Iberdomide Hydrochloride

注释：这里说的诺奖机制，指药物依托的泛素-蛋白酶体系统是2004诺贝尔化学奖的研究发现，并非这款药物由诺奖团队研发。 2026年9月30日，赞赋®（盐酸艾泊度胺胶囊，IBER）获NMPA附条件批准上市，它是全球首个CELMoD类口服靶向蛋白降解药物，为复发难治性多发性骨髓瘤带来全新治疗方案。 什么是CELMoD？新一代骨髓瘤药物品类 CELMoD全称Cereblon E3连接酶调节剂，也叫CRBN靶向蛋白降解剂，是传统免疫调节剂（IMiD，如来那度胺、泊马度胺）的升级品类。 和老一代药物相比，它和靶点蛋白的结合亲和力更强，可以更高效降解驱动骨髓瘤生长的Ikaros、Aiolos这两个关键致癌蛋白；同时双重起效，一边促使肿瘤细胞凋亡，一边解除免疫细胞的抑制“刹车”，调动自身免疫细胞协同发挥抗肿瘤作用。在这项临床试验对比中，该方案周围神经病变不良反应发生率更低，有助于减轻这类手脚麻木、刺痛的不良反应负担。 作用机制：源自诺奖成果的蛋白降解技术 药物研发的底层原理，来自2004年诺贝尔化学奖发现的泛素-蛋白酶体系统，这是人体细胞自带的蛋白代谢通路。 通俗理解：艾泊度胺相当于“分子胶”，标记骨髓瘤细胞赖以生存的关键蛋白，送入细胞内的降解通路进行清除；同时可解除免疫细胞的抑制信号，调动自身免疫细胞协同抗肿瘤，和传统骨髓瘤药物的作用模式有明显区别。 III期研究核心数据 该研究对比艾泊度胺联合达雷妥尤单抗、地塞米松方案与传统DVd方案： 1. MRD阴性完全缓解率：41% vs 21% MRD也就是微小残留病，是评估骨髓瘤缓解深度的精细指标，代表骨髓里几乎检测不到残存肿瘤细胞，达到这个指标，往往预示后续复发风险更低。在这项试验中，新药方案达到深度缓解的患者比例显著提升。 2. 中位无进展生存期：42个月 vs 20个月，疾病进展或死亡风险降低51% 3. 周围神经病变发生率：12.3% vs 42.6%，相比对照组，该不良反应发生率明显下降，长期治疗耐受性更有优势。 审批亮点：MRD作为中美两地药品审批的替代终点 很多骨髓瘤新药传统审批，需要漫长随访，持续观察患者复发、长期生存的数据，周期很长，患者等待新药的时间久。 医学界已经证实：MRD阴性深度缓解，和患者长期生存、推迟复发高度相关。监管机构就认可把MRD阴性率这个更早就能测出的指标，作为“替代终点”，作为加速审批的证据，让患者可以更早用上新药；获批之后，试验团队还会持续随访，继续收集长期生存数据，进一步验证获益。 这款药也是骨髓瘤领域，首个在中国、美国两地，同步依托MRD阴性这个替代终点获批的药物，在骨髓瘤新药研发和审批上，属于一个标志性突破。 重要提示 ：MRD阴性不等于骨髓瘤根治，依然存在后续复发的可能性，只是复发风险会明显下降。 适用人群 获批方案：联合达雷妥尤单抗和地塞米松，用于既往接受过至少一线治疗（包含蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂）的复发难治性多发性骨髓瘤成人患者。 简单理解：它不是初诊骨髓瘤患者的首选药，主要给到前期已经接受过治疗、后续疾病复发的患者，提供新的治疗选择。 药师用药提示 1. 本品属于血液肿瘤专科处方药，为附条件批准上市，需要持续开展后续研究验证长期获益。 2. 必须由血液科专科医生评估后使用，不可自行购买、更换治疗方案。 3. 用药期间存在不良反应风险，常见包括中性粒细胞减少、感染等，需要遵医嘱定期复查，身体不适及时告知主治医生。 4. 本文仅做医药知识科普，所有数据来源于公开临床试验和官方获批公告，不构成治疗建议，具体治疗方案遵从主治医生指导。 资料来源：国家药监局上市公告、百时美施贵宝官方信息、EXCALIBER-RRMM III期临床研究文献

抽血找到用药靶点，已经进入不少癌症的临床实践。通过血液中的肿瘤DNA判断治疗反应、发现微小残留，也在快速推进。但检测结果能否直接变成停药或换药的依据，需要另作判断。截至目前，部分ctDNA指导治疗的用途已经获批。与此同时，仅凭ctDNA下降、升高或一次MRD阴阳性，普遍替代影像决定治疗，仍缺少充分证据。这两种情况并存，反映的是不同用途的证据差异。一、已经获批的，主要是哪些用途？ ctDNA是循环肿瘤DNA，通常指血浆中来自肿瘤的DNA片段。MRD指微小或可测量残留病，实体瘤中也常称分子残留病灶。前者是检测对象，后者是要判断的疾病状态。实体瘤MRD可以通过ctDNA评估；血液肿瘤还可通过流式细胞术、细胞DNA或RNA检测评估MRD。 肿瘤分数（TF）则是血浆游离DNA中肿瘤来源DNA的估计比例。它不是肿瘤体积，也不等于MRD状态。对于仍有可见病灶的晚期患者，部分研究所称的“MRD阴性”，应理解为按该检测标准未发现足够的肿瘤DNA信号，不能理解为体内没有肿瘤。 已核实的获准用途：具体产品、批准节点与临床用途 瘤种／地区 产品与批准节点 明确获准的用途 非小细胞肺癌美国 Guardant360 CDx；2020年8月7日获FDA批准。 检测血浆EGFR 19外显子缺失、L858R和T790M等相应变异，为奥希替尼选药提供伴随诊断。 乳腺癌美国 Guardant360 CDx；2023年1月27日增加elacestrant用途；2026年9月4日增加camizestrant用途。 依据ESR1突变选择对应内分泌治疗；camizestrant的新用途针对AI联合CDK4/6抑制剂治疗中检出ESR1突变的特定患者。 转移性去势抵抗性前列腺癌美国 FoundationOne Liquid CDx；2024年8月30日增加相应用途。 检测血浆BRCA1/2变异，为奥拉帕利联合阿比特龙提供伴随诊断。 结直肠癌美国 Guardant360 CDx，2026年1月15日增加相应用途；Shield于2024年7月26日获批。 前者检测BRAF V600E，用于恩考芬尼联合西妥昔单抗选药；后者用于≥45岁平均风险成人筛查。两者均非术后MRD用途。 结直肠癌日本 Signatera诊断系统；2026年6月23日批准，批准号30800BZI00018000。 辅助决定根治切除后Ⅱ／Ⅲ期患者是否接受辅助化疗；用于各分期患者的复发风险判断。 NTRK融合阳性实体瘤美国 FoundationOne Liquid CDx；2022年12月22日增加相应用途。 检测血浆NTRK1/2/3融合，为恩曲替尼选药提供伴随诊断。 肌层浸润性膀胱癌美国 Signatera CDx；2026年5月15日与对应药物适应证一并批准。 识别膀胱切除术后ctDNA MRD阳性成人患者，选择阿替利珠单抗辅助治疗。 B细胞急性淋巴细胞白血病、骨髓瘤、慢性淋巴细胞白血病美国 clonoSEQ已获相应许可；2020年8月5日扩展至CLL。 B-ALL和骨髓瘤使用骨髓；CLL可使用血液或骨髓检测MRD，检测对象为细胞DNA。 慢性髓性白血病（CML）美国 2017年12月22日，FDA更新尼洛替尼说明书，纳入符合条件患者的停药路径。 治疗至少3年、满足持续深度分子学缓解等条件者，可按规定尝试停药并严密监测BCR-ABL转录本；并非血浆ctDNA检测。 日期对应表中具体产品或用途的批准节点，不代表该癌种首次使用液体活检。选药仍受药物适应证、治疗线数和检测说明书约束；表中为代表性实例，并非所有获批产品。这些批准，已经能够改变哪些决策？ 肺癌、乳腺癌和前列腺癌的多数血浆检测批准，解决的是能否找到某个药物对应的分子靶点。例如，检出EGFR突变可以支持按适应证选择靶向药；但不能因为治疗后该突变未检出，就认定可以停药。某个平台能检测几十个基因，也不意味着所有检出结果都具有同等的用药证据。 膀胱癌和日本结直肠癌的进展，则已进入术后残留风险与辅助治疗决策。需要注意，美国膀胱癌批准覆盖的是MRD阳性患者选择阿替利珠单抗；日本结直肠癌批准的是特定检测辅助判断化疗必要性与复发风险。这些具体用途，不能推广为所有癌种、所有MRD产品都能指导治疗。 乳腺癌SERENA-6对应的是另一类决策：在影像进展前，根据出现的ESR1耐药突变更换内分泌药。CML则更早建立了基于持续深度分子学缓解的限定停药路径。后者监测的是BCR-ABL转录本，并有治疗年限、缓解持续时间和复查要求，不能套用为实体瘤ctDNA阴性后的停药规则。 日本膀胱癌方面，Natera于2026年9月22日宣布Signatera获得伴随诊断批准，但仍将配套药物适应证与商业化列为后续落地条件。检测批准、药物批准和实际可及性应分别表述。中国走到了哪一步？伴随诊断已落地，MRD正在补齐干预证据 血浆选药已有明确注册先例。2018年1月19日，监管部门公开了艾德生物人类EGFR基因突变检测试剂盒获批的信息：使用晚期NSCLC患者血浆DNA，承担奥希替尼的伴随诊断用途。国内血浆SEPT9甲基化用于结直肠癌辅助诊断也已有获批先例，但这是辅助诊断，不能归入术后MRD或疗效监测。 多基因血检正在形成更明确的注册要求。2026年6月，器审中心发布《肿瘤基因变异检测试剂技术审评要点（试行）》及解读。10月10日，燃石医学公告其“人循环肿瘤DNA多基因突变联合检测试剂盒”进入优先审批程序。这里的进展是审评规则和注册路径推进，不能写成产品已经批准上市。 MRD产品也在推进注册，但审查资格不等于上市许可。2026年9月23日，广州市黄埔区政府公开信息确认，燃石两款个性化MRD试剂盒进入创新医疗器械特别审查通道，涉及肺癌术后监测和食管癌围手术期评估。地方或院内检测探索也须按相应范围理解，不能据此宣称已取得全国注册批准。 中国的临床研究已积累具体数据。LUNGCA-1纳入330例Ⅰ—Ⅲ期NSCLC患者、950份围手术期血浆样本；329例可进行术后MRD分析。术后MRD阳性与较高复发风险相关，未校正HR为11.1（95%CI 6.5—19.0）。这是前瞻性观察队列，说明风险分层能力，不能将其中接受或未接受辅助治疗者的差异解释为随机干预证据。 2026年发表的EVIDENCE事后MRD分析提供了另一层信息：分析175例患者的1352份血浆，纵向MRD较临床复发中位提前169天；但埃克替尼相对化疗的DFS获益，在MRD阳性和阴性亚组中均有体现。这提示，MRD阴性不等于不需要辅助靶向治疗。该分析依托随机药物试验，却不是随机比较“按MRD决策”和“不按MRD决策”。 停药探索也已开展。广东团队2024年报告一项60例晚期NSCLC患者的单中心、非随机研究：患者经靶向与局部巩固治疗后影像无可见病灶，按研究方案暂停TKI，并结合ctDNA、CEA和影像决定重启；中位累计停药时间9.1个月，中位PFS 18.4个月（95%CI 12.6—24.2）。这是可行性信号，缺少持续治疗的随机对照，不能直接作为常规停药标准。 因此，中国的进展应表述为：血浆伴随诊断已有获批应用，MRD风险研究和治疗调整探索持续推进，相关产品也在注册审评中。截至本文检索时，尚未核实到NMPA针对实体瘤MRD、将其结果明确用于特定停药或换药决策的全国性注册用途。临床研究、地方准入和院内使用，应分别说明其依据及范围。二、能发现风险，是否就能改变治疗？ 一项检测要进入治疗决策，需要依次证明：测得准，结果与疾病结局有关，以及按照结果采取行动有益。医学上分别对应分析有效性、临床有效性和临床效用。患者复发风险高，不代表增加某一种药就能降低风险；未检出残留，也不代表减少治疗一定安全。 关键随机研究：主要结果与适用边界 研究与分析人群 比较策略及核实结果 结果支持到哪一步 IMvigor011根治膀胱切除后ctDNA MRD阳性250例随机 阿替利珠单抗 vs 安慰剂，中位DFS 9.9 vs 4.8个月，HR 0.64（95%CI 0.47–0.87），P=0.0047；中位OS 32.8 vs 21.1个月，HR 0.59（0.39–0.90），P=0.0131。 证实指定MRD阳性人群的辅助治疗获益；该随机比较不能证明MRD阴性者不需要其他标准辅助治疗。 SERENA-6ER阳性、HER2阴性晚期乳腺癌315例随机 一线AI联合CDK4/6抑制剂治疗≥6个月、检出ESR1突变且尚未进展时，更换为camizestrant并继续CDK4/6抑制剂，或继续原方案。中位PFS 16.0 vs 9.2个月，HR 0.44（0.31–0.60）；本次分析时OS尚未成熟。 支持特定ESR1耐药突变触发的提前换药；不能推广为ctDNA总量一升高就换药。 DYNAMIC病理Ⅱ期结肠癌术后455例随机；原始主要分析441例 ctDNA指导 vs 标准决策，辅助化疗使用率15% vs 28%；原始2年RFS达到预设非劣效标准。长期随访5年RFS 88% vs 87%，差值1.1个百分点（95%CI −5.8至8.0）；5年OS 93.8% vs 93.3%。 支持这一Ⅱ期结肠癌总体决策策略；不能外推至所有分期，也不能据此保证每位阴性患者都可安全省略化疗。 DYNAMIC-III病理Ⅲ期结肠癌术后968例可评估，其中702例ctDNA阴性 相对标准决策，阴性患者降阶治疗的3年RFS为85.3% vs 88.1%，未达到预设非劣效标准；阳性患者加强化疗的2年RFS为51% vs 61%，未显示改善。 不能确认该降阶方案保持疗效，也未支持该化疗强化方案；不等于所有MRD指导策略均无效。 ALTAIR结直肠癌根治切除、完成适用的标准治疗后，ctDNA阳性且影像无复发243例随机（122 vs 121） FTD/TPI vs 安慰剂，计划治疗6个月。中位DFS 9.30 vs 5.55个月，HR 0.79（0.60–1.05），P=0.107，未达到研究者评估DFS主要终点；≥3级不良事件73.0% vs 3.3%，主要问题为血液学毒性。 未证实这一FTD/TPI方案改善预设主要结局；不能据此否定其他药物或其他MRD干预时点。 DFS：无病生存期；RFS：无复发生存期；PFS：无进展生存期；OS：总生存期；HR：风险比；CI：置信区间。AI：芳香化酶抑制剂；FTD/TPI：曲氟尿苷替匹嘧啶。表中比较顺序均为检测指导／试验方案在前、对照在后。Ⅱ／Ⅲ期结肠癌指疾病分期。各研究生存期按其预设起点计算，不能直接比较中位数；未达到非劣效标准不等于已证明两方案相同，也不自动等于已证明降阶治疗更差。ALTAIR的事后影像复核或亚组结果不替代预设主要终点判断。 这组结果并不矛盾。MRD可以准确识别高风险者，但高风险患者未必对原有化疗更敏感；不同分期的复发风险和化疗获益也不同。日本批准Signatera辅助结直肠癌化疗决策，与某一减药策略未通过随机验证，是不同层面的证据，不能相互替代。 影像仍然重要，因为ctDNA主要提供分子信息，影像还能显示病灶位置、大小及器官受累。SERENA-6虽用ctDNA触发换药，主要疗效判断仍采用RECIST 1.1标准下的PFS。提前调整治疗是否有效，最终仍须通过疾病控制和患者结局验证。 2026年ASCO指南不建议在临床试验或研究之外，把ctDNA比例、百分比或浓度作为疾病负荷的替代指标来决定治疗。FDA的早期实体瘤药物开发指导原则同样要求，进一步验证ctDNA变化作为早期疗效终点的价值。 血液肿瘤已有更进一步的监管实践。2026年FDA以MRD阴性完全缓解率为主要疗效依据，加速批准艾泊度胺联合方案用于特定经治多发性骨髓瘤患者；但仍要求治疗至进展或不可耐受毒性。这说明，认可MRD作为疗效指标，与允许MRD阴性后停药，仍是两个问题。 即使ctDNA与影像一致，也要追问额外检测改变了什么。如果只是同步记录病灶缩小，其价值可能是辅助监测，尚不足以证明能改善治疗。若提前发现复发，却没有延后患者的死亡时间，只是更早开始计算“复发后生存”，也不能据此认定患者活得更久。三、为何各瘤种进度不同？ 差异首先来自肿瘤释放DNA的能力。病灶大小、血供、转移位置和治疗都会影响血浆信号。同一平台用于晚期选药和术后寻找极少量残留，面对的检测难度不同。信号接近检测下限时，采血量、时间和样本处理也会影响结果。 胃肠道肿瘤腹膜转移就是一个难点。临床研究发现，这类患者的血浆ctDNA水平可能低于内脏转移患者，部分组织中存在的变异无法在血浆检出。因此，未检出不能直接排除腹膜病灶；相关研究的具体性能也不能套用于所有新型MRD平台。 假阳性同样需要处理。年龄相关的克隆性造血会使血细胞携带的突变进入血浆，被误认作肿瘤信号。配对白细胞有助于识别这种干扰。个性化检测常需先分析肿瘤组织与正常对照，再检测后续血浆；这有助于提高针对性，也增加了组织获取、制备时间与成本。 主要疾病场景：已有应用与尚待解决的问题 疾病场景 已有证据或应用 仍需解决的问题 晚期非小细胞肺癌 经验证的血浆基因检测可用于相应靶向药的伴随诊断，补充分子选药信息。 阴性可能漏检；部分变异、病理转化等问题仍需组织评估。选药获批不等于数量变化可决定停换药。 HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌 特定ESR1突变监测已能对应提前调整内分泌治疗的验证策略。 须符合具体治疗背景和药物适应证，不能推广为早期乳腺癌MRD阳性即可治疗。 结肠癌术后 Ⅱ期已有减少化疗使用的随机策略证据；Ⅲ期降阶未达到非劣效标准。 分期、采血时点、检测方法和拟采用方案均影响结论，需分别验证用药、减药或加强治疗。 肌层浸润性膀胱癌术后 指定ctDNA MRD检测选择阿替利珠单抗辅助治疗，已在美国获批。 阳性人群获益不能推导为所有阴性者均可免除其他标准治疗；检测与药物的对应关系不能省略。 胃肠道肿瘤腹膜转移等低释放场景 可探索补充分子监测；已有研究提示血浆变异检出可能受限。 不能仅凭阴性排除病灶；特定检测能否改善治疗决策仍需验证，不能套用其他部位的性能。 白血病、骨髓瘤等血液肿瘤 部分细胞DNA／RNA或流式MRD评估较成熟；CML已有满足持续深度分子学缓解等条件的限定停药路径。 检测对象常非血浆ctDNA；不同疾病、取样部位和治疗方案的阈值及行动规则不能互用。 本表是按具体用途整理的证据概况，非各瘤种检测性能的统一排名，也不表示所有列举应用均已获批。结肠癌随机研究不直接代表全部直肠癌场景。 检测之外，还有治疗和支付两道门槛。若没有有效的后续药物，提前发现残留也可能只增加检查、毒性和焦虑。连续检测的费用、报告周转时间，以及异常后能否及时复核和获得治疗，都会影响实际价值。复发较晚的疾病，还需要更长随访才能判断提前行动是否有益。 平台之间也不能简单互换。肿瘤分数、突变等位基因频率和每毫升血浆中的肿瘤分子数量并非同一指标；“阴性”受检测位点、阈值和采样条件限制。一款产品在某癌种获批，不能自动证明另一款产品具有相同用途。 以胃癌SPOTLIGHT的ctDNA探索性分析为例，分子指标改善与较好生存相关，值得进一步研究；但仅有接受佐妥昔单抗患者的数据，尚不能证明这一指标能选择出相对其他方案获益更多的人群，也不能证明按指标换药更好。研究使用的ctDNA监测，更不能替代CLDN18.2的组织免疫组化检测。四、与影像不一致时，如何界定决策和责任？ 两种结果不一致，可能反映时间差、病灶差异，也可能存在检测或评估误差。需要先核实原因，再判断是否改变治疗。 ctDNA与影像不一致：可能原因与判断原则 结果组合 可能原因，需进一步核实 判断原则 ctDNA升高／转阳，影像稳定 分子变化可能先于影像；也可能受低丰度波动、采样和检测因素影响，部分检测还存在血细胞来源变异干扰。 先核实结果与连续趋势，再结合临床复核。除对应的已验证分子决策场景外，不把单次数值上升直接判为治疗失败。 ctDNA下降，影像提示进展 总量下降可能掩盖某一病灶进展；若已未检出，还需考虑低释放或漏检。影像本身也需按适用标准核实。 血液改善不能推翻经确认的进展。需结合病灶、症状及治疗类型判断，不能仅凭下降认定是假性进展。 ctDNA未检出，影像仍有异常 可能仍有低释放的活性肿瘤，也可能存在纤维化等治疗后改变；病灶活性需结合治疗背景进一步判断。 结合影像随访及必要的进一步评估；不以一次阴性宣布完全缓解或提前终止既定治疗。 根治治疗后ctDNA阳性，影像未见复发 符合MRD检测试图识别的场景，但仍需考虑检测可靠性；阳性不一定能定位病灶。 若符合当地获批或有充分证据的策略，按相应路径评估；否则考虑适宜研究与规范随访，不能自行套用其他癌种方案。 本表为实体瘤血浆ctDNA结果的综合解释框架，并非每一行都有随机干预试验支持。下降不等于转阴；阴性须结合基线是否可检出、检出限和连续结果理解。免疫治疗中的未确认影像进展，应结合临床稳定性和适用方案评估；iRECIST主要用于临床试验，不能直接作为所有患者延迟换药的依据。 医患争议的风险应在推广检测时就被考虑。如果患者因血液结果提前换药，随后出现严重毒性或失去原方案的控制，医生需要说明改变治疗的证据，以及继续观察与立即调整各自的风险。反过来，出现可靠的分子异常后完全不作解释或随访，也可能让患者错过进一步评估。 因此，开出检测前应明确它要解决的问题，以及不同结果将触发什么行动。结果不一致时，要有复核、必要的多学科讨论和记录；建议改变治疗时，应说明适用证据、预期收益、风险、替代方案及不确定性。患者同意不能替代诊疗依据。 《民法典》第1218、1219和1221条涉及诊疗过错、风险告知，以及与当时医疗水平相应的诊疗义务。检查不一致或结局不佳本身，不自动等于医疗过错；责任判断需结合诊疗过程、损害和因果关系。检测质量、报告解释与用药决策也应分别核实，不能简单将责任归给一张报告或某一个数值。 下一阶段的关键，是把这些分歧纳入前瞻性研究：预先规定何时复核、何时调整方案，与标准诊疗比较，观察生存、毒性、生活质量和费用。对减药研究，尤其要证明减少治疗没有以牺牲治愈机会为代价。 ctDNA与MRD已在部分场景中改变临床实践。进一步推广，既需要检测可靠，也需要后续治疗有效。评价一项应用的价值，应看它能否帮助患者作出更好的治疗选择，而不能只看它比影像提前多少发现异常。