PDGFR x CRAF x VEGFR

编者按：第18届国际肝癌协会（ILCA）年会于2024年10月17—19日在加拿大多伦多举行。本次大会上,美国加州大学洛杉矶分校（UCLA）大卫·格芬医学院的Richard S. Finn教授再次报道了真实世界REFINE研究的亚组分析，结果表明在接受瑞戈非尼治疗的不可切除肝细胞癌（uHCC）患者中，接受过经动脉化疗栓塞（TACE）和经动脉放射栓塞（TARE）的患者具有更好的生存获益趋势。《肿瘤瞭望》特邀中山大学肿瘤防治中心元云飞教授介绍和点评该研究如下。 研究简介 在常规临床实践中接受瑞戈非尼治疗的不可切除肝细胞癌患者的观察性研究（REFINE）：根据先前的经动脉化疗栓塞（TACE）和经动脉放射栓塞（TARE）的亚组分析 背景 瑞戈非尼被批准用于治疗不可切除肝细胞癌（uHCC）患者，这些患者在接受索拉非尼治疗后发生病情进展，这一批准是基于 III期RESORCE试验中总生存期（OS）改善。国际前瞻性观察性研究REFINE研究（NCT03289273）证实了瑞戈非尼在广泛uHCC患者群体中的安全性和有效性，这与RESORCE的结果一致。这项REFINE研究的亚组分析根据先前的经动脉化疗栓塞（TACE）和经动脉放射栓塞（TARE）对患者进行了评估。 方法 REFINE研究包括了由医生在登记前决定使用瑞戈非尼治疗的uHCC患者，且符合当地卫生当局批准的标签。主要目标是评估安全性（根据MedDRA v25编码；根据NCI CTCAE v4.03分级）以及由于治疗紧急不良事件（TEAEs）导致的剂量调整。次要终点包括OS和治疗持续时间（DoT）。 结果 共有1005例患者可供评估。基线时，中位年龄为66岁，83%为男性，62%为BCLC C期，82%的ECOG PS为0或1，55%来自亚洲。大多数患者曾接受过索拉非尼治疗（96%），10%的患者曾接受过免疫检查点抑制剂。大多数患者（58%）既往接受过TACE，3%的患者接受过TARE。在接受过TACE的患者中，68%来自亚洲，而只有29%接受过TARE的患者来自亚洲。总体而言，基线特征在亚组间是一致的。接受过TACE或TARE治疗的患者的整体安全性概况与未接受过的患者相似。接受过TACE治疗的患者具有更长的中位OS（log-rank P = 0.03），中位OS（95% CI）达到了41.7个月（38.7, 45.5）。接受过TARE相关的OS益处的趋势也相似（log-rank P = 0.47），中位OS（95% CI）为35.1个月（25.7, 51.2）。 结论 在瑞戈非尼治疗的患者中，与没有接受过TACE的患者相比，接受过TACE治疗的患者具有OS获益。这种趋势在接受过TARE治疗的患者中也较明显，尽管分析中的患者数量很少。 研究点评 瑞戈非尼是一种口服的多激酶抑制剂，可阻断肿瘤生长和进展过程中的多种蛋白激酶，包括血管形成（VEGFR1—3、TIE2）、肿瘤增殖（KIT、RET、RAF-1、BRAF）、肿瘤微环境（VEGFR3、PDGFR、FGFR）以及肿瘤免疫（CSF1R）的激酶。国际多中心3期RESORCE研究[2]的阳性结果，使得瑞戈非尼成为第一个获批的uHCC二线靶向治疗药物，真实世界REFINE研究[3]进一步验证了瑞戈非尼的疗效和安全性。RESORCE研究发表至今已过去7年（Lancet,2017），在此期间，国内外进行了大量的中晚期HCC介入联合系统治疗的探索，其中TACE联合靶向治疗是较为常见的探索方案。 理论上，TACE等介入治疗除了能够降低肿瘤负荷以外，还可以和靶向治疗、免疫治疗发挥协同抗肿瘤作用，主要由于这些综合治疗手段能够促进肿瘤血管正常化、改善免疫微环境和促进肿瘤抗原的释放[4-5]。因此，在TACE治疗基础上联合靶向、免疫等系统治疗，或可进一步提高疗效和增加生存获益。这次ILCA报道的REFINE研究亚组分析再次验证了这一理念，在瑞戈非尼治疗的患者中，接受过TACE或TARE的患者表现出更好的生存获益。联合治疗的耐受性是临床较为关注的问题之一，在这项研究中，总体上接受过或未接受过TACE（50% vs 58%）患者的≥3级治疗期间不良事件（TEAEs）发生率相当，表明TACE联合瑞戈非尼没有增加不良反应。当然，这是一项真实世界研究，具体的介入治疗时机、次数等情况并不清楚，但总体上患者是可以耐受的，接受过或未接受过TACE（30% vs 32%）患者的停药率相当。国内曾回顾性报道过瑞戈非尼联合TACE用于uHCC二线治疗，结果显示有较好的ORR（42.3%）和DCR（66.1%），仅有9例患者出现3/4级不良反应[6]。这些结果都验证了TACE联合瑞戈非尼用于晚期HCC治疗的可行性。 随着靶向、免疫治疗的发展，近年来有了更多的TACE联合治疗探索，尤其是TACE作为中期HCC治疗标准，在此基础上联合靶向、免疫治疗已经积累了丰富的循证医学证据。例如，今年ESMO大会报道的3期LEAP-012研究[7]中，在TACE基础上联合“可乐组合”（帕博利珠单抗＋仑伐替尼）用于中期肝癌可显著改善无进展生存期（PFS：14.6 vs 10.0个月；HR 0.66，P=0.0002）；而既往报道的3期EMERALD-1研究[8]中，局晚期肝癌患者在TACE基础上联合“D+B”（度伐利尤单抗＋贝伐珠单抗），同样可以显著改善PFS（15.0 vs 8.2个月，HR 0.77，P=0.032）。 综上所述，TACE等介入治疗与靶向、免疫联合治疗具有良好的协同增效机制，随着药物组合的丰富以及治疗范围的拓展，该联合治疗方案有望为HCC带来更多治疗变革，造福更多患者。 参考文献 上下滑动查看更多内容 [1]Richard S. Finn, et al.OBSERVATIONAL STUDY OF PATIENTS WITH UNRESECTABLE HEPATOCELLULAR CARCINOMA TREATED WITH REGORAFENIB IN ROUTINE CLINICAL PRACTICE (REFINE): SUBGROUP ANALYSIS BY PRIOR TRANSARTERIAL CHEMOEMBOLIZATION (TACE) AND TRANSARTERIAL RADIOEMBOLIZATION (TARE).ILCA 2024;P-69 [2]Bruix J, Qin S, Merle P, et al. Regorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib treatment (RESORCE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial [published correction appears in Lancet. 2017 Jan 7;389(10064):36. doi: 10.1016/S0140-6736(16)32615-0]. Lancet. 2017;389(10064):56-66. doi:10.1016/S0140-6736(16)32453-9 [3]Richard S. Finn,et al.Real-world dosing of regorafenib in patients with unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): Final analysis of the prospective, observational REFINE study. Journal of Clinical Oncology,Volume 41, Number 4_suppl. https://doi.org/10.1200/JCO.2023.41.4_suppl.518 [4]Perfahl H, Jain HV, Joshi T, et al. Hybrid Modelling of Transarterial Chemoembolisation Therapies (TACE) for Hepatocellular Carcinoma (HCC). Sci Rep. 2020;10(1):10571. Published 2020 Jun 29. doi:10.1038/s41598-020-65012-1 [5]Tachiiri T, Nishiofuku H, Maeda S, et al. Vascular Normalization Caused by Short-Term Lenvatinib Could Enhance Transarterial Chemoembolization in Hepatocellular Carcinoma. Curr Oncol. 2023;30(5):4779-4786. Published 2023 May 5. doi:10.3390/curroncol30050360 [6]Wang H, Xiao W, Han Y, et al. Study on safety and efficacy of regorafenib combined with transcatheter arterial chemoembolization in the treatment of advanced hepatocellular carcinoma after first-line targeted therapy. J Gastrointest Oncol. 2022;13(3):1248-1254. doi:10.21037/jgo-22-395 [7]Llovet JM, et al. Transarterial chemoembolization (TACE) with or without lenvatinib (len) +pembrolizumab (pembro) for intermediate-stage hepatocellular carcinoma (HCC): Phase III LEAP-012 study.2024ESMO LBA3. [8]Riccardo Lencioni,et al.EMERALD-1: A phase 3, randomized, placebo-controlled study of transarterial chemoembolization combined with durvalumab with or without bevacizumab in participants with unresectable hepatocellular carcinoma eligible for embolization.Journal of Clinical Oncology,Volume 42, Number 3_suppl.https://doi.org/10.1200/JCO.2024.42.3_suppl.LBA432 元云飞 教授 中山大学 二级教授、二级研究员、一级主任医师、博士生导师 中山大学附属肿瘤医院肝脏外科主诊教授 华南恶性肿瘤防治全国重点实验室PI 专长：肝脏肿瘤的外科治疗和介入治疗 中国医师协会外科医师分会肝脏外科专家工作组专家委员 广东省抗癌协会肿瘤转移专业委员会主任委员 广东省临床医学学会肝癌与肝转移瘤专业委员会主任委员 《Cancer Communications》编委 《中华普通外科学文献电子版》编委 《中华肝脏外科手术学电子版》编委  《岭南现代临床外科》编委 （来源：《肿瘤瞭望》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

2023年7月17日，智慧芽新药情报库正式发布最新管线及专利调研报告《FLT3抑制剂的管线及专利调研报告》（以下简称“报告”）。报告共分为靶点简介、管线药物、专利分析、总结四部分。在“管线药物”部分，先对“全球管线药物概况’进行了统计，包括靶点、适应症、药物类型、临床试验的国家/地区、研发进度五方面的分布特点，并汇总了在中国开展研究的FLT3靶向药物信息，最后解析了已上市的9款靶向药物。在”专利分析“部分，先统计了全球专利分布特点，后对Top 1 专利申请机构Novartis AG的专利进行了较为详细的分析。报告全文限时免费阅读下载，了解详情请点击下方图片。一、靶点简介1.1  FLT3的结构与表达FMS样酪氨酸激酶3（FMS-like tyrosine kinase 3，FLT3）广泛表达于造血干细胞和祖细胞中（图1），是由原癌基因FLT3编码的跨膜蛋白。它属于III型受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTK）家族，该家族还包括PDGFR、FMS和KIT。图1 FLT3在正常造血中的表达。图中显示了正常造血过程中细胞的成熟和分化。“+，–，+/–或 ？（未知）”表明FLT3的表达与该过程的关联。如图2，FLT3基因转录产生FLT3 mRNA，之后再翻译成FLT3蛋白。FLT3包含五个细胞外免疫球蛋白样结构域（extracellular immunoglobulin-like domain，E），一个跨膜结构域（transmembrane domain，TM），一个近膜结构域（juxtamembrane domain，JM）和两个酪氨酸激酶结构域（tyrosine-kinase domain，K）。细胞质的FLT3通过糖基化（G）促使受体向细胞膜上定位。图2 野生型FLT3的结构和活化1.2  FLT3的活化与功能配体：造血系统中的许多细胞都可以产生FLT3配体（FLT3L），除大脑等少数组织中没有明显的FLT3L表达外，多个组织，包括造血器官（如脾脏、胸腺、外周血和骨髓）、前列腺、卵巢、肾脏、肺、结肠、小肠、睾丸、心脏和胎盘均有表达，其中外周血单核细胞的表达水平最高，这与FLT3的有限表达形成了鲜明对比。FLT3 通过与配体结合而被激活，导致其二聚化和构象变化。随后FLT3 自身磷酸化（phosphorylation，P）并触发信号传导，激活细胞内信号级联，例如PI3K/AKT/mTOR、RAS/RAF/MAPK和JAK/STAT, 诱导细胞的增殖、分化、存活和凋亡。二聚化后的FLT3受体迅速内化和降解（图2） 。FLT3在正常细胞中的功能：FLT3L激活FLT3促进早期祖细胞的体外生长。FLT3介导的反应高度依赖于细胞类型和其他生长因子。Gabbianelli等人发现，用FLT3L刺激而不添加其他生长因子可促进早期造血祖细胞的单核细胞分化，而没有明显的促增殖反应。然而，FLT3L刺激与其他生长因子（如白细胞介素-3、G-CSF、CSF1、GM-CSF、促红细胞生成素和KIT配体）结合会产生更强烈的增殖反应，并大大增强粒细胞-单核细胞集落形成单位的发育。1.3   FLT3的突变与致病机制FLT3突变在一些急性淋巴细胞白血病（ALL，1-3%）、骨髓异常增生（MDS，5-10%）患者中被发现；是急性髓系白血病（acute myeloid Leukaemia，AML）最常见的遗传病变，约占AML患者总数的30%-40%。这使FLT3成为血液系统恶性肿瘤中最常见的突变基因之一。FLT3 最常见的突变有两种，分别是内部串联重复(internal tandem duplication，ITD)和细胞内酪氨酸激酶结构域(TKD)突变。如图3，ITD突变发生在JM区域，占AML患者的15-35%；TKD点突变发生在K区域（占AML患者的5-10%），与其他RTK（例如KIT 和FMS）中出现的点突变同源。图3 FLT3 突变的结构和位置正常情况下，在没有配体（L）时，膜表面受体大多保持失活的单体形式。单体受体的构象可能具有阻止二聚化的排斥力，并可能阻止衔接蛋白（adaptor protein，绿色）对接（图4-a)。与配体结合后，FLT3的构象发生变化，促进二聚化、磷酸化（P）和与衔接蛋白的对接，将信号传递给下游效应蛋白（图4-b，蓝色箭头）。FLT3-ITDs可能通过改变所表达受体的构象来促进FLT3在不与配体结合的情况下，自我驱动二聚化和活化。实验表明，如图4-c，与野生型FLT3相比，含有ITD的FLT3可能激活普通（蓝色）和独特（红色）的两种途径。与ITD相关的构象变化可能会改变受体的结构，使得可以与独特的衔接蛋白直接对接。TKD2中的misense突变也可能促进配体依赖性激活（图4-d）。图4 野生型和突变型FLT3激活模式的比较二、管线药物2.1   全球FLT3管线药物靶点及适应症分布第一代FLT3抑制剂，包括sorafenib, sunitinib, midostaurin, tandutinib, 和lestaurtinib等，是具有抗 FLT3 活性的多靶点抑制剂，它们对 FLT3 没有特异性，并且对其他各种RTK（如 PDGFR、KIT、VEGFR、RAF 或 JAK2）具有抑制作用。据统计（图5），当前多靶点抑制剂主要包括FLT3+AXL（5款）、 FLT3 + JAK2 （2款） 、 CSF-1R + FLT3 + c-Kit （2款） 、BRAF + CRAF + FLT3 + PDGFRβ + RET + VEGFR1 + VEGFR2 + VEGFR3 + c-Kit （2款）等。由于 RATIFY 试验的积极结果， midostaurin+化疗已被 FDA 和 EMA 批准用于一线治疗FLT3突变的AML。但大多数情况下，这些抑制剂作为 AML 单一疗法，其临床疗效并不理想，而且它们的脱靶效应也增加了不良事件的发生风险。因此，除sorafenib, midostaurin等少数药物外，第一代用于AML单一治疗的FLT3抑制剂大多已停止研究。图5 排名前十的靶点及其药物所属研发阶段的分布第二代 FLT3抑制剂，通过合理的药物设计开发，更有效、更具特异性，并且与脱靶效应相关的毒性更小，成为当前精准治疗的研究主流。在当前132款具有FLT3抑制活性的靶向药物中有44款为FLT3单靶点抑制剂，占总管线药物的33.3%(图5)。Gilteritinib是第一个获批的第二代FLT3抑制剂，也是第一个用于AML单药治疗的有效FLT3抑制剂。此外值得注意的是，不是所有的FLT3抑制剂都布局AML，一些多靶点抑制剂，如pexidartinib (Turalio)在临床上并未用于AML 治疗，而是被批准用于治疗成人腱鞘巨细胞瘤(TGCT)患者。据统计（图6），除AML外，非小细胞肺癌、急性淋巴细胞白血病等也是FLT3抑制剂的重要开发领域。图6   排名前十的适应症及其药物所属研发阶段的分布（本章节的药物类型、临床试验、研发进度、国内管线信息汇总、上市药物解析等请详见报告）三、专利分析3.1   全球BCMA相关专利分布特点的统计结果在智慧芽新药情报库→“专利检索”板块→“靶点”栏，输入关键词“FLT3”，检索后共得到16,091条医药类专利信息，现基于这些信息对全球专利的申请/授权趋势、简单法律状态、国家/地区、治疗领域进行统计。申请/授权趋势：图7，从申请时间维度分析，从2005年到2020年，专利申请数呈逐年增加的趋势，其中2020年达到了1432个申请。然而，从2020年到2023年，专利申请数急剧下降，仅有69个申请。这种趋势可能是由于多个因素导致的，例如行业竞争加剧、技术进步放缓等。（对简单法律状态、国家/地区分布、治疗领域分布的统计请见报告）图7   近20年专利申请/授权趋势（如果2012年专利申请在2014年获得授权，授予的专利将在2012年专利申请中以绿色显示）3.2  Top 1 专利申请机构Novartis AG的专利分析据统计，Novartis AG是专利申请最多的机构，涉及938项，也是与其他机构合作申请专利最多的机构，共有208项。其次是Gilead Sciences, Inc.和Dana-Farber Cancer Institute, Inc.，分别有71和39个合作申请（图8）。这些合作关系反映了不同机构之间在药物研发方面的合作和共享资源的趋势。图8 Top 10 专利申请机构合作概况申请量最高的Novartis AG除独立申请七百多项专利外，另有二百多项与其他机构合作。近20年的专利申请出现两个高峰（图9），2006年为第一个高峰，共有66项申请，第二个高峰出现在2020年，有94项。授权高峰出现在2016年，有32项。图9  Novartis近10年BMCA相关专利申请/授权趋势（统计逻辑与图7一致）（Novartis公司FLT3靶向药的核心专利信息汇总及分析，请详见报告）由于报告中插入的各类药物、机构等链接，在PC端的“在线阅读”状态下可直接实现跳转，体验更加，建议将PC端的阅读方式作为首选。点击图片，直达获取报告全文 👇👇👇  版权声明：本报告版权由智慧芽所有，未经智慧芽授权不得转载、摘编或利用其它方式使用。已获授权的应在授权范围内使用，并注明来源，违反上述声明者，智慧芽将追究其相关法律责任。授权相关事宜请联系：phs@patsnap.com

▎药明康德内容团队编辑编者按：世界范围内，癌症对公共健康和经济都造成了沉重的负担，据国际癌症研究机构（IARC）统计，仅2020年，全球因癌症去世的人数近1千万、新增癌症确诊人数更是高达1900余万。与此同时，癌症也是医药行业最为关注的领域之一，创新疗法在过去几年中层出不穷。为了及时分享全球最新的癌症疗法，药明康德内容团队也将做系列盘点，向读者介绍海外权威癌症协会的相关信息。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。肝脏是一个复杂的器官，一旦发生癌症，将严重威胁人们的生命和健康。事实上，肝癌是目前全球第三大肿瘤致死成因。中国的肝癌疾病负担也异常沉重，肝癌患者数量占世界肝癌人数近一半。肝癌的发生发展是一个复杂的过程，治疗方法也呈多样化。随着癌症医学研究的进步，在传统的手术以及放、化疗之外，一些创新疗法正不断涌现，本文将基于美国癌症协会的官方信息，针对最为高发的肝癌类型——肝细胞癌，介绍可用于治疗的靶向药和免疫治疗药物。图片来源：123RF肝细胞癌有哪些靶向药可以用？靶向治疗是一种癌症治疗手段，可以实现对癌细胞的精准杀伤。在肝细胞癌治疗中，常见靶向药包括激酶抑制剂和单克隆抗体。1. 激酶抑制剂激酶是细胞表面或靠近细胞表面的蛋白质，它们可以将重要的信号传递给细胞内的“控制中心”，促进肿瘤或是肿瘤血管的生成。通过抑制这些激酶蛋白，可以有效遏制肿瘤的生长。以下是治疗肝细胞癌的部分常见激酶抑制剂药物。多吉美（甲苯磺酸索拉非尼）和乐卫玛（甲磺酸仑伐替尼）甲苯磺酸索拉非尼（中文商品名多吉美）和甲磺酸仑伐替尼（中文商品名乐卫玛）都是多靶点的酪氨酸激酶抑制剂，可对多个激酶分子靶点进行抑制。多吉美的作用靶点为Raf-1、B-Raf、VEGFR-2/3，而乐卫玛则主要针对FGFR、PDGFR、VEGFR等蛋白，两款药物分别于2007年和2018年被美国FDA批准用于治疗无法切除的肝细胞癌，多吉美对于因丙型肝炎所引起的肝癌患者可能具有更好的效果。中国药监局也在2020年和2018年批准了多吉美和乐卫玛在中国上市。拜万戈（瑞戈非尼）和Cabometyx（卡博替尼，cabozantinib）瑞戈非尼（中文商品名拜万戈）和卡博替尼（cabozantinib）同样也是多靶点的激酶抑制剂，药物类型上属于小分子靶向药。它们分别在2017年和2019年获得美国FDA的批准用于治疗既往接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌患者，其中拜万戈在2021年获得了中国药监局的上市批准。根据美国癌症协会发布的药物信息，通常在其他治疗方法不再起效时，上述两种药物可用于治疗晚期肝癌。图片来源：123RF激酶抑制剂的潜在副作用俗话说是药三分毒，激酶抑制剂治疗也不可避免地会带来一些不良反应。这些药物的常见的不良反应可能包括疲劳、食欲不振、手足综合症（手脚发红和刺痛）、高血压、体重减轻、腹泻和腹部疼痛。此外，相对罕见但更加严重的副作用可能包括心脏血流问题、出血、甲状腺检查异常、以及胃或肠道穿孔。2. 单克隆抗体肿瘤生长到一定大小时就需要形成新血管，用于治疗肝癌的单克隆抗体通常会影响肿瘤形成新血管的能力，以此来遏制肿瘤生长，以下是几种治疗肝细胞癌的常见单克隆抗体药。安维汀（贝伐珠单抗）贝伐珠单抗（中文商品名安维汀）是一类靶向血管内皮生长因子（VEGF）的单克隆抗体，VEGF是一种帮助新血管生成的蛋白质，贝伐珠单抗通过选择性地与VEGF结合来阻断其活性，从而遏制肿瘤新血管生成以及肿瘤生长。在2020年，贝伐珠单抗获得美国FDA的批准，被用于和免疫疗法联用，治疗既往未接受过全身治疗的不可切除或转移性肝细胞癌患者，中国也在2017年正式批准其进入市场。根据美国癌症协会发布的药物信息，这种药物可与免疫治疗药物阿替利珠单抗（中文商品名泰圣奇）一起使用，作为不能通过手术治疗或已扩散到其他器官的肝癌患者的首选疗法。希冉择（雷莫西尤单抗）雷莫西尤单抗（商品名希冉择）是一种针对血管内皮生长因子受体（VEGFR）的单克隆抗体，这种药物可以帮助阻止肿瘤新血管的形成。它在2019年受美国FDA批准作为单药疗法用于既往接受过多吉美治疗的肝细胞癌患者。根据美国癌症协会发布的药物信息，这种药物可用于治疗晚期肝癌，通常是在其他治疗手段不再起效之后。图片来源：123RF单克隆抗体的潜在副作用与这些单克隆抗体药物相关的常见不良反应包括高血压、疲劳、出血、白细胞计数降低并伴随感染风险增加、头痛、口腔溃疡、食欲不振、腹泻，其他罕见但更加严重的潜在副作用可能包括血栓、严重出血、胃或肠道穿孔、心脏问题和伤口愈合缓慢。肝细胞癌有哪些免疫疗法可以用？不同于靶向疗法，免疫疗法并不直接作用于癌细胞，它通过激活、增强人体免疫系统对癌细胞的识别及杀伤能力来发挥抗癌功效。1. PD-1和PD-L1抑制剂PD-1是免疫细胞上的一种检查点蛋白，主要存在于T细胞。当T细胞上的PD-1与癌细胞产生的一种叫做PD-L1的蛋白质结合后，其免疫功能就会被抑制。不论是靶向PD-1或PD-L1的药物都可以阻断两者间的结合，提高人体免疫系统对癌细胞的免疫反应。肝癌治疗中常见的PD-1/PD-L1抑制剂有阿替利珠单抗（商品名泰圣奇）、帕博利珠单抗（商品名可瑞达）和纳武利尤单抗（商品名欧狄沃）。泰圣奇主要针对PD-L1蛋白，而可瑞达和欧狄沃的作用靶点则为PD-1，这些药物通过阻断PD-1/PD-L1来提高人体针对癌细胞的免疫反应，这样可以使部分肿瘤的尺寸缩小或生长变慢。美国FDA在2020年批准泰圣奇和贝伐珠单抗联合用于既往未接受过全身治疗的不可切除或转移性肝细胞癌患者；在2018年，可瑞达受美国FDA批准用于接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌患者。根据美国癌症协会发布的药物信息，上述药物可以用于以前接受过治疗（如多吉美）的晚期肝癌患者；可瑞达可以单独使用，而欧狄沃通常与逸沃（伊匹木单抗）一起使用。2. CTLA-4抑制剂药物CTLA-4又名CD152，它和PD-1一样也是T细胞上一种免疫检查点蛋白，通过抑制CTLA-4，可以大大地增强人体T细胞的免疫活性，激发机体的抗肿瘤免疫反应。根据这一机理设计的抗CTLA-4药物不在少数，比如伊匹木单抗，在2020年它获得了美国FDA的批准，与欧狄沃联合用于治疗既往接受过多吉美治疗的肝细胞癌患者。图片来源：123RF3. 免疫检查点抑制剂药物的潜在副作用美国癌症协会发布的与这些免疫检查点抑制剂药物相关的常见不良反应包括疲惫或虚弱感、发烧、咳嗽、恶心、瘙痒、皮肤红疹、食欲不振、肌肉或关节疼痛、便秘或腹泻。其他较为严重但不常发生的不良反应为输液不良反应和自身免疫反应。具体来说，有些人在注射药物时可能会出现输液反应并出现一系列症状，其中可能包括发烧、发冷、面部潮红、皮疹、皮肤瘙痒、头晕、气喘和呼吸困难。此外，由于这些药物的作用机理是消除身体免疫系统的一个保障机制，在少数情况下用药后免疫系统可能会开始攻击身体的其他正常组织，这可能在多种器官中导致严重的甚至威胁生命的不良状况。结语肝细胞癌所导致的死亡人数攀升是一个日益严重的公共卫生问题，在过去的数十年间，针对肝细胞癌的治疗方案已经有了很大的发展，尤其是对于晚期患者，无论确诊时疾病进展到了何种阶段，都可以从现有的方案中进行选择来提高生存率。期待未来有更多创新疗法问世，更好地造福全球肝细胞癌病患。参考资料：[1] CANCER FACT SHEETS, Retrieved Sep 6th, 2022, from https://gco.iarc.fr/today/fact-sheets-cancers[2]Racanelli, Vito, and Barbara Rehermann. “The liver as an immunological organ.” Hepatology (Baltimore, Md.) vol. 43,2 Suppl 1 (2006): S54-62. doi:10.1002/hep.21060[3] Driskill JH, Pan D. The Hippo Pathway in Liver Homeostasis and Pathophysiology. Annu Rev Pathol. 2021 Jan 24;16:299-322. doi: 10.1146/annurev-pathol-030420-105050. Epub 2020 Nov 24. PMID: 33234023; PMCID: PMC8594752.[4] Targeted Drug Therapy for Liver Cancer，Retrieved Sep 6th, 2022, from https://www.cancer.org/cancer/liver-cancer/treating/targeted-therapy.html[5] Immunotherapy for Liver Cancer，Retrieved Sep 6th, 2022, from https://www.cancer.org/cancer/liver-cancer/treating/immunotherapy.html本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。