更新于：2024-11-04

Loncastuximab tesirine

泰朗妥昔单抗

更新于：2024-11-04

概要

概要

基本信息

药物类型

ADC

别名

Anti-CD19-PBD-conjugate-ADC、Immunoglobulin g1-kappa, anti-(homo sapiens b-lymphocyte antigen cd-19)chimeric monoclonal antibody conjugated to an average of two molecules of tesirine.gamma.1 heavy chain (1-449) (mus musculus vh (ighv1-69*02 (86%) (ighd)-ighj4*01)) (8.8.13) (1-120) -、Lonca

+ [10]

靶点

CD19 x DNA

作用机制

CD19抑制剂(B淋巴细胞抗原CD19抑制剂)、DNA调节剂(DNA调节剂)、DNA烷化剂

治疗领域

肿瘤免疫系统疾病血液及淋巴系统疾病+ [3]

在研适应症

复发性弥漫性大B细胞淋巴瘤难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤活化B细胞型弥漫性大B细胞淋巴瘤+ [13]

非在研适应症

伯基特淋巴瘤套细胞淋巴瘤边缘区B细胞淋巴瘤+ [5]

原研机构

ADC Therapeutics SA

在研机构

ADC Therapeutics SA

Swedish Orphan Biovitrum AB

Mitsubishi Tanabe Pharma Corp.

+ [2]

非在研机构-

最高研发阶段批准上市

首次获批日期

美国 (2021-04-23),

弥漫性大B细胞淋巴瘤高级别B细胞淋巴瘤

最高研发阶段(中国)申请上市

特殊审评加速批准 (美国)、孤儿药 (美国)、孤儿药 (欧盟)、优先审评 (中国)、附条件批准 (欧盟)、优先审评 (美国)、加速审评 (美国)

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结构

分子式C42H65N5O17

InChIKeyNPTPHNNPPOZTSM-GSSDHLSPSA-N

CAS号-

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使用我们的XDC技术数据为新药研发加速。

或

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序列信息

Sequence Code 315596551H

来源: *****

Sequence Code 315596552L

来源: *****

关联

项与泰朗妥昔单抗相关的临床试验

NCT06607549 / Not yet recruiting临床1期IIT

A Phase 1 Study of Loncastuximab Tesirine and Rituximab Following Stereotactic Radiosurgery (SRS) in Patients With Primary and Secondary Central Nervous System Lymphomas

The purpose of this clinical trial is to learn if drugs loncastuximab tesirine and rituximab (lonca-R) after stereotactic radiosurgery are safe and effective for treatment of central nervous system lymphomas.

开始日期2024-11-01

申办/合作机构

University of Utah

[+1]

NCT05991388 / Active, not recruiting临床2/3期IIT

A Global Study of Novel Agents in Paediatric and Adolescent Relapsed and Refractory B-cell Non-Hodgkin Lymphoma

The Glo-BNHL trial is trying to find better medicines for children and young people with B-cell non-Hodgkin Lymphoma (B-NHL) that does not go away (refractory B-NHL) or does but comes back again (relapsed B-NHL). B-NHL is a type of cancer that develops inside or outside of lymph nodes (glands) and organs such as the liver or spleen. Examples of B-NHL are Burkitt Lymphoma and Diffuse Large B Cell Lymphoma, which may be other names used to describe this type of cancer. It is very difficult to cure relapsed or refractory B-NHL. The medicines used now are very powerful with many side effects and only cure around 30 in every 100 children treated. It is very important that investigators quickly find better medicines for these children and young people.
The Glo-BNHL trial will include three groups of children and young people, each given a new medicine (either alone or with chemotherapy). The investigators are looking to make sure the new medicines are safe and that they work to treat the cancer. If the medicine in one group does not work for a child in the trial, then they may be able to join a different group to have another new medicine.
Experts from around the world will carefully pick the medicines most likely to be helpful to be part of the trial. If one of the new medicines seems not to be working as well as hoped then the investigators will take it out of the trial as soon as possible. This will let other new medicines be added to the trial and tested. If a medicine does seem to be working well, then it will continue in the trial to make sure it really is the most useful medicine available.
Children from around the world will be invited to take part in the trial. The investigators will then check on them for at least two years after they finish the trial treatment to look for possible side effects of the new medicine.

开始日期2024-05-02

申办/合作机构

University of Birmingham

[+3]

NCT05672251 / Recruiting临床2期IIT

A Phase 2 Study of Loncastuximab Tesirine Plus Mosunetuzumab in Patients With Relapsed/Refractory Diffuse Large B-cell Lymphoma

This phase II trial studies the safety and how well of loncastuximab tesirine when given together with mosunetuzumab works in treating patients with diffuse large B-cell lymphoma that has come back (relapsed) or does not respond to treatment (refractory). Loncastuximab tesirine is a monoclonal antibody, loncastuximab, linked to a toxic agent called tesirine. Loncastuximab attaches to anti-CD19 cancer cells in a targeted way and delivers tesirine to kill them. Mosunetuzumab is a monoclonal antibody that may interfere with the ability of cancer cells to grow and spread. Giving loncastuximab tesirine with mosunetuzumab may help treat patients with relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma.

开始日期2024-01-02

申办/合作机构

City of Hope National Medical Center

[+1]

100 项与泰朗妥昔单抗相关的临床结果

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100 项与泰朗妥昔单抗相关的转化医学

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100 项与泰朗妥昔单抗相关的专利（医药）

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项与泰朗妥昔单抗相关的文献（医药）

2024-11-01·JAAD case reports

Vesiculobullous eruption with loncastuximab tesirine in a patient with relapsed follicular lymphoma

Article

作者: Mengden-Koon, Stephanie J. ; Hornick, Noah I. ; Mengden-Koon, Stephanie J ; Okada, Craig Y ; Seervai, Riyad N H ; Okada, Craig Y. ; Seervai, Riyad N.H. ; Hornick, Noah I

2024-10-01·EJHaem

Real‐world treatment of large B‐cell lymphoma with chimeric antigen receptor T‐cell therapy after loncastuximab tesirine

作者: Chen, Lei ; DeVos, Jakob D ; Lucero, Melanie ; Hamadani, Mehdi

2024-07-15·Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research

Sequencing of Anti-CD19 Therapies in the Management of Diffuse Large B-Cell Lymphoma

Review

作者: Merchant, Akil ; Mead, Monica ; Birhiray, Ruemu ; Lownik, Joseph ; Boiarsky, Jonathan

Abstract:

Several second- and third-line immunotherapeutic options for patients with relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma ineligible for autologous stem cell transplant are directed against the B-cell antigen cluster of differentiation 19 (CD19). The anti–CD19 monoclonal antibody tafasitamab, paired with the immunomodulator lenalidomide, mediates antibody-dependent cellular toxicity and phagocytosis; the antibody–drug conjugate loncastuximab tesirine delivers the DNA cross-linking agent tesirine via CD19 binding and internalization; and CD19-directed chimeric antigen receptor T-cell therapy (CAR-T) products are engineered from autologous T cells. Although CD19 expression is assessed at diagnosis, clinically relevant thresholds of CD19 expression—which may not be detectable using current routine methodologies—have not been defined and may vary between CD19-directed treatment modalities. Determining optimal treatment sequencing strategies for CD19-directed therapy is hampered by the exclusion of patients who have received prior CD19-directed therapies from major clinical trials. Antigen escape, which is attributed to mechanisms including epitope loss and defective cell surface trafficking of CD19, is an important cause of CAR-T failure. Limited data suggest that CD19 expression may be maintained after non–CAR-T CD19-directed therapy, and retrospective analyses indicate that some patients with disease relapse after CAR-T may benefit from subsequent CD19-directed therapy. To date, clinical evidence on the effect of anti-CD19 therapy prior to CAR-T has been limited to small case series. Prospective studies and detailed analyses are needed to understand how pretreatment and posttreatment CD19 expression correlates with clinical responses to subsequent CD19-directed therapy to fully maximize treatment strategies.

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项与泰朗妥昔单抗相关的新闻（医药）

22 小时之前

·BiG生物创新社

ADC 药物回顾、现状及未来方向

作者｜ momo ADC是肿瘤领域发展最快的治疗方式之一，目前已有15种ADC获批，超过210种正在进行临床试验。近年来，ADC的药物研发进入百花齐放阶段，特别是在HER2、EGFR、Trop2、CLDN18.2、Nectin-4等靶点上展示出显著的疗效和良好的安全性，联合用药，双抗ADC成果显著，为患者提供了更多的治疗选择。随着技术的不断进步和创新，ADC疗法在癌症治疗领域的应用前景十分广阔。 01 ADC 药物：癌症治疗的 “魔法子弹” 抗体药物偶联物（Antibody drug conjugates， ADC）被称为癌症治疗的“魔法子弹”，它是一种将单克隆抗体与细胞毒性药物通过化学连接子连接而成的新型生物治疗药物。其概念核心在于将抗体的特异性靶向能力和细胞毒性药物的强大杀伤作用相结合。ADC进入血液循环后，其抗体部分能够特异性地识别并结合肿瘤细胞表面的靶抗原，形成ADC - 靶抗原复合物，然后通过细胞的内吞作用将ADC摄入细胞内部。进入细胞后，连接子在特定的细胞内环境下发生裂解，释放出细胞毒性药物，从而对肿瘤细胞产生杀伤作用。这种设计旨在实现对肿瘤细胞的精准打击，减少对正常细胞的损害，提高癌症治疗的有效性和安全性。图1.ADC药物的结构特点和作用机制 ADC药物开发需综合考虑多个关键因素。首先是靶点选择，要注重其在肿瘤细胞的特异性高表达及与肿瘤生物学过程的相关性；抗体设计方面，需确保低免疫原性、强特异性、高内化效率和长的半衰期，以实现ADCs在体内的有效传递；连接子设计要兼顾稳定性与可裂解性，还有化学性质的兼容性，同时应避免引起ADC聚集，防止在血液中过早释放有效载荷，并在目标位置精确释放活性药物；细胞毒性药物要确保在生理条件下表现出稳定性，并具有能够与抗体结合的官能团；除了选择抗体、连接子和细胞毒性药物之外，将小分子组分附着到抗体上的方法是成功构建ADCs的关键要素，选择合适的偶联方式，对ADC的稳定性和疗效有显著影响。 02 回顾 ADC 药物发展历程：在挑战中铸就的抗癌传奇 ADC的概念由德国医学家、诺贝尔奖得主Paul Ehrlich在20世纪初首次提出。然而，直至20世纪70年代单克隆抗体问世以及蛋白重组工程技术成熟，ADC的研究才逐渐成为抗体药物研发的热门领域。2000年，惠氏制药研发的Mylotarg获得美国FDA加速批准，用于治疗CD33阳性的急性髓系白血病（AML）患者，此药物成为全球首款商业化的ADC药物。但因临床研究中出现致死性毒性，该药物于2010年撤市，后在2017年经规格调整和补充临床证据后再次获批上市。此后，ADC领域经历了漫长的沉寂期。在这期间的八年内，仅有Adcetris、Kadcyla、Besponsa以及Lumoxiti四款新产品获批，整个ADC市场增长缓慢。2019年成为ADC发展历程中的重要分水岭。仅在这一年，就有Polivy、Padcev、Enhertu三款ADC获批。其中，由第一三共与阿斯利康合作的Enhertu被业内视为“ADC领域急剧回暖最大的催化剂”。Enhertu在Destiny - Breast系列研究中取得了颠覆性成功，显著改善了乳腺癌患者的生存和缓解水平。并且，由于Enhertu对HER2阳性和低表达的肿瘤均具有显著活性，这使得业界更加关注ADC对靶标以外恶性细胞的“旁观者效应”。2019年之后，ADC赛道迎来了Trodelvy、Blenrep、Zynlonta等产品的密集获批，市场规模也随之呈指数增长。然而，ADC 药物市场也面临一些挑战，如企业间合作的终止、潜在的耐药性问题等。但总体而言，其增长趋势明显，市场潜力巨大，在癌症治疗及相关领域的发展值得期待。 03 ADC 药物靶点竞争激烈谁能突出重围？ HER2-ADC 自首个HER2单抗药物获批后，HER2靶点在肿瘤治疗领域就备受关注，至今已经历了二十多年的发展历程。当前，已获批的HER2 ADC药物有恩美曲妥珠单抗、德曲妥珠单抗、维迪西妥单抗三种，此外还有大量HER2 ADC药物正处于临床研究阶段，像恒瑞医药的SHR - A1811和石药集团的DP303c等。在这些药物中，德曲妥珠单抗（DS - 8201，Enhertu）因具备独特的结构和高效的抗肿瘤活性，成为HER2 ADC领域中一项重大突破（图3）。图3.2024 ASCO 最新HER2 靶点ADC药物数据 DS-8201是由第一三公与阿斯利康联合开发的人源化靶向HER2的ADC药物。自2019年首次获批以来，该药已在美国、日本、欧盟、中国多个国家和地区获批上市，适应症领域涵盖 HER2 阳性乳腺癌、HER2 阳性胃癌、HER2 低表达乳腺癌、HER2 突变非小细胞肺癌、HER2 阳性实体瘤。在获批适应症和地区不断扩展的同时，德曲妥珠单抗的销售额也是逐年上涨。2023 年，德曲妥珠单抗全球销售额约3959亿日元（约30亿美元），同比增长约78%（图4）。图4.DS-8201临床试验布局及全球销售收入 Trop2 ADC Trop2 ADC在肺癌领域的发展现状具有多面性。在疗效方面，不同公司的产品在不同亚组人群疗效各异。第一三共和科伦博泰的产品对EGFR阳性和非鳞癌人群疗效佳，但对EGFR野生型或鳞癌患者疗效受限；吉列德的产品在驱动基因突变人群疗效好，对非鳞癌和鳞癌有效性相当。戈沙妥珠单抗、SKB264、Dato - DXd在全球开发进展中领先。临床布局上各公司差异显著。科伦博泰/默沙东临床试验多，依据EGFR突变、PD - L1表达量和临床标准疗法对肺癌人群开展注册研究。第一三共/阿斯利康试验数量也较多，首个三期临床未区分基因和蛋白标志物，联合疗法布局更广，而吉列德试验数量少（图5）。图5.Trop2 ADC药物开发进展 2024年ASCO大会上，科伦博泰二期临床研究OptiTROP - Lung01初步数据亮眼，SKB264联合PD - L1单抗一线治疗驱动基因阴性NSCLC表现优异，低剂量组中位PFS达15个月，相比其他药物更具优势，凸显出SKB264（图6）与肿瘤免疫治疗药物联用在NSCLC领域潜力巨大。图6.SKB264结构 Nectin-4 ADC Nectin - 4 ADC作为一种极具潜力的肿瘤治疗药物，在研发方面取得了显著进展（图7），在国际上，Seagen的Padcev是一款较早受到关注的Nectin - 4 ADC药物，在尿路上皮癌的治疗中取得了一定突破。然而，Padcev存在着如皮肤毒性等不良反应问题，这为后续研发提出了改进方向。国产企业在Nectin - 4 ADC研发中展现出强大的创新能力。迈威生物和石药集团等企业采用了先进的第三代ADC技术。这种技术通过对药物偶联工艺进行优化，大大提高了药物的均一性，减少了副作用。以迈威生物的9MW2821和石药集团的SYS6002为代表，它们各自运用独特的技术实现了更优的疗效和安全性。9MW2821采用的IDDC技术以及SYS6002运用的转氨酶技术，都为药物的性能提升做出了贡献。这些技术使得药物能够更精准地作用于肿瘤细胞，在增强对肿瘤杀伤能力的同时，尽量避免对周围正常细胞的损害，进一步提高了治疗效果和患者的耐受性。从整体发展趋势来看，国产Nectin - 4 ADC前景广阔。随着研发的持续推进，有望在更多的适应症中展现其治疗价值。这不仅将为更多肿瘤患者提供新的治疗选择，也将进一步提升国产药物在国际肿瘤治疗领域的地位，推动全球肿瘤治疗水平的提高。图7.Nectin-4 靶点ADC药物研发进展 CLDN18.2 ADC CLDN18.2 ADC研发进展迅速（图8）。国内众多药企积极参与，其中信达生物的 IBI343、康诺亚与乐普生物合作的 CMG901、礼新医药的 LM - 302等产品已处于临床研究相对后期阶段。例如 IBI343被纳入突破性治疗药物名单，CMG901获得多项国际认定且临床数据表现出可观的客观缓解率和疾病控制率，LM - 302在不同癌症适应证的研究中也显示出较好的效果。此外，恒瑞、石药、德琪、健信等药企的相关产品也都在积极开展临床研究，大量临床数据不断涌现，为后续研发和药物优化提供依据，有望为癌症治疗带来新曙光。图8.CLDN18.2 靶点ADC药物研发进展 04 ADC 药物前瞻：多技术融合，重塑肿瘤治疗格局随着肿瘤学导向的 ADC 药物的快速批准，未来可能会继续沿着现有路径发展，包括更多携带 TOPO1i、微管抑制剂和 DNA 损伤剂的 ADC 药物的研发，对已批准 ADC 药物在未探索适应症中的测试，以及对 ADC 与免疫检查点抑制剂和其他抗癌药物组合的评估。同时，为了实现 “魔法子弹” 的梦想，需要对 ADC 药物进行进一步的创新设计。这包括对 ADC 分子特征的精细调整，如通过选择具有不同效力和作用机制的细胞毒性分子、调整药物与抗体的比例以及链接技术等，以提高药物的活性并降低毒性。此外，还可以通过联合使用其他药物或采用新的给药策略来优化 ADC 药物的性能。同时，更激进的创新思路包括替换 ADC 的一个或多个组件，如开发双特异性或多特异性 ADC、引入肽掩模、改造抗体的结合特性以及使用更小的分子替代抗体等。尽管 ADC 药物已经取得了显著进展，但我们对其作用机制的理解仍然有限。未来需要进一步深入研究 ADC 药物在体内的作用过程，包括药物的摄取、分布、代谢和排泄等环节，以及药物与靶点和其他生物分子之间的相互作用。这将有助于我们更好地设计和优化 ADC 药物，提高其治疗效果和安全性。参考资料 [1] Fu, Zhiwen et al. “Antibody drug conjugate: the "biological missile" for targeted cancer therapy.” Signal transduction and targeted therapy vol. 7,1 93. 22 Mar. 2022, doi:10.1038/s41392-022-00947-7 [2] Colombo, Raffaele et al. “The Journey of Antibody-Drug Conjugates: Lessons Learned from 40 Years of Development.” Cancer discovery, OF1-OF20. 23 Oct. 2024, doi:10.1158/2159-8290.CD-24-0708 [3] Wenfeng Fang, et al. 2024 ASCO Oral 8502. [4] 中邮证券、西南证券、智慧芽研报共建Biomedical创新生态圈！如何加入BiG会员？

抗体药物偶联物

22 小时之前

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Linker创新，助力颠覆性功效ADC诞生

试想，一款具有颠覆性功效的ADC诞生，会由怎样的技术革新所推定，究竟是更高毒性的有效载荷，还是更新型、适用范围更广、更多类型的靶向载体，抑或是更具创新意义的连接子技术？这对于不同专注领域的企业而言，答案或许有所不同。但可以确认的是，尽管根据癌细胞类型选择最佳目标特异性抗体和有效载荷非常重要，但合适的Linker才是成功ADC的重要支柱。而设计一款合适的linker，在蛋白质工程和药物传递系统中是一个复杂的过程，不仅需要考虑多个因素以确保linker的功能性和稳定性，并且在工艺生产方面同样需要考虑多种要素。 Linker 在偶联药物中的重要性所谓linker，是ADC设计中必不可少的组件，是连接抗体和有效载荷的化学桥梁，其核心作用归根到底只有一点，即“确保偶联药物在血液循环中保持稳定，并在肿瘤细胞内化时有效地释放有效载荷”。也正是因为有了linker，使得原有“靶向载体”效力较低与“有效载荷”高毒性副作用的缺点得以被补偿，使两者可以协同一起，显著扩大了其狭窄的治疗窗口。简单来讲就是，linker的特性直接影响着偶联药物的治疗指数、疗效、安全性与药代动力学。一般而言，越是稳定的linker其偶联药物在血液循环过程中就越不容易被释放，脱靶毒性也就越低，安全性也就越高。但同时，过于稳定的结构，也很可能直接影响靶向部位的释放程度，导致偶联药物的有效性不足。因此，理想的linker就是偶联药物兼顾有效性与安全性的关键，其往往需要具备以下三个关键特征：最佳稳定性：在保证血液循环过程中保持足够稳定，却又能在肿瘤细胞内或附近时能快速释放活性payloads。高释放性：偶联药物到达靶肿瘤组织时，linker需要具有被快速裂解并释放毒性分子的能力。高水溶性：疏水性连接基团和疏水性payloads通常会促进ADC小分子的聚集，从而引起免疫原性。这种无法量化，需要根据不同设计需求，当稳则稳，当断则断才是linker发展的困难所在。可裂解linker 与不可裂解linker 以目前linker的发展现状而言，其大致可以分为两种类型：可裂解型Linker和不可裂解型Liner。就不可裂解Linker而言，其主要由抗蛋白酶降解的稳定键构成，特点是在血液中非常稳定，严格依赖ADC抗体成分被胞质和溶酶体蛋白酶完全降解，最终释放出与降解抗体衍生的氨基酸残基相连的payloa来杀伤癌细胞，然而带电荷的氨基酸复合物往往缺乏细胞渗透性，无法顺利穿过靶细胞膜的疏水性脂质双层，因此其原则上无法发挥旁观者效应。而缺少了旁观者效应的加持，靶抗原阳性细胞周围低表达或阴性的癌细胞将难以得到有效的杀伤，使得治疗始终受限于肿瘤的异质性。因此该类型Linker的ADC适用范围相对有限，目前主要用于对高抗原表达肿瘤或血液肿瘤的治疗。不过，在某些情况和有效载荷下，不可裂解的linker也同样会成为理想之选。比如免疫刺激剂和免疫调节剂等非细胞毒性药物作为有效载荷时，其主要附着在肿瘤或组织靶向抗体上，通过非可分解连接体。使用不可裂解连接体可将免疫反应定位在肿瘤或组织部位，防止有效载荷散失并引发大范围炎症或免疫抑制。而针对可裂解Linker，其与不可裂解linker最大的区别在于，其在特定条件下能有效将药物释放到靶细胞处，而不需要依靠内吞环节。一般而言，可裂解linker的稳定性相对较差，更容易产生脱靶毒性，但其却能和更多类型的有效载荷一起使用，因此整体用途相对更广。设计可裂解linker的核心条件在于利用其在血液系统与肿瘤细胞之间的环境差异，根据其适用范围又可细分为化学可裂解型linker、酶可裂解型linker与其他裂解型linker三大类。第一代可裂解型linker：化学可裂解型化学可裂解型linker作为早期ADC疗法广泛使用的技术类型，推动了偶联药物领域的快速发展，根据其不同类型，可以分为酸裂解型linker、还原条件下裂解型linker与外源刺激裂解型linker三类。 1. 酸裂解型linker 酸可裂解型linker是利用肿瘤环境与血液循环之间的PH差异，在pH 7.4的生理条件下保持循环稳定性，却能在PH（4.0-5.0）的肿瘤微环境下有效释放，历史上第一款 ADC药物 Mylotarg（麦罗塔）采用的就是该项技术，由卡奇霉素通过一个包含腙键的酸可裂解Linker与Gemtuzumab偶联而成，虽然该类型ADC其最终平均药物抗体比（DAR）只有1.5，但也成功于2000年被FDA批准用于治疗急性髓系白血病（AML)。之后，陆续还有Besponsa与Trodelvy等多款新药获批上市，但随着对该技术的研究与应用的广泛，酸裂解linker稳定性不足的局限性逐渐体现，最终导致其在ADC中应用中逐渐没落。 2. 还原条件下裂解型linker 虽然多款ADC疗法利用酸可裂解技术取得了成功，但理论上，严格区分pH 5和pH 7.4环境的要求过于苛刻，因此后续绝大多数ADC连接技术已不再选用酸裂解Linker。后续，研究者发现，血浆和细胞质的还原条件似乎也可以为ADC选择性释放Payload提供机会，以二硫键为首的可还原linker开始出现，以二硫键为例，其具有还原型谷胱甘肽依赖性，与血浆（∼5μmol/L）中相比，细胞质中谷胱甘肽的水平较高（1–10 mmol/L），因此还原型二硫键连接子在血液循环中相对稳定，在细胞内谷胱甘肽还原裂解二硫键连接子以释放有效载荷。 3. 外源刺激可裂解型linker 与上述两款内源性裂解linker不同，外界刺激释放Payload虽然没有前者那么逻辑简单，但却能有效避免患者生物学差异所导致的裂解率不一，同时外源性可裂解linker也可以作为内源性裂解linker的补充措施，在内源性裂解不足以有效释放Payload时，使ADC也可以继续发挥作用。该项技术中最显著的代表即已在日本上市的Akalux，其采用近红外光敏感的Linker，通过690 nm红光照射后释放毒性IRDye700发挥治疗作用，属于近红外光免疫疗法。除此之外，目前研究较多的有金属离子（Pt、Pd、Fe、Lu）催化裂解、UV/Vis和NIR光敏感的Linker。第二代可裂解linker：酶裂解型linker 与化学裂解型连接子不同，酶裂解的连接子在作用机制上是利用细胞中独特的高浓度水解酶来切割并释放药物，在控制药物释放方面较前面几种裂解linker优势更加明显。而在临床应用方面，过去十年linker的研究重点多围绕着开发更稳定的酶可裂解型Linker，已上市的15款ADC中，有8款疗法均是酶可裂解型Linker。表1. 上市ADC linker分类详情 linker类型批准年份商标名原研公司靶标有效载荷适应症 - 2020 Akalux Rakuten Medica EGFR IRDye700DX 头颈癌不可裂型 2013 Kadcyla Genentech,Roche HER2 DM1 转移性乳腺癌 2020 Blenrep GlaxoSmithKline (GSK) BCMA MMAF 多发性骨髓瘤化学可裂型 2000(2017) Mylotarg Pfizer/Wyeth CD33 N-乙酰卡奇霉素急性髓性白血病 2017 Besponsa Pfizer/Wyeth CD22 N-乙酰卡奇霉素急性淋巴母细胞性、白血病 2020 Trodelvy ImmunoMedics TROP2 SN-38 转移性膀胱癌、转移性乳腺癌 2022 Elahere ImmunoGen FRa DM4 卵巢癌酶可裂解型 2018 Lumoxit AstraZeneca CD22 PE38 毛细胞白血病 2019 Poivy Genentech,Roche CD79-b MMAE 弥漫大B细胞淋巴瘤 2019 Padcev Astellas/Seatte Genetics Nectin-4 MMAE 转移性尿路上皮癌 2021 Zynlonta ADC Therapeutics CD19 PBD B细胞淋巴瘤 2021 Aidix RemeGen(荣昌生物) HER2 MMAE 尿路上皮癌、转移性胃癌 2021 Tivdak Genmab/Seagen TF MMAE 转移性膀胱癌 2011 Adcetris Seattle GeneticsMilennium/Takeda CD30 MMAE 细胞淋巴瘤、霍奇金病、蕈样真菌病 2019 Enhertu AstraZeneca/DaiichSankyo HER2 喜树碱衍生物转移性乳腺癌、转移性胃癌数据来源：公开数据整理‌ 目前，酶裂解linker主要分类可有多肽类连接子与葡萄糖苷酶类连接子两大类，其中组织蛋白酶B的应用最为成功，目前上市的药物Adcetris、Polivy、Padcev、Tivdak、Aidixi、Lumoxiti、Zynlonta、Enhertu均是使用组织蛋白酶B裂解的多肽Linker。其中，最具代表意义的应用疗法主要有Adcetris与Enhertu两者，前者作为领域开拓者，引领了后续技术研究，而Enhertu则是目前应用最成功的代表疗法。 Adcetris作为酶裂解型linker最显著的代表，是由抗CD30单克隆抗体通过蛋白酶可裂解linker（mc-VC-PABC）与微管破坏剂MMAE连接。Adcetris在肿瘤细胞内化后，可切割连接子降解，释放出的MMAE能破坏靶细胞并扩散到细胞膜上，到达并杀死邻近的癌细胞，有效发挥“旁观者效应”，允许释放的MMAE杀死CD30阳性和CD30阴性的肿瘤细胞。目前，该药已在美国获得了七项适应症批准，自2011年在美国首次获批以来，已有超过55,000名患者接受了治疗，而在全球范围内则有超过140,000名患者接受了治疗。图注：Adcetris结构示意图图片来源：爱医时空 Enhertu在连接子上，选择了更稳定与有效的四肽Gly-Gly-Phe-Gly连接子，在不含增溶剂的情况下，也能达到7.7DAR值，实属罕见，毕竟这与之前广泛确立的原理相矛盾，即高DAR结合物可能具有较差的药代动力学特征。 DS-8201a能够在体内有效地将DXd输送到异质性肿瘤中，并显示出很高的治疗效果。在转移性HER2阳性乳腺癌的III期临床研究中，DS-8201a成功地与T-DM1进行了比较，并最终于2019年12月底获得FDA批准。图注：Enhertu结构示意图图片来源：爱医时空而国内领域，恒瑞医药的SHR-A1811连接子的结构与Enhertu连接子结构基本相同，但却又在Enhertu的基础上做了创新设计即在有效载荷与连接子临近处引入了一个环丙基，这不仅形成了有效载荷的空间位阻，还增强了酶切后的穿膜性和杀伤性。这种设计使得SHR-A1811的半衰期降低、清除效率提高，以实现更安全有效的治疗效果。图注：SHR-A1811的结构图片来源：爱医肺时空综合来看，不同类型的linker对比之下，可裂解型linker因其更广阔的应用场景占据了目前欧联药物的主流，而在可裂解型linker范围内，酶可裂解型linker因其旁观者效应可进一步提高对肿瘤细胞杀伤力的重要性，已经成为了目前大多数偶联药物的首选技术类型，这一点在以上市ADC产品的酶裂解linker占比情况中也得到充分验证。至于未来，以酶裂解linker为主，辅以如光响应可裂解linker和生物正交可裂解linker等各种外源性化学触发器，或许会对linker的行业发展起到推动作用。小结很明显，Linker作为抗体与细胞毒性药物之间的桥梁，其设计直接影响到ADC的有效性和安全性。纵观linker设计的历史发展，虽然不可裂解型Linker的成功案例亦有不少，但由于游离态Payload的细胞毒性以及旁观者效应的重要性，使其临床使用受到了限制，可裂解型Linke成为了大多数ADC药物的首选。至此，酸裂解与还原条件裂解等第一代可裂解型linker出现，并在某些创新疗法中得到充分利用，多款药品随之上市，不过，随着ADC产业的发展，越来越多高毒性Payload的逐渐出现，间接使得其对linker的稳定要求越来越高，应用价值随之也大幅下降。之后，酶可裂解等第二代可裂解型linker出现，其利用细胞中独特的高浓度水解酶来切割并释放药物，在控制药物释放方面优势明显。并在多项基础研究的推动下，逐渐衍生出越来越多如外源性裂解型linker、非多肽裂解型linker等成员。但是，对于ADC产业而言，无论是不可裂解型linker，还是可裂解型linker抑或或是酸裂解型linker与酶裂解型linker都没有严格意义上的最优技术，一切linker设计的要求，都在强调“可控性”三个字，只有严格遵循最初设计的理念，并根据不同应用场景，不同的有效载荷与靶向载体组合形式而灵活变化，才是linker的最佳使用方式。未来，随着我们对不同Payload的深入了解以及最佳Linker-spacer连接的临床验证，新型可裂解Linker的研发任重道远，但要相信，在越来越多创新linker技术的加入下，开发出具有颠覆功效的理想ADC，或许也只是时间问题，我们拭目以待。来源 | 博药（药智网获取授权转载）撰稿 | 头孢责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）阅读原文，是受欢迎的文章哦

抗体药物偶联物

2024-10-31

·PRNewswire

ADC Therapeutics to Host Third Quarter 2024 Financial Results Conference Call on November 7, 2024

LAUSANNE, Switzerland, Oct. 31, 2024 /PRNewswire/ -- ADC Therapeutics SA (NYSE: ADCT), a commercial-stage global leader and pioneer in the field of antibody drug conjugates (ADCs), today announced that it will host a conference call and live webcast on Thursday, November 7, 2024, at 8:30 a.m. EST to report financial results for the third quarter 2024 and provide operational updates. To access the conference call, please register here. The participant toll-free dial-in number is 1-800-836-8184 for North America and Canada. It is recommended that you join 10 minutes before the event, though you may pre-register at any time. A live webcast of the call will be available under "Events and Presentations" in the Investors section of the ADC Therapeutics website at ir.adctherapeutics.com. The archived webcast will be available for 30 days following the call. About ADC Therapeutics ADC Therapeutics (NYSE: ADCT) is a commercial-stage global leader and pioneer in the field of antibody drug conjugates (ADCs). The Company is advancing its proprietary ADC technology to transform the treatment paradigm for patients with hematologic malignancies and solid tumors. ADC Therapeutics' CD19-directed ADC ZYNLONTA (loncastuximab tesirine-lpyl) received accelerated approval by the FDA and conditional approval from the European Commission for the treatment of relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma after two or more lines of systemic therapy. ZYNLONTA is also in development in combination with other agents and in earlier lines of therapy. In addition to ZYNLONTA, ADC Therapeutics has multiple ADCs in ongoing clinical and preclinical development. ADC Therapeutics is based in Lausanne (Biopôle), Switzerland, and has operations in London and New Jersey. For more information, please visit and follow the Company on LinkedIn. ZYNLONTA® is a registered trademark of ADC Therapeutics SA. Forward-Looking Statements This press release contains forward-looking statements within the meaning of the safe harbor provisions of the Private Securities Litigation Reform Act of 1995. In some cases you can identify forward-looking statements by terminology such as "may", "will", "should", "would", "expect", "intend", "plan", "anticipate", "believe", "estimate", "predict", "potential", "seem", "seek", "future", "continue", or "appear" or the negative of these terms or similar expressions, although not all forward-looking statements contain these identifying words. Forward-looking statements are subject to certain risks and uncertainties that can cause actual results to differ materially from those described. Factors that may cause such differences include, but are not limited to: the expected cash runway into mid-2026 the Company's ability to grow ZYNLONTA® revenue in the United States; the ability of our partners to commercialize ZYNLONTA® in foreign markets, the timing and amount of future revenue and payments to us from such partnerships and their ability to obtain regulatory approval for ZYNLONTA® in foreign jurisdictions; the timing and results of the Company's or its partners' research and development projects or clinical trials including LOTIS 5 and 7, ADCT 601 and 602 as well as early research in certain solid tumors with different targets, linkers and payloads; the timing and results of investigator-initiated trials including those studying FL and MZL and the potential regulatory and/or compendia strategy and the future opportunity; the timing and outcome of regulatory submissions for the Company's products or product candidates; actions by the FDA or foreign regulatory authorities; projected revenue and expenses; the Company's indebtedness, including Healthcare Royalty Management and Blue Owl and Oaktree facilities, and the restrictions imposed on the Company's activities by such indebtedness, the ability to comply with the terms of the various agreements and repay such indebtedness and the significant cash required to service such indebtedness; and the Company's ability to obtain financial and other resources for its research, development, clinical, and commercial activities. Additional information concerning these and other factors that may cause actual results to differ materially from those anticipated in the forward-looking statements is contained in the "Risk Factors" section of the Company's Annual Report on Form 10-K and in the Company's other periodic and current reports and filings with the U.S. Securities and Exchange Commission. These statements involve known and unknown risks, uncertainties and other factors that may cause actual results, performance, achievements or prospects to be materially different from any future results, performance, achievements or prospects expressed in or implied by such forward-looking statements. The Company cautions investors not to place undue reliance on the forward-looking statements contained in this document. CONTACTS: Investors Marcy Graham ADC Therapeutics [email protected] +1 650-667-6450 Media Nicole Riley ADC Therapeutics [email protected] +1 862-926-9040 SOURCE ADC Therapeutics SA WANT YOUR COMPANY'S NEWS FEATURED ON PRNEWSWIRE.COM? 440k+ Newsrooms & Influencers 9k+ Digital Media Outlets 270k+ Journalists Opted In GET STARTED

加速审批抗体药物偶联物财报上市批准

100 项与泰朗妥昔单抗相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D11338	泰朗妥昔单抗	L01XC	DB16222

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
复发性弥漫性大B细胞淋巴瘤	欧盟	Swedish Orphan Biovitrum AB	2022-12-20
复发性弥漫性大B细胞淋巴瘤	冰岛	Swedish Orphan Biovitrum AB	2022-12-20
复发性弥漫性大B细胞淋巴瘤	列支敦士登	Swedish Orphan Biovitrum AB	2022-12-20
复发性弥漫性大B细胞淋巴瘤	挪威	Swedish Orphan Biovitrum AB	2022-12-20
难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤活化B细胞型	欧盟	Swedish Orphan Biovitrum AB	2022-12-20
难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤活化B细胞型	冰岛	Swedish Orphan Biovitrum AB	2022-12-20
难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤活化B细胞型	列支敦士登	Swedish Orphan Biovitrum AB	2022-12-20
难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤活化B细胞型	挪威	Swedish Orphan Biovitrum AB	2022-12-20
弥漫性大B细胞淋巴瘤	美国	ADC Therapeutics SA	2021-04-23
高级别B细胞淋巴瘤	美国	ADC Therapeutics SA	2021-04-23

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
大B细胞淋巴瘤	申请上市	中国	ADC Therapeutics SA	2023-06-08
大B细胞淋巴瘤	申请上市	中国	瓴路药业（上海）有限责任公司初创企业	2023-06-08
难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤	临床3期	美国	ADC Therapeutics SA	2020-09-16
难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤	临床3期	中国	ADC Therapeutics SA	2020-09-16
难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤	临床3期	日本	ADC Therapeutics SA	2020-09-16
难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤	临床3期	阿根廷	ADC Therapeutics SA	2020-09-16
难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤	临床3期	比利时	ADC Therapeutics SA	2020-09-16
难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤	临床3期	巴西	ADC Therapeutics SA	2020-09-16
难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤	临床3期	加拿大	ADC Therapeutics SA	2020-09-16
难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤	临床3期	智利	ADC Therapeutics SA	2020-09-16

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05296070 (Biospace) 人工标引	临床2期	边缘区淋巴瘤难治	50	Zynlonta	鏇淵簾鏇襯齋蓋蓋壓範(積壓鏇夢遞鹽簾選鬱憲) = 鏇簾鏇鬱壓蓋襯顧襯築獵齋淵蓋衊選構築製壓 (積願醖簾憲選廠遞廠齋 )	积极	2024-05-07
NCT03589469 (LOTIS-2, Pubmed) 人工标引	临床2期	难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 \| 复发性弥漫性大B细胞淋巴瘤 CD19	145	Loncastuximab tesirine	窪衊簾顧憲膚繭襯夢鹽(憲蓋選鏇餘鏇鹽憲淵願) = 製遞範積齋淵糧製夢膚製壓積夢襯繭餘糧觸鬱 (鬱夢繭淵願選淵襯齋膚, 50.0 ~ 81.0) 更多	积极	2024-04-01
NCT03684694 (LOTIS 3, CTgov)	临床1/2期	套细胞淋巴瘤 \| 弥漫性大B细胞淋巴瘤	136	Ibrutinib+Loncastuximab Tesirine (Phase 1: 60 µg/kg Loncastuximab Tesirine and Ibrutinib)	糧願膚構構遞顧遞製齋(鬱鹽網構願醖積構築製) = 鬱夢簾齋蓋製淵齋繭鏇憲範遞鹹築獵製餘齋淵 (膚鏇網積糧鑰願壓鏇構, 淵範襯鹽選齋齋蓋簾壓 ~ 願齋廠選繭觸顧獵鏇衊) 更多	-	2024-02-06
NCT03684694 (LOTIS 3, CTgov)	临床1/2期	套细胞淋巴瘤 \| 弥漫性大B细胞淋巴瘤	136	Ibrutinib+Loncastuximab Tesirine (Phase 1: 75 µg/kg Loncastuximab Tesirine and Ibrutinib)	糧願膚構構遞顧遞製齋(鬱鹽網構願醖積構築製) = 觸夢構範餘製繭築憲膚憲範遞鹹築獵製餘齋淵 (膚鏇網積糧鑰願壓鏇構, 顧選淵獵糧醖鏇窪簾壓 ~ 鹽壓積鬱糧鏇範餘顧膚) 更多	-	2024-02-06
Tandem Meetings ASTCT and CIBMTR2024 人工标引	N/A	弥漫性大B细胞淋巴瘤三线	81	Loncastuximab Tesirine (who received CAR-T at 2L/lonca at 3L)	遞鏇衊餘選網鹽觸繭襯(觸築餘醖齋衊醖積醖繭) = 憲遞廠齋鹹襯窪遞繭鏇顧觸襯壓鏇遞壓窪壓衊 (製築醖蓋鬱網衊窪齋夢 ) 更多	积极	2024-02-01
Tandem Meetings ASTCT and CIBMTR2024 人工标引	N/A	弥漫性大B细胞淋巴瘤三线	81	Loncastuximab Tesirine + Loncastuximab Tesirine3L/lonca at 4L	遞鏇衊餘選網鹽觸繭襯(觸築餘醖齋衊醖積醖繭) = 齋衊鹽糧窪積網顧簾簾顧觸襯壓鏇遞壓窪壓衊 (製築醖蓋鬱網衊窪齋夢 ) 更多	积极	2024-02-01
Tandem Meetings ASTCT and CIBMTR2024	N/A	大B细胞淋巴瘤	-	Loncastuximab tesirine as bridging therapy	構糧淵積積顧鬱網製糧(窪糧鑰鹽鬱廠鏇憲願鏇) = 齋窪鬱鬱膚艱淵壓簾襯鬱鹹鹽選鹹築鑰鬱壓願 (壓簾鏇醖衊簾襯築壓廠 )	-	2024-02-01
Tandem Meetings ASTCT and CIBMTR2024	N/A	大B细胞淋巴瘤	-	Loncastuximab tesirine as last line of therapy	構糧淵積積顧鬱網製糧(窪糧鑰鹽鬱廠鏇憲願鏇) = 襯鹽鹽獵淵選齋襯遞願鬱鹹鹽選鹹築鑰鬱壓願 (壓簾鏇醖衊簾襯築壓廠 )	-	2024-02-01
GlobeNewswire 人工标引	N/A	滤泡性淋巴瘤	-	ZYNLONTA + rituximab	遞齋衊膚壓積壓築夢糧(願醖鹽壓鬱鬱醖網醖糧) = 網膚襯襯蓋築餘顧餘餘鏇顧膚膚廠鏇鑰製醖憲 (範願襯願衊蓋膚願鹽觸 ) 更多	积极	2024-01-04
LOTIS-7 (GlobeNewswire) 人工标引	临床1期	滤泡性淋巴瘤 \| 弥漫性大B细胞淋巴瘤 \| 边缘区B细胞淋巴瘤	-	mosunetuzumab or glofitamab+ZYNLONTA	艱願範鑰網鹽獵鑰構壓(醖餘廠網廠鑰鹹簾膚願) = The dose-limiting toxicity (DLT) period has been cleared for the first dosing level of ZYNLONTA 90 µg/kg in both arms, 廠願構膚壓夢觸範壓顧 (糧膚鹹願繭簾衊衊鬱積 )	积极	2024-01-04
ChiCTR2300072058 (ASH2023) 人工标引	临床2期	弥漫性大B细胞淋巴瘤	64	Loncastuximab Tesirine	壓簾繭鏇鹽獵顧餘網鏇(鹽廠構鏇餘壓構壓遞網) = 鬱鬱壓膚憲顧鏇衊製製顧遞壓醖淵鹹繭鑰觸憲 (糧積壓壓鏇齋製壓鹽衊, 38.7 ~ 64.2) 更多	积极	2023-12-11
ASH2023	临床2期	难治性滤泡性淋巴瘤	-	Loncastuximab tesirine + Rituximab	襯膚廠構艱壓壓膚壓築(願積夢製膚範艱鹹衊蓋) = 憲廠窪憲鹹艱顧簾顧窪蓋簾餘簾餘選顧鏇齋鏇 (膚鬱膚艱鏇構醖衊獵鑰 ) 更多	-	2023-12-11
NCT05464719 (ASH2023)	临床2期	弥漫性大B细胞淋巴瘤巩固	30	Loncastuximab Tesirine	獵遞淵遞廠繭壓觸鏇淵(淵憲積範積繭網製觸鬱) = 範淵鏇鹹膚窪齋鹹餘遞憲衊衊壓顧蓋襯構鑰鏇 (衊憲廠壓鬱築齋淵餘構 ) 更多	-	2023-12-10