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引言前列腺素类化合物是内源性脂质生物活性介质，在糖皮质激素分泌等生理过程中起着重要作用。2024年3月9日，天津医科大学余鹰及左胜锴共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“Thromboxane A2 Modulates de novo Synthesis of Adrenal Corticosterone in Mice via p38/14-3-3γ/StAR Signaling”的研究论文，该研究发现血栓素（Tx）A2受体（TP）在小鼠的肾上腺皮质中高度表达。TP受体整体缺失和肾上腺皮质特异性缺失会导致皮质酮合成增加，致使小鼠肥胖程度增加。从机制上讲，TP受体缺失通过抑制p-p38介导的14-3-3γ衔接蛋白在S71位点的磷酸化，促使肾上腺皮质细胞中类固醇生成急性调节蛋白（StAR）和皮质酮合成的磷酸化。通过MKK6EE基因的强制表达激活肾上腺皮质细胞中的p38，减轻了TP缺陷小鼠的皮质醇增多症。结果表明，TxA2/TP信号转导调节肾上腺皮质酮稳态，且该过程与下丘脑-垂体-肾上腺轴无关，TP 受体可作为皮质醇增多症的有效治疗靶点。糖皮质激素（在人类和灵长类动物中称为皮质醇，在啮齿动物中称为皮质酮）是调节发育和新陈代谢等各种生理过程的必需类固醇激素。糖皮质激素水平异常可导致严重的代谢功能障碍，如糖皮质激素活性过高引起的库欣综合征，这种潜在的致命性疾病与向心性肥胖、胰岛素抵抗和糖尿病等严重的代谢综合症有关。激活下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴后，下丘脑室旁核（PVN）释放促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）和精氨酸加压素（AVP），CRH和AVP被转运到垂体，协同刺激促肾上腺皮质激素（ACTH）的分泌。随后，上述激素被输送到肾上腺皮层，刺激糖皮质激素的生物合成和分泌。HPA轴同样受到负反馈抑制，糖皮质激素通过阻断垂体和下丘脑中ACTH和CRH的合成来抑制其释放。胆固醇合成皮质酮需要一系列细胞色素P450（CYP）酶的参与，皮质酮合成的限速步骤是由类固醇生成急性调节蛋白（StAR）控制的胞质胆固醇从线粒体外膜到线粒体内膜的易位。多种信号通路调节StAR 的表达、激活和降解，如cAMP/蛋白激酶A（PKA）、PKC和p38 MAPK信号转导。然而，尚不清楚StAR在肾上腺类固醇生成中的确切调节机制，尤其是在肾上腺皮质的局部调节方面。TP介导的信号通路调节肾上腺皮质皮质激素稳态的示意图（Credit: Advanced Science）前列腺素类化合物是由花生四烯酸衍生的环氧合酶（COX）产物，包括前列腺素（PG）E2、PGD2、PGF2α、PGI2和血栓素（Tx）A2。所有前列腺素类化合物通过结合其特异性G蛋白偶联受体（EP1-4、DP1-2、FP、IP和TP）发挥生物学功能。阿司匹林和萘普等非甾体抗炎药（NSAIDs）通过抑制COX酶减少前列腺素的合成来发挥解热镇痛作用。据报道，前列腺素类化合物在肾上腺中表达并调节HPA轴活性、ATCH和皮质醇的分泌，如PGE2治疗减少皮质类固醇释放，而PGF2α在体外增加肾间组织和卵巢组织的皮质类固醇释放。有趣的是，库欣综合征患者中血浆TxB2（TxA2的稳定代谢产物）显著升高。无机酸和血浆TxB2水平升高引起动物体内循环促肾上腺皮质激素水平升高，而TP拮抗剂SQ-29548可以预防这种情况。然而，尚不清楚内源性TxA2/TP信号轴参与调节肾上腺皮质酮稳态的情况。该研究证明TP整体缺失或肾上腺皮质特异性缺失增加皮质酮的产生，从而增加小鼠肥胖程度。从机制上讲，作者确定TP/p-p38/14-3-3γ/p-StAR信号轴调节小鼠肾上腺内源性皮质酮的生物合成。肾上腺皮质中p38 MAPK的激活改善了TP缺乏诱导的小鼠皮质醇增多症和肥胖症。上述发现揭示了Tx A2/TP轴在调节皮质酮合成和肥胖中的新作用。原文链接https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202307926责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Nature | 破除传统：为何我们需要重新思考肿瘤的命名方式热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述

10月11日，美股三大指数实现“四连涨”，其中生物技术公司TempestTherapeutics成为市场焦点。该公司在盘前公布了其研发的“TPST-1120”在临床试验中获得的最新数据结果，在多个研究终点显示出临床优势，而后股价在一天之内暴涨接近4000%，股价从0.24美元到接近10美元。那么这家生物技术公司是什么来头呢？据了解，Tempest是一家临床阶段肿瘤公司，成立于2011年，致力于将肿瘤靶向和免疫介导机制结合起来开发小分子，这类小分子可能具有治疗多种肿瘤的潜力。从2011年成立，Tempest就在一直艰难地前行。由于其核心管线一直拿不出令人信服的数据，截至2021年3月末，公司账上现金大约只剩下百万美金。在资本看来，Tempest的未来是面临倒闭。什么样的数据让市场狂欢周三稍早Tempest发布公告称，该公司的研究型候选药物TPST-1120与罗氏的两种治疗药物Tecentriq（阿替利珠单抗）和Avastin（贝伐珠单抗）结合使用后，在针对常见肝癌类型——不可切除肝细胞癌（uHCC）的一线治疗中，显示出临床治疗的优越性。Tempest表示，接受上述三种药物的综合疗法治疗后，uHCC患者的无病生存期（PFS）中位时长为7个月，而仅接受Tecentriq和Avastin结合治疗的uHCC患者PFS中位时长为4.3个月。以此估算，患者的无病生存时长提高了60%以上。以上试验结果来自对随机分配至TPST-1120与两款罗氏药物综合治疗组的40名患者，预计随机分配至对照组的30名患者研究对照结果，对这些患者的中位随访时长分别为9.2个月和9.9个月。今年4月公布的全球随机1b/2期临床试验的数据显示，TPST-1120在无法切除或转移性肝细胞癌（HCC）患者的一线治疗中，在客观缓解率（ORR）上有显著改善，并展现良好的安全性。在1b/2期临床研究中，三联治疗方案与只有阿替利珠单抗和贝伐珠单抗“标准治疗方案”对照组进行了随机比较。在TPST-1120三联组中，12例患者（30%）有未确认的反应，而对照组中有5例患者（17.2%），客观缓解率（ORR）相对改善74.4%。在接受TPST-1120三联方案治疗的患者中，有7名（17.5%）患者确诊缓解，而对照组有3名（10.3%）患者确诊ORR的相对改善为69.9%。Tempest在最新的声明中称，“三联”在多个类别方面均有改善，印证了其4月份积极的初步结果。具体数据显示，三联组经确认的客观缓解率（ORR）为30%，对照组为13.3%。Tempest表示三联疗法的更大益处，预计原因是TPST-1120在其中的作用机制。Tempest的管线Tempest是一家临床阶段肿瘤公司，致力于将肿瘤靶向和免疫介导机制结合起来开发小分子，这类小分子可能具有治疗多种肿瘤的潜力。该公司正在推进两个候选产品TPST-1120和TPST-1495的临床试验，它们被认为是第一个被设计用于抑制各自靶点的临床阶段分子。TPST-1120是一种新型的小分子PPARα拮抗剂。在临床前的实验数据中，该药被证明可以直接杀死肿瘤细胞，并改善肿瘤微环境中的免疫抑制，简单来说就是提升人体免疫力，增强抗癌力。过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)是一种调节脂肪酸氧化(FAO)和炎症的转录因子，在包括肝细胞癌(HCC)和胆管细胞癌(CCA)在内的许多癌症中均有显著表达。TPST-1120具有双重作用机制来杀死肿瘤细胞，既可以直接靶向依赖于FAO代谢途径的癌细胞，也可以利用患者的免疫系统。TPST1495是一种新型，高选择性和强大的EP2-EP4双拮抗剂。前列腺素E2（PGE2）由肿瘤和基质产生，驱动肿瘤生长，同时是TME（肿瘤微环境）中有效的免疫抑制因子。前列腺素信号传导促进免疫抑制细胞群（例如髓源性抑制细胞、调节性T细胞和M2巨噬细胞）的分化，并减少炎症细胞群（例如树突状细胞、NK细胞和CD8阳性T细胞）的分化、成熟、活化和增殖。四种E-前列腺素受体（分别为EP1，EP2，EP3和EP4）是TME中前列腺素信号传导的主要介质。Tempest的研究数据表明，选择性阻断通过EP2和EP4受体而不是EP1和EP3的信号传导是消除前列腺素驱动的肿瘤生长和免疫抑制的最有效策略。在临床前研究中，TPST-1495比仅使用EP4的拮抗剂更有效。此外，Tempest还有两个临床前项目，其中一个可能是第一个靶向TREX-1的项目，TREX-1是一种调节肿瘤先天免疫反应的关键细胞酶。关于肝细胞癌肝细胞癌是一种侵袭性癌症，死亡率不断上升，预计到2030年将成为癌症死亡的第三大原因。每年，全世界有超过900万人被诊断出患有肝细胞癌。东亚的发病率和死亡率最高，欧洲和美国部分地区的发病率和死亡率正在上升。在美国，肝细胞癌是癌症相关死亡上升最快的原因。90%的肝细胞癌是由慢性肝病引起的，其中包括慢性乙型和丙型肝炎感染、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、酒精相关性肝病（ALD）和由这些疾病引起的肝硬化。即使在早期被诊断，也有大约70-80%的早期肝细胞癌患者在手术后会出现疾病复发。早期复发患者预后较差、生存期较短。肿瘤大小、肿瘤数量和门静脉浸润与复发风险增加有关。肝细胞癌药物市场是一个快速发展的市场。根据市场研究报告，全球肝细胞癌药物市场规模预计将从2022年的几十亿元人民币增长到2028年的几百亿元人民币，年复合增长率达到一定百分比。在中国，肝细胞癌药物市场也呈现出快速增长的趋势。中国肝细胞癌药物行业内主要企业包括Bayer等。总结从Tempest的经历可以看出，作为一个新生biotech来说，绝大部分源头创新的成功是一个小概率事件，且无法预知成功会何时到来。既然不知道何时会成功，唯一的希望就是活下去，只有活下去才有逆风翻盘的希望。在Tempest暴涨之前，其市值仅剩320万美元，暴涨之后也只不过1.3亿美元。对于资本来说可能只是买了一张彩票，对于Tempest来说却是命运的转折。从一系列的反收购措施可以看出，Tempest一直有打个翻身仗的渴望，并且希望能将胜利成果自己延续下去。在研究数据公布后，Tempest还宣布启动“有限期限股东权利计划”，也就是大家所说的“毒丸计划”，以应对潜在的收购威胁。参考来源：1.https://baijiahao.baidu.com/s?id=1779496473793798492&wfr=spider&for=pc2.http://stock.10jqka.com.cn/usstock/20231012/c651188751.shtml3.https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MjM5NjU1MjczNA==&mid=2651505080&idx=3&sn=54c1555364ab114189c8ccd65d647279&chksm=bd19e8c98a6e61df58c3afbc53a296b8542225461090544199dafef5c4966a816da509d4312f&scene=274.https://ir.tempesttx.com/news-releases/news-release-details/tempest-releases-new-data-demonstrating-superiority-tpst-1120本周好文推荐如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处﹀ ···

万络（药品名称：罗非昔布，英文名：Rofecoxib，别名：罗非考昔，Vioxx），属于环氧化酶2（COX-2）抑制剂。抑制环氧化酶-2的药物主要可以产生抗炎和镇痛作用，故万络可用于骨关节炎和类风湿性关节炎治疗，还用于缓解疼痛和治疗原发性痛经，包括牙科和整形手术后的各种手术后的疼痛。此外，万络的镇痛效果与布洛芬疗效相同，且没有布洛芬药物的肠胃系统出血风险。1999年5月21日，FDA批准默克的万络上市，2001年万络进入中国市场。据统计，全球约有2000万患者服用过此药，万络在2003年的销售额更是高达25亿美元。2004年9月30日，默克主动宣布在全球范围内召回万络，原因是相关研究资料表明万络可增加心血管疾病风险。一代神药，在短暂的灿烂之后又骤然熄灭。万络分子设计者+色瑞替尼发现者，共同创业王召印博士回忆，万络上市那天，美国时代广场也挂上了获批的横幅，“万络是我职业生涯中的第一个里程碑，我亲手设计的第一个成药的分子。”短短四年，一代神药却发生了戏剧性的一幕。事件的起因是默沙东看到了万络在肿瘤模型中较好的活性，于是决定设计临床试验扩大其适应症。在一项名为APPROVe（万络预防腺性息肉瘤研究）的试验中，与安慰剂组相比，服用万络的病人用药长达18个月后出现确定的心血管事件（如心脏病及卒中）的几率增加了一倍。基于APPROVe临床研究数据，默克宣布自愿撤回万络。“我还记得那天是在纽约交易所开门之前公布的这个消息，当时身边完全被这个信息淹没了。”在失望和迷茫中，王召印选择咬牙走出来，并将这种失望和迷茫化为后来坚持研究环氧化酶通路的动力。万络之后，王召印在默沙东还领导和参与研发了多款成功上市的重磅小分子药物，如安康信、Tredaptive。其中，安康信目前已在包括中国在内的全球的84个国家和地区上市。戏剧性的经历使得王召印多年来坚持研究环氧化酶通路，“我想利用我多年来对这个通路的理解，随着新的发现、研发的沉淀，找到比万络更安全更有效的药物，来满足未满足的医疗需求。”众所周知前列腺素E2 (PGE2)-PGE2 受体（EPs）的信号通路是环氧化酶炎症通路的核心，环氧化酶抑制剂的消炎镇痛作用是抑制了PGE2的合成，阻断PGE2-EPs受体信号通路。万络撤市后，多个学术机构对环氧化酶-2抑制剂在心血管系统的作用做了深入的机制研究，发现环氧化酶-2抑制剂除了抑制PGE2的合成之外，也造成心血管系统的前列腺素I2（PGI2）的合成受到限制，影响其舒张心血管的功能，因此导致心血管疾病发生率的增高。在此基础上，进一步研究证明，PGE2的四个受体中，EP1和EP3与炎症无关，EP4的功能和炎症有着密切的相关性，而EP2的功能并不明确。所有证据表明，抑制PGE2下游的受体，比如EP4，并不会影响各种前列腺素的合成和水平，因此不会造成心血管疾病。PGE2-EP4炎症信号通路的确认为制药界提供了一个安全有效治疗炎症疼痛的新方向。王召印领导的默沙东研究小组很快在2007年设计合成了选择性的EP4拮抗剂临床候选化合物MF-766，由于默沙东管线战略调整，此化合物一直没有进入临床试验。与此同时，PGE2-EP4信号通路在肿瘤细胞增殖、迁移以及对免疫细胞功能的抑制被多个研究小组阐明，这样EP4选择性拮抗剂则成为肿瘤免疫治疗的热门新靶点。2012年回国创业之后，王召印利用他在环氧化酶通路的多年经验和知识的积累，很快成功研发了一款高活性的EP4选择性拮抗剂，早期因为资金问题，将其转让了出去，目前处于临床研究1B阶段。2017年，经朋友介绍，作为化学家的王召印认识了生物学家李南欣。李南欣此前具有15年诺华新药研发经历，历任诺华制药研究基金会基因组学研究所（GNF）肿瘤中心技术总监、副主任，曾获得诺华制药最高奖－总裁奖，在国际上率先发现EGFR-Ras信号传导通路，作为生物学基础理论写入Gene、The Biology of Cancer等生物学经典著作。就职于诺华期间，李南欣领导研发了色瑞替尼和康奈非尼两款上市新药。与大多数在大药企工作的人不同，李南欣的工作并不仅限于某一个环节。李南欣是色瑞替尼的发现者，且主持了色瑞替尼临床前的研发，从早期的靶点验证、到化合物的筛选、转化医学的研究，再到最后的临床工作，也都全程参与了色瑞替尼临床试验阶段的决策和管理。在李南欣研发色瑞替尼的过程中，曾面临过一个充满挑战性的阶段。当时这款药物已经进入了IND-enabling阶段，辉瑞却在同期披露了化合物（克唑替尼）的初步临床药效。公布的数据显示，该化合物与色瑞替尼的作用机理相差无几。“那色瑞替尼这个分子怎么办？”那段时间这个问题一直盘旋在李南欣心里。好在，李南欣利用转化医学相关的知识，在零基础上，快速创新搭建了克唑替尼耐药模型。围绕这些模型，李南欣领导并验证了色瑞替尼的有效性，并用两年半的时间就将色瑞替尼推向临床获批上市。2018年，两位成功领导研发过多款小分子创新药物并实现上市，且具有互补经验的科学家共同创立了新契药物，李南欣担任公司创始人兼董事长兼CEO，王召印担任公司联合创始人兼首席化学家，致力于抗肿瘤靶向及免疫治疗药物研发。目前，新契生物总部位于广州，在上海和美国圣地亚哥也分别设有研发中心和实验室，核心团队具备深厚的新药开发理论知识和丰富的药物研发实践经验，成员间经验互补且合作多年。万络到EP4再到EP2/EP4，新契EP2/EP4双拮抗剂有望成为环氧化酶通路领域的双靶点FIC分子目前，全球超过15%的恶性肿瘤由慢性炎症导致，COX-PGE2-EPs信号转导通路是核心炎症通路。在该通路里，常见的药物有非甾体类抗炎药和环氧化酶2选择性抑制剂，其作用机制都是抑制环氧化酶从而阻断环氧化酶-PGE2-EPs受体信号通路。在安全性方面，环氧化酶的抑制，导致了体内各种前列腺素的水平失衡，特别是抑制了血栓素A2和PGI2的合成，造成了肠胃系统的出血和心血管疾病发生风险的提高。下游EPs受体的抑制则不会导致各种前列腺素的水平失衡，因此安全性与非甾体类抗炎药和环氧化酶2选择性抑制剂不同。在成功研制EP4选择性拮抗剂之后，这一研究领域的困惑一直是PGE2 的另外一个受体EP2在炎症通路和肿瘤免疫方面的作用。EP2和EP4都是Gαs-偶联的受体，均可激活腺苷酸环化酶增加cAMP浓度；EP2和EP4在肿瘤组织和免疫细胞中也有着类似的表达和分布。只是到近两年才有基因敲除和小分子拮抗剂试验数据显示只有将EP2和EP4同时抑制才能有效抑制肿瘤生长和免疫逃逸。所以与EP4或EP2单拮抗剂相比，EP2和EP4的双抑制更能有效抑制肿瘤生长和免疫逃逸。在安全性方面，与环氧化酶抑制剂不同，通路下游的EP2/EP4双抑制不影响体内各种前列腺素的合成和水平，因此无肠胃和心血管系统的安全风险。基于新的实验数据以及王召印在环氧化酶通路领域中数十年的积淀，针对癌症与炎症疼痛两大疾病领域，目前新契生物布局了EP2/EP4双拮抗剂，与业界的EP4选择性拮抗剂等其它环氧化酶通路抑制剂有明显的差异。在适应症方面，EP2/EP4在胃癌、食管癌、胰腺癌、结直肠癌、肺癌等组织中高表达，EP2/EP4双拮抗剂单药在多种癌种都具有潜在的治疗效果。除了单独用药外，EP2/EP4双拮抗剂还可提升免疫检查点蛋白抗体治疗的应答率，联用的前景广阔。此外，近期的文献报道的研究中，发现大量对免疫检查点蛋白抗体治疗没有应答且预后差的患者表现出较高的COX-IS评分（环氧化酶-PGE2-EPs炎症通路信号），EP2/EP4双拮抗剂有望提高这部分患者的免疫治疗应答率。COX-IS评分工具有作为生物标志物的潜力用以寻找EP2/EP4双拮抗剂的适用人群，COX-IS评分高，预估EP2/EP4双拮抗剂效果好。不难看出，新契生物的EP2/EP4双拮抗剂有望成为潜在的双靶点First in Class分子。目前，新契的化合物正处于IND-enabling阶段，预计明年上半年将进入中国、美国IND双报阶段。 全方位、体系化布局肿瘤微环境，核心项目明年将进入IND除了EP2/EP4双靶点外，新契生物还布局了USP1（泛素特异性肽酶1）等合成致死靶点，全方位、体系化布局肿瘤微环境，开发小分子肿瘤治疗新药物。通过合成致死机制，在BRCA突变或同源重组缺陷的肿瘤细胞中抑制USP1，可使肿瘤细胞因严重的DNA损伤而死亡。因此，USP1抑制剂可用于BRCA突变或同源重组缺陷的卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌等适应症。在对PARP抑制剂无应答或耐药的患者中，USP1抑制剂亦可发挥疗效。除了单独用药之外，USP1抑制剂还与PARP抑制剂具有协同效应，联合PARP抑制剂可提高治疗效果，并预防或推迟耐药的发生。目前，该项目处于IND-enabling阶段，预计明年将进入IND阶段。得益于新契生物的核心成员此前均具有领导研发过多款小分子创新药物并实现上市的成功经验，公司目前在研的多条管线都处于快速有序的发展中，“我们所有的项目都是实行中国和美国双报的政策，预计今年年底和明年将有多条管线提交IND申请。”随着项目的快速推进，新契生物正在积极进行下一轮融资。提及未来规划，李南欣表示，“希望新契生物以多个有差异化优势的产品为切入点，不断产出First in class小分子药物。当然，我们也欢迎和产业链上下游的伙伴进行合作，共同推进行业的发展。”*封面图片来源：123rf近期推荐声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网，未来医疗服务平台