 形式的发展将拓展 ADC 的应用范围和治疗潜力。 在临床应用层面，ADC 将向早期治疗线数前移，从晚期难治性癌症向早期癌症治疗扩展。生物标志物指导的精准治疗将成为主流，通过精确筛选患者群体，提高治疗响应率和生存率。联合治疗策略将进一步发展，ADC 与免疫治疗、靶向治疗等多种治疗方式的联合应用将为癌症患者提供更全面、更有效的治疗选择。 在市场层面，ADC 市场将继续保持快速增长，预计到 2034 年全球 ADC 市场规模将达到 299 亿美元。企业间的并购与合作将进一步加速，形成更强大的研发和商业化联盟。中国 ADC 企业的国际化步伐将加快，通过自主研发和对外授权等方式参与全球竞争。5.3 ADC 领域的机遇与前景 ADC 领域面临着广阔的机遇和前景。随着对肿瘤生物学理解的深入，新的肿瘤相关抗原将被发现，为 ADC 提供更多的靶点选择。随着技术的进步，ADC 的设计和生产将更加高效和可控，降低成本，提高可及性。 ADC 的应用范围将进一步扩大，从目前的血液系统恶性肿瘤和实体瘤向其他疾病领域扩展，如自身免疫性疾病和感染性疾病等。此外，ADC 技术还可与其他新兴技术如人工智能、基因编辑等结合，进一步提高药物的研发效率和治疗效果。 未来 5-10 年，ADC 领域将迎来更多创新和突破。预计到 2029 年，首个双特异性 ADC 将获得商业批准。更多新型载荷、连接子和偶联技术将应用于临床，提高 ADC 的治疗指数。ADC 与其他治疗方式的联合应用将成为标准治疗模式，为癌症患者带来更好的治疗效果和生活质量。 总之，抗体偶联药物作为肿瘤治疗领域的重要创新，已取得了显著成就，并展现出广阔的发展前景。随着技术的不断进步和临床经验的积累，ADC 将在癌症治疗中发挥越来越重要的作用，为更多癌症患者带来希望。 免责声明：本文为行业交流学习，版权归 原作者所有，如有侵权，可联系删除。 近期会议推荐 点击热门课题 （点击会议名称查看文件） 【11月20-22日】青岛 2025 生物制造中试平台建设与运营管理及发酵中试放大关键技术专题研讨班 线上直播【11月29-30日线上】2025 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