Multiple myeloma (MM) is a plasma cell disease characterized by the growth of clonal plasma cells in the bone marrow. The purpose of this study is to assess the adverse events and change in disease activity of etentamig in combination with a cereblon E3 ligase modulatory drug (CELMoD) agent in adult participants with relapsed/refractory (R/R) multiple myeloma (MM). Adverse events and change in disease state will be assessed.
Etentamig is an investigational drug being developed for the treatment of R/R MM. Study doctors put the participants in groups called treatment arms. Multiple doses of etentamig in combination with iberdomide will be explored. Each treatment arm receives a different dose of etentamig and iberdomide to determine a tolerable dose. Approximately 135 adult participants with R/R MM will be enrolled in the study in approximately 50 sites worldwide.
In phase 1 participants will receive escalating intravenous (IV) etentamig in combination with oral iberdomide. In phase 2 participants will receive IV etentamig at one of two doses in combination with oral iberdomide, as part of the approximately 129 month study duration.
There may be higher treatment burden for participants in this trial compared to their standard of care. Participants will attend regular visits during the study at an approved institution (hospital or clinic). The effect of the treatment will be frequently checked by medical assessments, blood tests, questionnaires and and monitoring of side effects.

开始日期2025-08-07

申办/合作机构

AbbVie, Inc.

NCT06348108

/ Recruiting临床1期IIT

A Phase Ib, Multi-center, Study of Talquetamab in Combination With Iberdomide and Dexamethasone for the Treatment of Relapsed or Refractory Multiple Myeloma

This phase I trial will evaluate the safety, side effects, and best dose of talquetamab in combination with iberdomide and dexamethasone in treating patients with multiple myeloma that has come back after a period of improvement (relapsed) or has not responded to previous treatment (refractory). There is currently a significant unmet need for patients with relapsed or refractory multiple myeloma (RRMM) who are triple class refractory and have been exposed to B-cell maturation antibody (BCMA) targeted therapy. These patients currently have limited treatment options and poor survival. Talquetamab is an FDA approved drug that can bring T-cells to the myeloma cell, resulting in myeloma cell death. Iberdomide is an investigational drug and works by targeting and destroying proteins that help myeloma cancer cells to survive. Dexamethasone is a corticosteroid, is similar to a natural hormone produced by the adrenal glands to reduce inflammation (swelling, heat, redness, and pain) and is used to in helping to treat certain types of cancer including myeloma.

开始日期2025-07-28

申办/合作机构

The University of California, San Francisco

[+2]

NCT06762769

/ Recruiting临床2期IIT

Isatuximab and Iberdomide as Immunotherapy for High Risk in Smouldering Myeloma

The study will test a new combination of 3 drugs: Isatuximab (Isa), Iberdomide (Iber) and Dexamethasone (Dex), in patients who have intermediate or high risk smouldering myeloma. Smouldering myeloma is an early form of myeloma which may progress to active multiple myeloma, but at a slow rate. Patients with smouldering myeloma do not usually receive any treatment but will have regular check-ups and observation. Some patients have a diagnosis of smouldering myeloma which has a higher risk of progressing to active myeloma.
The study will test if the combination of drugs is effective at preventing or delaying the disease progressing into active multiple myeloma. The study will also test if the combination is tolerated and accepted by patients.

开始日期2025-06-02

申办/合作机构

University College London

[+2]

100 项与伊伯多胺相关的临床结果

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100 项与伊伯多胺相关的转化医学

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100 项与伊伯多胺相关的专利（医药）

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项与伊伯多胺相关的文献（医药）

2025-08-01·JOURNAL OF MEDICAL VIROLOGY

Novel Cereblon‐Binding Immunomodulators Have Increased Potency Against Gammaherpesvirus‐ Associated Lymphomas In Vitro

Article

作者: Davis, David A. ; Shrestha, Prabha ; Treco, Emma N. ; Yarchoan, Robert

ABSTRACT:

Primary effusion lymphoma (PEL), which is caused by Kaposi sarcoma herpesvirus (KSHV), and Burkitt lymphoma (BL), a subset of which are associated with Epstein‐Barr virus (EBV), are aggressive non‐Hodgkin's lymphomas. Both have relatively poor survival compared to other lymphomas. Cereblon‐binding immunomodulators (CBIs), such as pomalidomide (Pom), show in vitro efficacy and clinical activity against certain of these lymphomas. Next generation CBIs, such as golcadomide (Golc) and iberdomide (Iber), have increased affinity to the primary cellular target, cereblon, making them potentially better anticancer agents. Here, we report the in vitro activity of these novel CBIs against PEL and BL cell lines. Both Golc and Iber, but primarily Golc, caused substantial growth suppression of PEL and BL lines with much lower half‐maximal inhibitory concentration (IC50) compared to Pom. This growth suppression was mediated, in part, by enhanced downregulation of interferon regulatory factor 4 (IRF4) in PEL cell lines. Additionally, both Golc and Iber increased immune surface markers such as ICAM‐1, B7‐2, and MHC‐I in PEL and BL cells at lower concentrations than Pom; these increases led to enhanced recognition of both PEL and BL cells by T‐cells. The novel CBIs had relatively little activity in Pom‐resistant cell lines with low levels of cereblon, suggesting that binding to cereblon is also important for the functions of the novel CBIs. These data show that the newer CBIs are more potent and effective against PEL and BL lines than Pom, and therefore, are worth investigating clinically in patients with these tumors.

2025-08-01·JOURNAL OF THE AMERICAN ACADEMY OF DERMATOLOGY

Comparative effects of biologics and small molecule inhibitors on cutaneous disease activity in lupus erythematosus: A systematic review and network meta-analysis

Article

作者: Gou, David ; Sun, Wayne ; Rayner, Daniel G ; Xi, Cheng En ; Silang, Isabella ; Khosravi-Hafshejani, Touraj ; Dutz, Jan P

Meta-anal. of comparative effects of biologics and small mol. inhibitors on cutaneous disease activity in lupus erythematosus.Our review builds upon the limitations of previous network meta-analyses by including 29 more trials investigating 25 addnl. unique interventions in our analyses on CLASI-A scores.In addition to anifrolumab, deucravacitinib, and litifilimab, we identified superior efficacy of sifalimumab and daxdilimab compared to placebo-all of which target the type 1 interferon pathway. Litifilimab and daxdilimab inhibit BDCA2 and Ig-like transcript 7, resp., which reside on dendritic cells and stimulate the production of type 1 interferons.Meanwhile, sifalimumab directly inhibits interferon-, and anifrolumab and deucravacitinib target the interferon-receptor and tyrosine kinase 2, resp.-two proteins involved in the interferon signaling pathway.These findings support the continued investigation of the type 1 interferon pathway in the management of CLE.

2025-08-01·Blood Neoplasia

GCK inhibition enhances iberdomide antimyeloma effects by promoting IKZF1 degradation via a CRBN-independent mechanism

Article

作者: Li, Shirong ; Lentzsch, Suzanne ; Chakraborty, Rajshekhar ; Fu, Jing ; Krüger, Josefine ; Marcireau, Christophe ; Ma, Huihui ; Bhutani, Divaya ; Hughes, Michael S ; Liu, Guifen ; Mapara, Markus Y

Our recent study identifies germinal center kinase (GCK) as a novel therapeutic target in RAS-mutated multiple myeloma (MM). Inhibiting GCK downregulates critical transcriptional factors, notably IKZF1/3, BCL-6, and c-MYC proteins, leading to MM cell growth inhibition and cell death. Distinct from immunomodulatory drug (IMiD)-induced IKZF1/3 degradation, GCK inhibition triggers IKZF1/3 proteolysis through a cereblon (CRBN) E3 ligase-independent mechanism. Here, we demonstrated that GCK inhibition overcomes IMiD resistance in MM. An isogenic subline of MM.1S cells with acquired lenalidomide resistance remains sensitive to GCK inhibition-induced IKZF1/3 downregulation and cell growth inhibition. Consistently, the CRBN-resistant IKZF1 Q146H mutant maintains sensitivity to GCK inhibitor-induced degradation, similar to the IKZF1 wild-type protein, suggesting a CRBN-independent protein degradation. In accordance with the distinct IKZF1/3 degradation mechanisms, GCK silencing enhances iberdomide-induced IKZF1/3 and c-MYC downregulation and MM growth inhibition. More importantly, the combination of a GCK inhibitor with iberdomide exhibited synergistic anti-MM effects in a panel of MM cell lines and primary plasma cells. The synergistic effects were confirmed in an MM xenograft mouse model, in which combining GCK silencing and iberdomide resulted in significantly enhanced tumor inhibition and prolonged mice survival compared to single treatments. These findings underscore GCK as a promising therapeutic target for bypassing IMiD resistance in MM. Combining GCK inhibition with iberdomide could provide a novel strategy to manage relapsed or refractory patients with multidrug resistance, especially after the exhaustion of immunotherapy.

项与伊伯多胺相关的新闻（医药）

2025-12-05

·药明康德

给晚期“癌症之王”患者带来新希望！这类治疗模式正在重新定义“难以成药”

在生物系统中，“距离”决定功能。分子彼此靠近并形成组合，是几乎所有生命调控过程的核心。诱导邻近（induced proximity）治疗模式，正是利用多特异性小分子或生物制品，通过促成生物大分子间的相互作用，借助机体原有通路来调控靶标功能。过去几十年，这一模式快速发展，突破了传统依赖“占位结合”（occupancy-driven）的药理学框架，为药物研发打开了全新的可能性。本文将基于《自然》子刊Nature Reviews Drug Discovery近期发布的综述，带您了解这一前沿领域的最新进展。药物发现的新逻辑传统小分子药物通常依赖直接占据靶点的活性口袋，以激动或抑制其功能。然而，据估计，约80%的蛋白质缺乏可成药的结合位点，因此长期被视为“难以成药”。而诱导邻近机制的提出，则显著改变这一药理学逻辑：药物不再只是抑制或激活，而是通过“撮合”两类生物大分子在细胞内相遇，激活天然信号通路，改变蛋白功能或水平。由此，研究者能够通过重塑细胞内蛋白网络，影响过去无法触及的靶点，实现更广泛的治疗可能。从机制上看，这类药物主要分为两大类：单价分子胶（molecular glues）与双功能分子（bifunctional molecules）。后者既包括化学小分子，也涵盖生物大分子（如双特异性抗体），共同构成了诱导邻近策略的核心。分子胶：从天然启示到理性设计天然产物型分子胶早在20世纪80年代，免疫抑制剂环孢素A（cyclosporin A）和他克莫司（tacrolimus）就被发现可通过与免疫亲和蛋白结合，抑制磷酸酶calcineurin的活性，从而实现免疫调控。随后，科学家发现雷帕霉素（rapamycin）能将FKBP12与mTOR连接，抑制其功能，从而调节免疫反应与细胞衰老相关通路。此类药物衍生出一系列如依维莫司（everolimus）的雷帕霉素类似物（rapalogs），这些药物至今仍在临床广泛应用。除了抑制功能，分子胶还可稳定关键蛋白结构。例如，紫杉醇（paclitaxel）即通过稳定α/β微管蛋白的结合从而抑制细胞分裂。而fusicoccin A等则通过增强14-3-3蛋白与其配对蛋白的相互作用，实现特定通路激活或抑制。图片来源：123RF 合成降解型分子胶推动分子胶重新走向舞台中心的，是沙利度胺（thalidomide）及其衍生物来那度胺（lenalidomide）和泊马度胺（pomalidomide）的再发现。研究显示，它们通过与E3泛素连接酶受体cereblon（CRBN）结合，诱导其降解Ikaros家族转录因子，从而发挥抗肿瘤作用。这一机制的揭示不仅阐明了沙利度胺导致胎儿畸形的分子原因（即SALL4被异常降解），也奠定了后续免疫调节药物（IMiDs）开发的基础。随着结构生物学的进步，IMiDs与CRBN结合的关键残基与构象变化被进一步解析，为新一代分子胶的理性设计提供了蓝图。例如，伊贝度胺（iberdomide）、mezigdomide与avadomide等分子在此基础上进行结构优化，显著提升了靶标降解的选择性与抗肿瘤活性，也展示出更优的药代动力学与临床潜力。除IMiDs外，芳基磺酰胺类分子如E7820也展现出类似机制——通过诱导E3底物受体DCAF15与RNA结合蛋白RBM39形成复合体，从而促进后者降解，展现出显著的抗癌潜力。目前，E7820正在急性髓系白血病（AML）及骨髓增生异常综合征的2期临床中评估。与此同时，新一代分子胶降解剂正不断拓展靶点空间。拜耳（Bayer）旗下的BAY 3605349（曾用名VVD-130037）即是一款作用于NRF2通路的创新分子胶。NRF2是一种调控细胞应激防御的转录因子，但其持续激活常见于肺癌及上呼吸道肿瘤中。该分子可与底物适配蛋白KEAP1共价结合，稳定KEAP1与E3连接酶CUL3的相互作用，从而增强NRF2降解。目前，BAY 3605349处于针对NRF2依赖性实体瘤的1期临床试验阶段。合成非降解型分子胶合成分子胶也可通过稳定或抑制机制发挥作用。例如，阿那格雷（anagrelide）是一种小分子磷酸二酯酶3A（PDE3A）抑制剂，于1997年获批用于治疗血小板增多症等血小板相关疾病。另一代表性分子trametinib（GSK112012）是一种获批用于癌症治疗的MEK抑制剂，其通过稳定MEK1/2激酶与RAS抑制因子KSR之间的相互作用来阻断RAS通路。此外，RAS（ON）多重选择性抑制剂daraxonrasib（RMC-6236）可将RAS蛋白招募至环孢菌素A（cyclophilin A）上以实现间接抑制。今年9月所公布的临床试验数据显示，在二线及以上（2L+）转移性胰腺导管腺癌（PDAC）中，携带RAS G12X突变或携带任何RAS突变并接受daraxonrasib治疗的患者，其疾病控制率（DCR）分别可达92%与95%。目前，daraxonrasib单药在二线转移性PDAC中的注册性3期临床试验RASolute 302正在进行中，预计今年完成全球患者入组，并于2026年公布数据。双功能诱导邻近药物：从PROTAC到RNA靶向双功能化合物由两个独立的靶向配体组成，可诱导特定分子间空间邻近。小分子策略包括化学诱导二聚体（CIDs）、蛋白降解靶向嵌合体（PROTACs）及RNA靶向降解分子等模式；生物大分子策略则包括纳米抗体偶联物与双特异性抗体。限于篇幅，本文仅专注于小分子模式的介绍：化学诱导二聚体（CIDs）最早的“双头分子”探索可追溯至20世纪90年代，研究者通过合成同源与异源两类化学诱导二聚体开启了这类分子的初步实践。1993年，化合物FK506的同源二聚体FK1012被证实可诱导FKBP12二聚并实现功能性抑制。二十多年后，机理相近的化合物rimiducid获得孤儿药资格，被用于CAR-T疗法的药理学“开/关”开关：通过在CAR-T细胞内化学诱导FKBP–caspase 9融合蛋白二聚化，快速触发细胞凋亡，从而实现可控的安全管理。这些早期双功能化合物为后续多样化的双功能策略铺平了道路，推动诱导近邻技术从概念走向应用。蛋白质降解靶向嵌合体（PROTAC）自2001年问世以来，PROTAC技术已成为靶向蛋白降解的主流模式。现代PROTAC通过连接靶蛋白配体与E3连接酶配体（如CRBN或VHL）形成三元复合体，触发泛素化降解。代表性药物包括雌激素受体降解剂vepdegestrant（ARV-471）和雄激素受体降解剂luxdegalutamide（ARV-766）。其中前者用于治疗雌激素受体阳性（ER+）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）、ESR1突变的晚期或转移性乳腺癌的新药申请（NDA）已在今年8月获美国FDA受理；而后者目前则处于前列腺癌的2期临床阶段。目前有超过30款PROTAC分子已进入临床试验阶段，适应症涵盖肿瘤、自身免疫及神经退行性疾病等。PROTAC分子的优势在于其具催化性、并可在低剂量下持续作用，并具克服耐药突变的能力。但这类分子同时也存在分子量过大、细胞通透性差等成药性挑战。研究者正通过分子内氢键设计等方法改善这类分子的药代动力学性质。靶向RNA的双功能分子在RNA层面，研究者提出可靶向降解特定RNA的核糖核酸酶靶向嵌合体（RIBOTAC）平台。即通过小分子同时结合RNA与RNase L，实现RNA选择性降解。虽然这类治疗模式目前仍处于概念验证阶段，但已在miRNA-21等肿瘤相关靶点上展现初步的治疗前景。应用拓展与未来展望目前已知的E3连接酶超过600种，然而真正用于PROTAC设计的仍是少数。为扩大可降解靶点范围并缓解耐药问题，研究人员正积极探索HSP90、IAPs、芳烃受体等非典型E3连接酶系统。与此同时，诱导邻近策略也正在从细胞内走向细胞外：例如，双特异性抗体可通过桥接受体或免疫细胞，实现细胞外蛋白的选择性降解或免疫通路的精准调控。临床层面，已有十余款双抗获批，覆盖T细胞重定向与信号激活、双免疫检查点阻断等多个方向，显示出强劲的转化潜力。图片来源：123RF 更进一步，研究人员也正在探索双功能分子被用于精准调控后翻译修饰，包括蛋白磷酸化、乙酰化、糖基化等；甚至可以改变特定蛋白的亚细胞定位，或实现转录激活，在更高层级上影响细胞命运。这意味着未来药物将不再只是“打开或关闭”单一靶点，而是通过多维调控实现对细胞功能的可编程重塑。从分子胶到PROTAC，从天然产物到理性设计，诱导邻近疗法正重塑药物发现的范式。它不仅让“难以成药”的蛋白重回舞台，也为多层级生命调控提供了新的钥匙。随着结构生物学与化学生物学的深度融合，这一领域正从偶然发现走向可预测的理性创新，预示着精准药物新时代的加速到来。参考资料： [1] King EA, Meyers M, Nomura DK. Induced proximity-based therapeutic modalities. Nat Rev Drug Discov. 2025 Oct 31. doi: 10.1038/s41573-025-01316-z. Epub ahead of print. PMID: 41174297. 免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

2025-12-04

·MedChemBio前沿文献资讯

分子胶：从偶然发现到理性设计的新时代 | Trends in Pharmacological Sciences 最新综述

撰文：基于《Molecular glues evolve from serendipity to rational design》Trends in Pharmacological Sciences，2025 https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0165614725002378 引言：把“不可成药”变成“可成药” 许多致病蛋白的表面平坦、缺乏可成药口袋，长期被视为“小分子难以靶向”的“undruggable”。近年来，能够诱导或稳定蛋白–蛋白相互作用（PPIs）的分子胶（molecular glues, MGs）正逐步改变这一格局。不同于PROTAC依赖双价结构，分子胶以单价小分子实现“黏合”效应，可诱导蛋白相互作用、改变构象、甚至触发蛋白降解，具备更好的药物性质、口服性及中枢渗透性，正成为药物研发的下一代主流模式。 01 何为分子胶？为何重要？分子胶 = 单价小分子 + 诱导 PPI + 功能调控它们可实现以下功能：稳定蛋白复合物阻断关键相互作用诱导蛋白降解（CRBN、DCAF15 等 E3 介导）激活免疫受体或信号通路 02 起源：天然产物如何“引路”？分子胶最初并非设计而来，而是 “偶然邂逅” —— 多数来自天然产物：经典天然分子胶例子环孢素（Cyclosporin）：结合cyclophilin，进而抑制calcineurin雷帕霉素（Rapamycin）：通过FKBP12抑制mTOR扶桑毒素（Fusicoccin）：稳定14-3-3复合物Auxin / Jasmonate：植物激素，诱导TIR1等E3介导降解这些天然产物揭示了关键事实：小分子确实可以诱导“全新”蛋白-蛋白界面，从而改变细胞命运。 03 合成分子胶的进化：从硫妥灵到新一代靶标扩展随着 CRBN 作为 IMiDs（硫妥灵、来那度胺、泊马度胺）受体被揭示，分子胶研究正式进入“可设计”阶段。 CRBN 代表性分子胶Iberdomide（CC-220）：可诱导IKZF1/3降解 Mezigdomide（CC-92480）：正在进行临床II 期 GSPT1 降解剂（MRT-2359 等）：用于肺癌、淋巴瘤 CRBN 的可塑性促成大量新底物（neosubstrate）的发现，使分子胶的靶标空间大幅扩展。 CRBN 之外：更多Presenter 蛋白被开发14-3-3：可稳定Raf、p53、TAZ 等 DCAF15、DCAF16：实现RBM39、AR 等蛋白选择性降解 FKBP12、Cyclophilin A：用于KRAS、MEK 调控 04 分子胶如何工作？机制图一看就懂分子胶通过“黏合”两种蛋白形成三元复合物（ternary complex），进而改变功能。主要分为：三类作用机制 I 类：阻断型（Blockers）利用 ternary complex 阻断关键信号，如 Cyclosporin、Tacrolimus。 II 类：稳定型（Stabilizers）如 paclitaxel 稳定微管、TAFAMIDIS稳定 TTR 四聚体。 III 类：降解型（Degraders）最具临床转化潜力，通过 E3 诱导靶蛋白 ubiquitination → proteasomal degradation。 05 技术驱动：分子胶为何终于走向“理性设计”？分子胶研发进入新时代的核心原因是多学科技术突破：（1）结构生物学：Cryo-EM推动复合物解析捕捉瞬态/柔性三元复合物解析 degron、界面口袋例如：CRBN/DDB1–PTPN2–Cmpd-1 复杂体系通过 cryo-EM 获得近原子级结构。（2）AI 结构预测：AlphaFold Multimer / GlueMap 预测三元复合物稳定性虚拟筛选潜在 glue 结构评估 E3–靶标的新匹配度（3）化学生物学与Chemoproteomics 高通量 ABPP、isoTOP-ABPP 快速找到共价靶点与降解底物解析作用机制与 off-targets 06 分子胶走向临床：超过 65个在研候选药物截至 2025 年：临床最领先的 MG 药物包括：Mezigdomide（CC-92480）：IKZF1/3 降解剂，治疗多发性骨髓瘤 Iberdomide（CC-220）：多适应症临床（MM、SLE、淋巴瘤） MRT-2359：GSPT1 降解剂，用于SCLC、DLBCLNX-2127：同时降解BTK + IKZF1/3 新突破：抗体-分子胶偶联物（AMGC）可实现更高组织特异性递送，代表药物 ORM-5029 已进入临床。 07 展望：下一代分子胶的关键问题文章最后提出多项未来方向，包括：如何实现真正的 de novo分子胶设计？能否扩展到更多 E3 ligase（不仅是 CRBN、DCAF15）？如何避免 off-target 降解？如何预测并克服耐药突变？分子胶能否用于神经系统疾病或细胞治疗？这将依赖化学、结构、AI、生物学的深度交叉，为药物发现带来更多可能。结语分子胶并非只是 PROTAC 的替代方案，而是一种独立且更具可拓展性的小分子药物策略。其从天然产物启示，到结构-计算-化学驱动的理性设计时代，正在推动“不可成药”靶标逐步走向可成药化。未来几年，随着 AI 加持、E3 探索扩容以及临床数据积累，分子胶有望成为最具突破性的治疗平台之一。

2025-12-04

·医药观澜

2025年分子胶新药研发迎新进展，针对癌症等多个疾病领域丨同行致远

编者按：分子胶作为一种新兴的药物治疗模式，通过促使两种蛋白特异性结合而发挥作用，为攻克众多传统手段难以触及的致病蛋白提供了新的策略。尽管前景广阔，分子胶的发现仍是一项极具挑战性的科研任务。药明康德依托其一体化药物发现平台，融合了DNA编码化合物库（DEL）、亲和筛选质谱（ASMS）以及高通量筛选（HTS）等多项前沿技术，为全球合作伙伴提供高效、系统的解决方案，携手加速将分子胶从科研构想到临床现实的转化进程。本文将盘点2025年以来全球范围内分子胶研发管线迎来的新进展，这些进展涉及癌症、炎症性疾病等多个疾病领域。 “分子胶”，顾名思义，它就像一种粘合剂，通过特异性指引两种或多种大分子结合在一起，进而产生特定的生物学效应。作为作为蛋白降解剂（TPD）的重要类型之一，分子胶降解剂可诱导E3泛素连接酶底物受体与靶蛋白之间新型相互作用，从而导致靶蛋白降解。由于减轻了对靶蛋白上的活性相关口袋的需求，这类药物有潜力实现对传统“不可成药”靶点的降解，亦或是信号通路的抑制和激活，从而在诸多疾病领域打开治疗新局面。 2025年分子胶在研管线研究进展盘点 2025年以来，分子胶研发管线取得一系列新进展，适应症涉及非小细胞肺癌、前列腺癌、多发性骨髓瘤等癌症，以及炎症和代谢等疾病等。 12月，Pin Therapeutics公司基于其创新“p53合成激活”机制开发的口服CK1α选择性降解剂PIN-5018已在1期临床试验中完成首例患者给药。该患者罹患腺样囊性癌（ACC）——一种罕见且治疗选择有限的恶性肿瘤。在两个患者来源异种移植ACC模型中，PIN-5018展现出抗肿瘤活性：其中一模型实现完全缓解（CR），另一模型出现明显肿瘤缩小，为推进临床研究提供了有力支持。CK1α是一种由CSNK1A1基因编码的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，已被证实对许多不同类型的恶性血液肿瘤和实体瘤的生长和存活至关重要。 12月，达歌生物宣布其针对靶点HuR（Human antigen R）的分子胶降解剂DEG6498，已在中国完成首位临床试验受试者给药，由此正式启动首次人体1期研究。HuR是一种RNA结合蛋白，它在癌症、炎症和代谢等疾病的进程中发挥着关键性的作用，此前被业界认为是无法成药的靶点。DEG6498能诱导E3泛素化连接酶Cereblon（CRBN）与RNA结合蛋白HuR的相互作用，从而促进HuR蛋白的靶向降解。 11月，康朴生物公布分子胶降解剂epaldeudomide (KPG-818) 用于治疗血液肿瘤的1期临床试验结果。在既往接受过两个度胺类药物、至少一种蛋白酶抑制剂及一种抗CD38单抗的难治或复发多发性骨髓瘤患者（RRMM）中，KPG-818与地塞米松联用疗效显著，客观缓解率（ORR）为50%，疾病控制率（DCR）为94%。KPG-818归属E3泛素连接酶复合物CRL4-CRBN调节剂，对靶点CRBN具有高亲和力，可以高效降解锌指转录因子Aiolos（IKZF3）和Ikaros（IKZF1），具有广谱免疫调节、抗血管生成和抗肿瘤作用。 10月，Revolution Medicines宣布，其在研RAS（ON）G12C选择性抑制剂elironrasib（RMC-6291）在既往接受过KRAS（OFF）G12C抑制剂治疗的KRAS G12C突变型非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，获得了积极临床数据。Elironrasib是一款非降解型分子胶，通过将KRAS G12C和cyclophilin A粘合在一起，形成的三元复合体阻断处于激活状态（ON）的KRAS G12C与RAS效应蛋白结合，从而抑制下游信号传导。分析显示，elironrasib展现出显著的抗肿瘤活性，确认的ORR为42%，DCR为79%。中位缓解持续时间为11.2个月，中位无进展生存期（mPFS）为6.2个月，中位总生存期（OS）尚未达到，12个月总生存率为62%。Elironrasib还于今年7月获美国FDA授予突破性疗法认定，用于治疗局部晚期或转移性KRAS G12C突变型NSCLC成人患者。 9月，Revolution Medicines公司宣布了daraxonrasib（RMC-6236）的1期临床试验最新进展。Daraxonrasib是一款泛KRAS分子胶抑制剂，借助天然产物中的关键结构单元，成功招募了cyclophilin这一呈递蛋白，实现了对激活态RAS蛋白的特异性靶向与有效抑制。在二线及以上转移性胰腺导管腺癌（PDAC）患者中，携带RAS G12X突变或携带任何RAS突变患者，其确认ORR分别为35%与29%，DCR分别为92%与95%。在一线转移性PDAC患者中，daraxonrasib 300mg QD单药治疗同样取得了积极结果，在具足够随访时长的38例患者中，ORR达47%，DCR达89%，中位随访时间为9.3个月；联合吉西他滨和白蛋白紫杉醇（GnP）的组合方案在一线转移性PDAC中展现出更高的缓解率，在具有足够随访时长的31例患者中，ORR达到55%，DCR为90%。该疗法曾在今年6月获FDA授予突破性疗法认定，用于治疗既往接受治疗、携带KRAS G12突变的转移性PDAC患者。 9月，C4 Therapeutics公司公布了靶向IKZF1/3的在研分子胶cemsidomide治疗MM患者的1期临床试验结果。在接受过多线治疗的RRMM患者中，cemsidomide联合地塞米松展现出强劲且持久的抗肿瘤活性。最高剂量组（100 µg）患者的ORR达50%；75 µg剂量组的ORR为40%。所有剂量组的中位缓解持续时间（DOR）为9.3个月。该公司计划在2026年初启动注册性临床试验。药效学结果显示，该产品与地塞米松联用可高效降解靶蛋白并激活T细胞，在人外周血单核细胞中，IKZF1的降解率＞50%、IKZF3降解率＞80%，且在所有剂量下均显著增强T细胞活化和IL-2等细胞因子的产生。 8月，Monte Rosa Therapeutics公司开发的靶向NEK7的分子胶蛋白降解剂MRT-8102，在1期临床试验中已完成首例患者给药。这款口服选择性分子胶降解剂有望用于治疗与NLRP3、IL-1β和IL-6失调相关的炎症性疾病。此外今年3月，Monte Rosa Therapeutics公司还在第四季度季报中公布了多款在研分子胶降解剂的最新临床试验结果。其中，靶向降解GSPT1的分子胶降解剂MRT-2359，在治疗对雄激素受体靶向疗法耐药的去势抵抗性前列腺癌患者时表现出抗癌活性，这些患者的肿瘤广泛表达c-MYC。靶向VAV1的分子胶降解剂MRT-6160，在健康志愿者中进行的1期临床试验中表现出良好的安全性和耐受性，并且可将外周血T细胞中的VAV1水平降低超过90%。 6月，百时美施贵宝在欧洲血液学协会（EHA）年会上展示了其蛋白降解剂研发进展。其中，靶向Ikaros/Aiolos的新型E3泛素连接酶Cereblon（CELMoD）分子胶药物golcadomide联合利妥昔单抗治疗复发/难治性滤泡性淋巴瘤疗效显著，ORR达94%，CR率为63%。该产品针对弥漫性大B细胞淋巴瘤,滤泡性淋巴瘤已经进入3期临床研究阶段。另外两款CELMoD分子胶药物mezigdomide和iberdomide也披露了在多发性骨髓瘤患者中的更新临床研究结果，这两款产品均已经进入3期临床研究阶段，针对适应症为多发性骨髓瘤。 5月，百时美施贵宝于美国癌症研究协会（AACR）年会公布了在研的BMS-986449的其化学结构。这是一款Cereblon E3连接酶调节药物（CELMoD）类分子胶降解剂，能够选择性降解调节性T细胞（Tregs）中的关键转录因子Helios（IKZF2）和Eos（IKZF4）。该分子通过重塑Tregs为效应型细胞，增强机体的抗肿瘤免疫应答。在同源性肿瘤模型中，BMS-986449展现出良好的抗肿瘤活性，并在食蟹猴中实现超过80%的Helios降解率。除了上述产品，还有多款新药获批临床，进入新药研发的新阶段，包括： 11月，万春宏基医药、人福利康药业共同申报的1类新药ST-01156胶囊在中国获批临床，拟开发治疗晚期或转移性恶性实体瘤。这是一种口服、可经血脑屏障的RBM39靶向分子胶降解剂。RBM39是一种重要的RNA剪接和转录调控因子，它在多种癌症中过表达。 9月，劲方医药1类新药GFH276片在中国获批临床，拟开发治疗RAS突变阳性或KRAS扩增的晚期实体瘤患者。这是一款口服Pan RAS（ON）抑制剂分子胶新药，可抑制多数野生/突变型RAS蛋白，在多种携带RAS突变或RTK改变的细胞及肿瘤模型中显示抑瘤活性。 2月，嘉越医药1类新药JYP0015片在中国获批临床，拟开发治疗RAS突变的血液瘤和实体瘤。这是一款泛RAS抑制剂分子胶产品，它可以通过形成RAS-亲环蛋白A蛋白复合物来阻止RAS介导的信号传导。除了上述进展，2025年分子胶新药研发领域还迎来多项其他进展，此处不再一一列举。一体化CRDMO平台助力分子胶新药研发通过公开渠道梳理，目前全球范围内有数十款在研分子胶新药正处于积极的临床研究阶段。这些新药的靶点包括CK1α、HuR、RAS、IKZF1/3、PRMT5、NEK7、GSPT1、VAV1、RBM39等等，适应症涉及癌症、自身免疫性疾病、神经系统疾病等领域。尽管前景广阔，分子胶的发现仍是一项极具挑战性的科研任务。其功能依赖于在复杂的细胞环境中诱导蛋白间精准的相互作用，而这一过程通常难以预测。即便是轻微的化学修饰，也可能显著改变其活性。因此，若要充分释放分子胶的治疗潜力，必须依赖大规模、系统化的筛选方法与前沿研究策略。药明康德依托其一体化药物发现平台，融合了DNA编码化合物库（DEL）、亲和筛选质谱（ASMS）以及高通量筛选（HTS）等多项前沿技术，为全球合作伙伴提供高效、系统的解决方案，携手加速将分子胶从科研构想到临床现实的转化进程。在分子胶药物研发的早期阶段，在无偏倚药物筛选时的低命中率始终是一项亟待突破的挑战。为助力合作伙伴有效应对这一难题，药明康德采取了“双轨并进”的策略，构建起一套兼顾广度与深度的化合物库体系：一方面，通过多样化的DNA编码化合物库（DEL）大范围探索新靶点；另一方面，借助聚焦化合物库精细化研究已知蛋白体系，提升发现效率。在广度探索方面，药明康德构建的多样化DEL库现已汇集超过500亿种结构各异的小分子，每一个化合物都带有独特的DNA条形码，便于快速识别。这些分子骨架多基于已上市药物或临床候选分子，涵盖数千种具有潜在活性的结构母体，构成了一个化学多样性极高、设计精良的化学空间，尤其适用于靶点尚未明确、或缺乏先例的分子胶研究。在对已知分子胶系统的深入探索中，聚焦化合物库则充分利用现有分子胶结构知识进行靶向设计。例如，针对E3连接酶cereblon（CRBN）的免疫调节药物（IMiDs）化合物库便是典型案例。通过对该蛋白互作区域进行系统性化学修饰，药明康德构建了约600万个精炼化合物，专注于基于CRBN的分子胶发现，有效提升了命中高亲和力、高特异性分子胶的概率，显著增强了对已有构效信息靶点的筛选效率。通过这套双重策略，药明康德不仅拓宽了分子胶药物的发现空间，也为合作伙伴在“未知”与“已知”之间搭建起一座通往临床应用的高效桥梁。在协助客户推进分子胶药物筛选方面，药明康德针对不同形式的DEL库建立了两套成熟的筛选流程。针对液相DEL，采用下拉实验（pull-down assay），对比单蛋白与双蛋白条件下的化合物富集的差异，以筛选出能促使两种蛋白结合的潜在分子胶；而针对固相载体DEL，则结合荧光标记与细胞分选技术，通过可视化筛选找出可同时结合两种蛋白的微珠，随后进行DNA标签测序，明确化合物结构。这两种筛选路径相辅相成、各展所长，一方面拓宽了筛选维度，另一方面也显著提高了高亲和力配体的命中率，加快了分子胶早期研发节奏。在分子胶药物的早期发现过程中，药明康德不仅依赖DNA编码化合物库进行筛选，还不断引入并整合多种先进技术，以助力合作伙伴拓展分子胶药物的发现能力。其中，亲和筛选质谱（ASMS）提供无标记筛选手段。药明康德构建了一个涵盖超过37万个小分子的广谱化合物库，通过比较这些分子在单蛋白与双蛋白条件下的质谱信号差异，精准识别出能够促进蛋白–蛋白相互作用的潜在分子胶候选物，从而识别出潜在促互作的小分子。与此同时，药明康德还部署高通量筛选（HTS）技术。在“一孔一化合物”的自动化运行模式下，结合蛋白结合能力或降解能力等功能性实验，HTS能迅速锁定具备生物活性的候选分子，大幅提升筛选效率与准确性。通过将ASMS与HTS等多维筛选工具与DEL平台深度融合，药明康德打破了单一筛选方式的限制，让更多不同类型的靶点进入分子胶研究视野，进一步拓宽了分子胶在多类靶点上的研发空间。依托一体化平台与多维筛选技术，药明康德已构建起覆盖分子胶药物发现全周期的综合解决方案，助力合作伙伴加速从科学突破迈向临床转化。分子胶作为蛋白降解疗法的关键方向，已在多个疾病治疗领域展现出广阔前景。在科学创新持续造福患者的进程中，药明康德将继续依托一体化、端到端的CRDMO赋能平台，携手全球合作伙伴加速创新药物的研发与生产，助力科学突破早日惠及患者。参考资料： [1] Molecular Glues Discovery: Challenges and Opportunities. Retrieved July 4, 2025 from https://wuxibiology.com/resource/discovery-of-molecular-glues-challenges-and-opportunities/ [2]同行致远 | 破解“不可成药”：一体化平台赋能创新分子胶药物发现 | Bilingual.From https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzAwMDA5NTIxNQ==&mid=2650112990&idx=1&sn=0569084dbb1271b18cc25dfd8794d9a4&chksm=83ffcbe6d21aa97a57ed28aca7559be9d36b7bf547bf75e21a0fca259af3c86c6596fdc0b79f#rd 免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医药观澜」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。

临床1期蛋白降解靶向嵌合体

100 项与伊伯多胺相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D11134	-	-	DB12101

研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
多发性骨髓瘤	临床3期	美国	Alcami Corp.	2022-06-23
多发性骨髓瘤	临床3期	日本	Alcami Corp.	2022-06-23
多发性骨髓瘤	临床3期	澳大利亚	Alcami Corp.	2022-06-23
多发性骨髓瘤	临床3期	奥地利	Alcami Corp.	2022-06-23
多发性骨髓瘤	临床3期	比利时	Alcami Corp.	2022-06-23
多发性骨髓瘤	临床3期	巴西	Alcami Corp.	2022-06-23
多发性骨髓瘤	临床3期	加拿大	Alcami Corp.	2022-06-23
多发性骨髓瘤	临床3期	捷克	Alcami Corp.	2022-06-23
多发性骨髓瘤	临床3期	丹麦	Alcami Corp.	2022-06-23
多发性骨髓瘤	临床3期	芬兰	Alcami Corp.	2022-06-23

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04975997 (EXCALIBER-RRMM, Company_Website) 人工标引	临床3期	多发性骨髓瘤	664	Dexamethasone+Iberdomide+Daratumumab	鹹壓艱鏇餘齋廠膚積網(遞顧鏇積獵願繭夢淵廠) = demonstrated a statistically significant improvement 壓夢齋鹹餘顧醖膚獵網 (鑰積壓鏇膚積廠簾襯構 )	积极	2025-09-23
NCT04975997 (EXCALIBER-RRMM, Company_Website) 人工标引	临床3期	多发性骨髓瘤	664	Dexamethasone+Daratumumab+Bortezomib		积极	2025-09-23
NCT05199311 (phase 1/2 study, ASCO2025)	临床2期	多发性骨髓瘤	38	Carfilzomib, iberdomide, and dexamethasone (KID)	衊製餘憲壓鬱簾遞蓋餘(廠衊廠遞鏇築鹹製範製) = 遞顧憲襯獵獵壓餘鹹窪衊襯願艱襯鬱餘醖衊衊 (淵選夢憲廠獵廠襯鏇選 ) 更多	积极	2025-05-30
NCT02773030 (CC-220-MM-001, ASCO2025)	临床1/2期	多发性骨髓瘤	18	Iberdomide, bortezomib, and dexamethasone (IberVd)	襯築構醖夢選顧積壓範(簾鏇獵艱艱鏇範廠範鹹) = 14 (82.4%) pts had grade (Gr) 3/4 treatment-emergent AEs (TEAEs); primarily infections (47.1%), including pneumonia (17.6%) and COVID-19 (11.8%) 簾積蓋餘願艱選壓糧夢 (衊獵蓋夢鹹淵繭觸構憲 ) 更多	积极	2025-05-30
NCT02773030 (CC-220-MM-001, EHA2025)	临床1/2期	多发性骨髓瘤	18	Iberdomide	壓顧憲鹹齋選壓築顧顧(選餘構艱壓繭窪夢壓壓) = 14 (82.4%) pts had grade (Gr) 3/4 treatment-emergent AEs (TEAEs); primarily infections (47.1%), including pneumonia (17.6%) and COVID-19 (11.8%) 積鹽鏇鬱憲夢鏇蓋繭積 (願遞鏇願膚築網願鏇鹽 ) 更多	积极	2025-05-22
PS1784 (EHA2025)	临床2期	多发性骨髓瘤 HRCA	18	Iberdomide 1.6 mg/day + Dexamethasone	築廠鬱夢醖獵繭憲艱範(廠獵壓壓簾壓鬱遞築鑰) = 鏇簾壓憲窪鑰艱蓋願網鹹壓鏇顧鏇鹹蓋襯願製 (製範鹹鬱艱範艱願鹹積 ) 更多	积极	2025-05-14
ACTRN12621001037897 (IBIS Study AMaRC 20-01, AACR2025)	临床2期	血液疾病 \| 多发性骨髓瘤	40	Iberdomide 1.6mg	窪獵網簾窪鹹鹽衊鑰鹹(襯遞築醖簾觸積遞觸艱) = 顧膚積願鬱積鬱鏇簾壓簾構糧積鏇積蓋齋憲膚 (齋衊蓋網網夢網鑰鹹餘, 56.0 ~ 93.1)	积极	2025-04-29
NCT04392037 (ICON, ASH2024) 人工标引	临床2期	多发性骨髓瘤	61	IberdomideCyclophosphamideDexamethasone	窪鬱築憲齋餘夢鹹獵構(餘積製網構憲製憲衊觸) = 醖選糧構壓範鹹蓋願鏇願鏇積膚鏇遞齋觸夢夢 (糧餘糧衊鏇製糧糧網蓋, 14 ~ 22) 更多	积极	2024-12-08
ASH2024	N/A	多发性骨髓瘤	-	Iberdomide	窪積顧窪糧鬱鏇餘襯衊(衊鹹鬱願積鏇鏇獵衊糧) = 製鑰構鬱繭餘鹽製範壓繭餘簾觸糧鹽遞獵築夢 (糧憲築廠鹹願繭壓憲蓋 )	-	2024-12-07
ASH2024	N/A	阴燃多发性骨髓瘤	-	Iberdomide	窪齋鹽糧夢積膚醖齋蓋(憲衊製遞製醖鹹範鹽築) = Six patients were diagnosed with COVID-19 while on study 鑰廠遞簾夢膚鹹鬱餘憲 (鏇製憲願夢觸構顧餘窪 ) 更多	-	2024-12-07
ASH2024	N/A	阴燃多发性骨髓瘤	-	Iberdomide + Dexamethasone		-	2024-12-07
SOHO2024	N/A	多发性骨髓瘤	-	Iberdomide	淵衊鹽淵網繭壓壓願範(襯窪鏇衊齋獵願齋壓窪) = Grade 3–4 treatment-emergent adverse events (TEAEs) occurred in 70.6% patients; most common were neutropenia (17.6%) and infections (17.6%). Occurrence of other Grade 3–4 TEAEs was low. 顧窪壓顧淵願範廠醖窪 (餘願築憲醖齋醖艱鏇襯 )	-	2024-09-04