NPC1L1 x HMG-CoA reductase

*仅供医学专业人士阅读参考不瞒诸位，奇点糕在去年接连两次因血脂过高献血失败后，终于鼓起勇气克服困难去医院做了检查，好在病情程度轻微，已经自救成功了（并献上了血！）。奇点糕自觉日常习惯还算凑活凑活，只能感慨现代城市生活真的不利于身体健康。所以看到科学家们新发现的这个激素，肠抑脂素（cholesin），心里油然而生一种，这个名字可真美妙啊，的感觉。今日，《细胞》杂志刊登了一项来自中国团队的研究，研究者们首次发现并命名了一种肠道分泌的激素肠抑脂素（cholesin），肠抑脂素响应胆固醇吸收而分泌，可抑制肝脏胆固醇合成，并解明了其详细的分子机制。研究通讯作者为清华大学王一国和南方医科大学南方医院张惠杰。研究者指出，相对现有的降脂靶点，肠抑脂素具有独特的优势，有望成为对抗高胆固醇血症和动脉粥样硬化的有效药物。论文题图肠抑脂素是一种从未被报道的激素，由此前功能不明的基因C7orf50（人）/3110082l17Rik（小鼠）表达。研究者分别给小鼠喂食了胆固醇含量0.02%的标准饮食（RD）和胆固醇含量1.25%的西方饮食（WD）。分析结果显示，WD小鼠肠道中胆固醇水平增加，说明WD小鼠吸收胆固醇水平增加。但在喂食4小时后肝脏和血浆中胆固醇水平才改变，并观察到胆固醇合成标志物Hmgcr下调，可见在外源高胆固摄入下，小鼠自身的胆固醇合成减少。那么是什么在机智地控制胆固醇水平呢？研究者分析了WD小鼠进食后血浆中蛋白质的变化，发现了一种从未被报道的新蛋白水平有所增加，也就是本次研究的新发现，由于后文对其功能的阐明，研究者们将其命名为肠抑脂素。在WD小鼠中，肠抑脂素水平迅速增加，在进食1小时后达到峰值的1200pM。RD小鼠中，也观察到了进食后肠抑脂素水平的上升，但反应不如WD强烈。在人类中也能观察到进食后肠抑脂素水平的增加。进食后观察到肠抑脂素水平的增加经分析，肠抑脂素是一种肠道分泌的激素，受肠细胞顶端NPC1L1介导的胆固醇吸收激活。在人体中，肠抑脂素基因位于7号染色体的p22区域，该区域与人高胆固醇血症有密切联系。研究者发现肠抑脂素基因中的一个单核苷酸多态性（SNP）rs1007765可增强肠抑脂素表达，而肠抑脂素水平与总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平呈负相关，这也就意味着肠抑脂素具有潜在的降血脂能力。敲除小鼠的肠抑脂素基因，小鼠进食后血脂水平升高了约20%，而这主要来源于小鼠肝脏胆固醇合成的增加。机制上，肠抑脂素结合孤儿G蛋白偶联受体GPR146，抑制PKA信号传导，从而减少SREBP2介导的肝脏胆固醇合成。机制图研究者指出，目前临床使用的降脂药物还具有不足之处。例如他汀类药物通过抑制HMGCR活性和增加低密度脂蛋白胆固醇的摄取来降脂，但是他汀类药物也会引起Hmgcr和其他胆固醇合成基因的代偿性上调。实验中，瑞舒伐他汀（ROS）与肠抑脂素的联合使用能显著提升降脂效果，还能显著减少动脉粥样硬化病变。分析表明，肠抑脂素和瑞舒伐他汀联合显著减少了瑞舒伐他汀单药治疗引起的胆固醇合成代偿性增加。肠抑脂素+ROS，降脂效果显著提升这么一看，肠抑脂素可真是如名字一般的好东西，希望它将来也能为我所用，成为降脂主力军~参考资料：[1]https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)00226-5本文作者丨代丝雨

引言肠道中胆固醇吸收和肝脏中从头胆固醇合成之间的相互协调对于维持胆固醇稳态至关重要，但控制这些过程的相反调节机制仍然知之甚少。2024年3月18日，清华大学王一国及南方医科大学张惠杰共同通讯在Cell 在线发表题为“A gut-derived hormone regulates cholesterol metabolism”的研究论文，该研究确定了一种激素胆碱，它能够抑制肝脏中的胆固醇合成，从而降低循环胆固醇水平。胆甾素是由一种功能未知的基因编码的(在人类中是C7orf50;3110082I17Rik小鼠)。它是肠道对胆固醇吸收的反应，并与孤儿G蛋白偶联受体GPR146结合，通过抑制PKA信号传导，从而抑制肝脏中srebp2控制的胆固醇合成，发挥拮抗下游作用。因此，研究结果表明，胆固醇-GPR146轴介导肠道胆固醇吸收对肝脏胆固醇合成的抑制作用。这种被发现的激素，胆固醇素，有望成为对抗高胆固醇血症和动脉粥样硬化的有效药物。胆固醇稳态由多种组织协调，以维持膳食胆固醇吸收、重新合成和胆道清除和排泄之间的平衡。血液中胆固醇水平升高，特别是低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，有助于动脉粥样硬化的发展，被认为是心血管疾病(CVD)的重要危险因素。膳食胆固醇和胆道胆固醇均由肠细胞顶端表面的Niemann-Pick型C1样1 (NPC1L1)蛋白吸收。随后，被吸收的胆固醇被包装成乳糜微粒，释放到淋巴管中，并最终进入循环。携带的甘油三酯(TGs)被外周组织水解和吸收，乳糜微粒残留物被肝脏吸收，肝脏是胆固醇合成的主要部位。肝脏中内源性合成和外源性获得的胆固醇都以载脂蛋白B (APOB)的形式分泌到血液中，其中含有非常低密度脂蛋白(VLDLs)，循环中的VLDLs进一步代谢为低密度脂蛋白。LDL颗粒通过LDL受体(LDLRs)从血浆中清除。外周组织中过量的胆固醇可以以含有apoa1的高密度脂蛋白(HDLs)的形式被运输回肝脏。此外，肝脏中多余的胆固醇通过胆汁分泌以游离胆固醇或胆汁酸(BAs)的形式排出。从头合成胆固醇是一个消耗能量的过程，在一系列酶的控制下，乙酰辅酶A (CoA)生成胆固醇。其中，3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMGCR)是限速酶，其活性在转录和转录后水平均受控制。SREBP2是调控HMGCR及其他参与胆固醇合成和摄取的基因表达的主转录因子。胆固醇的生物合成和摄取是通过一种感知细胞胆固醇水平的负反馈机制严格调节的。当细胞缺乏胆固醇时，SREBP2 及其护送蛋白 SREBP 裂解激活蛋白（SCAP）在外壳蛋白复合物II（COPII）囊泡中从内质网（ER）转运到高尔基体。在高尔基体中，SREBP2被位点1和位点2蛋白酶依次切割。SREBP2的N端结构域被这种切割释放，进入细胞核，在那里它作为转录因子增强参与胆固醇合成和摄取的基因的表达。相反，当细胞胆固醇水平升高时，胆固醇分子与SCAP结合，触发其与胰岛素诱导基因(INSIG)的相互作用。这种相互作用将SREBP保留在内质网中，并阻止随后SREBP的激活和参与胆固醇代谢的基因的表达。这一机制有助于维持胆固醇稳态。尽管胆固醇水平对胆固醇稳态的调节已经被很好地理解，但对胆固醇以外的其他信号如何影响胆固醇合成的理解仍然有限。模式图（Credit: Cell）该研究发现了一种肠道分泌激素胆固醇素，并提出了几条证据来支持胆固醇素-GPR146轴对高胆固醇血症和动脉粥样硬化的保护作用。研究发现，在NPC1L1的促进下，胆固醇在肠细胞中的吸收触发胆固醇素的分泌。随后，胆固醇素与GPR146结合，导致cAMP/PKA-ERK1/2信号级联被抑制，srebp2控制的肝脏胆固醇合成下调。该研究为肠道和肝脏在胆固醇代谢中复杂的相互作用提供了有价值的见解，胆固醇-GPR146轴介导。原文链接https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)00226-5责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Nature | 破除传统：为何我们需要重新思考肿瘤的命名方式热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述

▎药明康德内容团队报道2022年8月3日，由人民日报健康客户端、人民日报社健康时报主办的第十四届健康中国论坛发布了备受业内关注的“十大新药（国内、国际）”、“十大医疗器械”等系列榜单。据悉，第十四届健康中国论坛榜单工作自2021年10月7日启动以来，历时7个多月，分别成立了榜单顾问委员会、学术委员会、榜单工作小组等相关工作机构，制定了各榜单入选标准。其中，“十大新药”榜单是依据年度创新、临床突破、药物惠及面、公众关注度等维度遴选而来。本文中，我们将带大家看看入选“十大新药（国内）”榜单和“十大新药（国际）”榜单的新药分别都有哪些。——✦亚盛医药：奥雷巴替尼✦——入选评语：它是中国原创、第三代BCR-ABL抑制剂，且连续四年入选美国血液病学会年会口头报告；它的到来打破了慢性粒细胞白血病患者耐药的困境。奥雷巴替尼由亚盛医药研发，于2021年在中国获得附条件批准，用于治疗任何酪氨酸激酶抑制剂耐药，并采用经充分验证的检测方法诊断为伴有T315I突变的CML慢性期或加速期的成年患者。它是亚盛医药首款获批的产品，也是中国首个获批的由中国公司开发的第三代BCR-ABL抑制剂。早前，亚盛医药已和信达生物达成合作，在中国对奥雷巴替尼进行联合开发及商业化。——✦泽璟制药：多纳非尼✦——入选评语：它是口服、多靶点、多激酶抑制剂类小分子抗肿瘤药，拥有大规模中国人样本量的肝癌临床试验，是为中国肝癌患者而生的靶向药。多纳非尼是泽璟制药自主研发的一种口服多靶点、多激酶抑制剂类小分子抗肿瘤药物。该药于2021年6月获得中国国家药监局（NMPA）批准，用于肝细胞癌患者一线治疗，这也是泽璟制药首个获批实现商业化的新药产品。——✦豪森药业：艾米替诺福韦片✦——入选评语：它是中国首个原研口服抗乙型肝炎病毒（HBV）药物，靶向肝脏，穿透率高，可更快发挥抗病毒作用。它的到来为慢性乙肝患者提供了高效、安全的选择。艾米替诺福韦是一种新型核苷酸类逆转录酶抑制剂。公开信息显示，通过优化结构，它拥有更高细胞膜穿透率，更易进入肝细胞，实现肝靶向，同时有效提高药物血浆稳定性，降低全身TFV暴露，长期治疗更安全。2021年6月，NMPA宣布通过优先审评审批程序批准艾米替诺福韦片上市，用于慢性乙型肝炎成人患者的治疗。——✦思路迪医药/康宁杰瑞/先声药业：恩沃利单抗注射液✦——入选评语：它是全球首个皮下注射抗PD-L1抗体药物，中国首个以泛瘤种适应症获批的PD-L1抑制剂，获CSCO三部新版指南推荐。它为肿瘤作为慢性病治疗迈出关键一步。恩沃利单抗由思路迪医药和康宁杰瑞共同开发，于2021年11月获NMPA批准上市，用于不可切除或转移性微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复基因缺陷型（dMMR）的成人晚期实体瘤患者的治疗，包括特定的晚期结直肠癌患者以及其他晚期实体瘤患者。恩沃利单抗在中国大陆的商业化推广由先声药业独家负责。——✦华昊中天：优替德隆注射液✦——入选评语：它是中国首个获批的埃博霉素类抗肿瘤药物，结束了中国近三十年除紫杉醇外无突破性化疗药物的局面。它开启了乳腺癌化疗新局面。优替德隆注射液是新一代埃坡霉素类药物，是由华昊中天研发的1类创新药，于2021年3月获得NMPA批准上市，用于治疗复发或转移性乳腺癌患者，成为该公司首款获批上市的产品。——✦艾力斯医药：甲磺酸伏美替尼片✦——入选评语：国家“重大新药创制”科技重大专项，双活性、高选择、强缩瘤，覆盖中国30个省市，覆盖700余家医院。它是非小细胞肺癌治疗的新武器。伏美替尼是由艾力斯医药研发的第三代EGFR-TKI，于2021年3月获NMPA附条件批准，用于既往经EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞性肺癌成人患者的治疗。伏美替尼也是艾力斯医药创立以来迎来的首款商业化产品。——✦荣昌生物：泰它西普✦——入选评语：中国首款系统性红斑狼疮的原研新药，“双管齐下”治疗自身免疫性疾病，获FDA突破性疗法认定。它开启了中国双靶点治疗系统性红斑狼疮的新时代。泰它西普是由荣昌生物研发的一种TACI-Fc融合蛋白，靶向与B细胞介导自身免疫性疾病有关的两个重要细胞信号分子：B淋巴细胞刺激因子（BLyS）和增殖诱导配体（APRIL）。2021年3月，NMPA宣布附条件批准注射用泰它西普上市，与常规治疗联合用于在常规治疗基础上仍具有高疾病活动的活动性、自身抗体阳性的系统性红斑狼疮成年患者。公开资料显示，这是60多年来首款在中国获批治疗系统性红斑狼疮的中国本土新药。——✦腾盛博药：安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法✦——入选评语：中国首款自主知识产权新冠病毒中和抗体联合治疗药物，新冠肺炎诊疗方案推荐药物。安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法，抗击新冠疫情的中国力量。公开信息显示，2021年12月，腾盛博药与深圳市第三人民医院和清华大学合作开发的安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法获得NMPA应急批准，用于治疗轻型和普通型且伴有进展为重型高风险因素的成人和青少年（12-17岁，体重≥40 kg）新冠病毒感染患者，其中青少年适应症人群为附条件批准。——✦海正药业：海博麦布片✦——入选评语：十余年研发，投入近3亿元，中国首个拥有自主知识产权胆固醇吸收抑制剂，更适用于中国人降低胆固醇水平。它是降低胆固醇的新选择。作为一种胆固醇吸收抑制剂，海博麦布可抑制甾醇载体Niemann-Pick C1-like1（NPC1L1）依赖的胆固醇吸收，从而减少小肠中胆固醇向肝脏转运，降低血胆固醇水平，降低肝脏胆固醇贮量。2021年6月，NMPA宣布批准海博麦布上市，作为饮食控制以外的辅助治疗，可单独或与HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类）联合用于治疗原发性高胆固醇血症，可降低总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B水平。——✦和黄医药：赛沃替尼片✦——入选评语：从0到1，中国完全独立自主研发的全球首个肺癌MET靶向药，填补相关空白，权威指南列为最高推荐级别。非小细胞肺癌精准治疗的新武器。赛沃替尼由和黄医药研发，它是一种强效、高选择性的口服MET酪氨酸激酶抑制剂，可阻断因突变或基因扩增而导致的MET受体酪氨酸激酶信号通路的异常激活。2021年6月，NMPA宣布附条件批准赛沃替尼上市，用于治疗接受全身性治疗后疾病进展或无法接受化疗的MET外显子14跳跃突变的非小细胞肺癌患者。——✦礼来公司：阿贝西利片✦——入选评语：首个且目前唯一被纳入中国国家医保目录的CDK4/6抑制剂，覆盖早期和晚期乳腺癌治疗全病程，惠及中国乳腺癌患者。阿贝西利是礼来（Eli Lilly and Company）公司开发的一种CDK4/6抑制剂。在中国，阿贝西利于2020年12月首次获批，用于治疗激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）的局部晚期或转移性乳腺癌。2022年1月，该药再次获得NMPA批准，联合内分泌治疗适用于HR+/HER2-、淋巴结阳性、高复发风险且Ki-67≥20%早期乳腺癌成人患者的辅助治疗，成为了中国首个被批准用于早期乳腺癌患者的CDK4/6抑制剂。——✦诺和诺德：司美格鲁肽注射液✦——入选评语：中国首个且目前唯一具有降糖和心血管适应症的GLP-1周制剂，以“双适应症”在中国获批！它是引领糖心共治的 “周制剂”。司美格鲁肽是诺和诺德（Novo Nordisk）开发的一种胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物，它与天然GLP-1的氨基酸序列具有94%的同源性，给药频率为一周一次。2021年4月，该药以“双适应症”在中国获批，用于在饮食控制和运动基础上，接受二甲双胍和/或磺脲类药物治疗血糖仍控制不佳的成人2型糖尿病患者的血糖控制，及降低伴有心血管疾病的2型糖尿病成人患者的主要心血管不良事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）风险。——✦复星凯特：阿基仑赛注射液✦——入选评语：首个在中国获批上市的CAR-T产品，从0到1，让血液肿瘤治疗迈入细胞免疫治疗新时代；它是血液肿瘤患者的福音。阿基仑赛注射液是复星凯特从吉利德科学（Gilead Sciences）旗下Kite公司引进的一款靶向人CD19自体CAR-T细胞治疗产品，是全球首个获批治疗非霍奇金淋巴瘤的CAR-T产品（海外商品名Yescarta）。2021年6月，阿基仑赛注射液获得NMPA批准，用于治疗既往接受二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者，成为了首个在中国获批的CAR-T产品。——✦渤健：氨吡啶缓释片✦——入选评语：目前全球唯一用于改善多发性硬化患者步行功能障碍的药物，填补中国治疗空白；它让步行功能障碍者重拾“稳稳的幸福”。氨吡啶缓释片是一种钾通道阻滞剂，它通过改善跨脱髓鞘神经元的脉冲传导，来增强神经功能。渤健（Biogen）公司获得Acorda Therapeutics公司许可，在美国以外的全球市场开发并推广氨吡啶缓释片。在中国，该药于2018年被纳入第一批临床急需境外新药名单。2021年5月，该药获得NMPA批准，用于改善多发性硬化（MS）合并步行障碍（EDSS4-7分）成人患者的步行能力。——✦Blueprint Medicines/基石药业：普拉替尼✦——入选评语：中国首个且目前唯一获批用于治疗RET变异非小细胞肺癌和甲状腺癌的选择性RET抑制剂，被FDA授予“突破性疗法认定”；它给肺癌患者和甲状腺癌患者带来新希望。普拉替尼是Blueprint Medicines公司开发的一种口服、每日一次、强效高选择性RET抑制剂，基石药业拥有该药在大中华区的独家开发和商业化授权。在中国，该药已获得NMPA批准用于治疗既往接受过含铂化疗的RET融合阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者，以及晚期或转移性RET突变甲状腺髓样癌和RET融合阳性甲状腺癌患者。——✦葛兰素史克：拉米夫定多替拉韦片✦——入选评语：超越鸡尾酒疗法的里程碑，带动艾滋病治疗的简化变革，从获批上市到医保落地实现了“中国速度”；它为艾减负。拉米夫定多替拉韦是葛兰素史克（GSK）开发的一款固定剂量复方片剂。其中，多替拉韦是第二代HIV整合酶链转移抑制剂，拉米夫定则是一种核苷类逆转录酶抑制剂。在中国，该药最早于2021年3月获批用于初治HIV成人感染者。2022年5月，该药再次获得NMPA批准，作为一种完整方案用于治疗已实现病毒学抑制的HIV-1成人及12岁以上青少年感染者。——✦安斯泰来：富马酸吉瑞替尼片✦——入选评语：中国目前唯一获批口服单药治疗复发难治FLT3突变急性髓系白血病药物，疗效及生存期长于传统化疗，高疗效、低耐药；它让白血病无化疗变成现实。吉瑞替尼是一种FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）抑制剂，对于FLT3-ITD以及FLT3-TKD突变有显著的抑制作用。2021年1月，该药在中国获批，用于治疗携带FLT3突变的复发性（疾病复发）或难治性（治疗耐药）急性髓系白血病（AML）成人患者。AML是成年人最常见的白血病之一，大约30%的AML患者为FLT3突变患者。吉瑞替尼的到来为这类AML患者提供了一种新的治疗选择。——✦百时美施贵宝公司：伊匹木单抗注射液✦——入选评语：中国首个且目前唯一获批的CTLA-4抑制剂，联合PD-1抑制剂欧狄沃打破恶性胸膜间皮瘤患者十余年无新药的僵局；它开启中国双免疫治疗时代。伊匹木单抗是百时美施贵宝（BMS）公司开发的一种靶向CTLA-4的重组人源化单克隆抗体。2021年6月，NMPA批准伊匹木单抗与PD-1抑制剂纳武利尤单抗的组合疗法上市，用于恶性胸膜间皮瘤一线治疗。这使伊匹木单抗成为了中国首个且目前唯一获批的CTLA-4抑制剂，而这一组合疗法也成为了中国首个获批的双免疫疗法。——✦罗氏：玛巴洛沙韦片✦——入选评语：20年来首个全新机制抗流感新药，也是目前唯一一个单剂量口服药，只需一次服药，一天内终止病毒排毒；它抗流感更便捷、更高效。玛巴洛沙韦是一款“first-in-class”的单剂量口服药物，它能够对奥司他韦产生抗性的病毒株和禽流感病毒株（H7N9，H5N1）起作用。该药通过抑制流感病毒中的cap-依赖型核酸内切酶来起到抑制病毒复制的作用，是近20年来FDA批准的第一款具有创新作用机制的抗流感新药。在中国，玛巴洛沙韦于2020年被纳入第三批临床急需境外新药名单，并于2021年4月获批用于12周岁及以上的流感患者，包括存在流感并发症高风险的患者。——✦拜耳：达罗他胺片✦——入选评语：新一代雄激素受体抑制剂，通过三重机制阻断疾病发展，显著延长无转移生存，降低死亡风险。它是前列腺癌口服药的新选择。达罗他胺是拜耳（Bayer）开发的一款口服雄激素受体抑制剂，其分子结构独特，与受体具有高亲和力，可抑制受体功能和前列腺癌细胞的生长。该药已在全球范围内60多个国家和地区获批用于治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌患者。在中国，达罗他胺于2021年2月获批，适用于治疗有高危转移风险的非转移性去势抵抗性前列腺癌成年患者。‍参考资料：[1]重磅！第十四届健康中国论坛公益榜单发布 . Retrieved Aug 03，2022, from https://mp.weixin.qq.com/s/jMQpZvYzQmc51qBhXkM2MQ[2]各公司官方资料及公开新闻稿本文由药明康德内容团队根据公开资料整理编辑，欢迎个人转发至朋友圈。转发授权请在「医药观澜」微信公众号留言联系我们。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。