Iberdomide

在癌症治疗领域，“五年”有着特殊的分量：对研究者而言，五年生存率是衡量疗法是否带来长生存获益的“金标准”；对患者而言，它则意味着“临床治愈”的可能，是无数人心中的希望与目标。 近年来，免疫治疗（IO）的崛起正让“五年生存”目标逐渐可及。在刚刚结束的2025 中国临床肿瘤学会（CSCO）年会上，这一趋势再次得到了印证：里程碑式的CheckMate-649研究再次分享了长期随访数据，为持久获益提供了有力证据，也让患者看到了更多可能。 在免疫治疗的众多研究中，CheckMate系列研究因其影响深远而广为人知：其囊括的数十项临床研究共同奠定了当下免疫治疗的“地基”；而这一“地基”背后的支柱，则是全球首个PD-1抑制剂——纳武利尤单抗（O药），以及其背后的开创者——百时美施贵宝。 2025年是百时美施贵宝进入中国的第43年，也是其宣布发起“中国2030战略”的第五年。作为最早将免疫治疗带入临床、并最先在中国推动其落地的跨国药企，百时美施贵宝不仅见证了免疫治疗的全球进程，更在过去五年间，通过持续将前沿的全球科研成果与中国患者的需求深度结合，致力于让更多人迎来超越五年的生命旅程。 IO开创者的科研深耕：以扎实数据筑牢肿瘤患者长生存根基 作为免疫治疗的开创者，百时美施贵宝（BMS）在过去五年里持续深耕中国高发瘤种，推动了一系列临床研究和适应症拓展，从长生存突破到不同临床治疗领域的开拓，切实推动了中国肿瘤诊疗范式革新。 消化肿瘤攻坚：聚焦中国患者“未尽之需” 消化道肿瘤在中国发病率极高，且长期面临治疗手段有限、生存率低的困境。基于对中国临床“未尽之需”的洞察，百时美施贵宝在过去五年中持续加码这一领域，带来了多项改变临床格局的成果。 其中，最具代表性的当属CheckMate-649研究。它不仅在全球范围内实现了晚期胃癌一线免疫治疗“零的突破”，更在五年随访数据中，为患者提供了实实在在的长期获益证据：高达24%的中国患者（PD-L1 CPS ≥ 5）实现了5年生存，是传统化疗的3倍。这一成果标志着晚期胃癌随着生存期的不断延长，开始迈向了“慢病化管理”的新阶段：对许多晚期胃癌患者而言，五年生存已成为了可以切实追求的目标。 拓展获益人群：从晚期到早期，重塑免疫应用模式 在晚期患者疗效持续提升的同时，伴随早诊早筛的推进，越来越多癌症患者在疾病早期即可被发现：国家癌症中心数据显示，截至2022年，我国高发地区重点癌种的早诊率已经达到55%以上。这使得丰富早期干预手段成为临床亟需解决的问题。 百时美施贵宝顺应这一趋势，持续前瞻性地探索免疫治疗在早期人群中的作用与价值，力求让患者更早获益：过去五年间，纳武利尤单抗已在中国获批四项早期肿瘤适应症，涵盖新辅助（术前）、辅助（术后）及围术期（术前+术后）治疗，数量位居所有PD-1抑制剂之首。 其中，标志性的CheckMate-816研究首次在可切除非小细胞肺癌的术前治疗中验证了“免疫+化疗”模式，不仅可显著改善患者病理完全缓解率（pCR），也带来了长期生存获益。这一研究彻底改变了早期肺癌的临床实践，也引领了学术界的潮流，使“治愈”不再是遥远的理想，而成为更多早期患者可以期待的结果。 治疗策略升级：开创“双免联合”新局面 如果说纳武利尤单抗奠定了PD-1抑制剂在多个瘤种治疗中的基石地位，那么有“免疫双子星”之称的双免O+Y（纳武利尤单抗联合CTLA-4抑制剂伊匹木单抗）方案则标志着免疫治疗策略的又一次飞跃。2021年，百时美施贵宝将这一当时全球唯一的双免方案引入中国，并随后在多个瘤种实现了突破，勾勒出双免治疗的广阔版图： 在罕见肿瘤领域，基于CheckMate-743研究，双免O+Y为中国的晚期不可切除的恶性胸膜间皮瘤患者打破了这一领域近20年来无新的系统性疗法获批的困境； 在肠癌领域，基于CheckMate-8HW研究，双免O+Y确立了MSI-H/dMMR转移性结直肠癌患者的一线新标准，并在中国完成适应症获批“全球首发”，走在美国和欧盟之前； 在肝癌领域，CheckMate-9DW研究使双免O+Y在中国几乎与全球同步获批，为这一长期“高死亡率”肿瘤带来了突破既往免疫治疗效果瓶颈的新希望； 在肺癌领域，CheckMate-227研究提供了一线“免化疗”的新选择，并在长生存获益显著的同时，在部分现有治疗方案获益有限的人群中显示出突出疗效，为肺癌的精准免疫治疗提供了更多武器。 长期证据积累：持续夯实长生存“金标准” 癌症治疗的最终目标是延长生命，而“五年生存率”始终是评估这一目标的“金标准”。百时美施贵宝深知这一点，因此在大量研究中坚持开展五年乃至更长时间的随访工作，不仅为临床提供更可靠的证据，也为行业树立了更高的标准。 以上文提到的CheckMate-649、CheckMate-816研究为例，两者均通过五年的长期随访数据有力证实了免疫治疗对比传统疗法，在总生存期和五年生存率方面的显著获益，夯实了这些治疗方案的临床标准地位；CheckMate-227研究则更进一步，目前已取得了业内罕见的六年随访结果，其七年生存数据未来也将公布，进一步验证了双免治疗“长尾效应”的持久力。这些成果不仅为医生临床决策提供了坚实支撑，也为患者带来了“超越五年”的切实希望。 IO开创者的可及承诺：以多元举措惠及更多患者 百时美施贵宝（BMS）在肿瘤治疗版图中的层层推进，源于自身数十年深耕免疫治疗的厚积薄发。与此同时，百时美施贵宝深知，创新疗法的价值不止于科研突破，更在于是否能让患者真正受益。“中国2030战略”五年来，百时美施贵宝始终以“提升可及”为目标，将创新成果层层融入中国的多层次医疗保障体系，把长生存希望转化为普惠可能。 多层次保障：商保、患者援助联动，拓展可及版图 近五年间，百时美施贵宝积极探索与商业保险公司及城市普惠型商业健康险（惠民保）的合作，推动免疫治疗被纳入补充保障网络。截止到2024年底，超过100个城市的惠民保产品已经覆盖其免疫肿瘤产品，让更多患者能通过更多方式获得创新疗法的支付支持，扩大了免疫治疗的可及性。 而面对低收入或贫困的患者群体，百时美施贵宝于2018年首次引进免疫治疗时，便支持中国癌症基金会，率先在中国发起了患者援助项目，以降低患者的经济负担；项目目前已批准4万余人次患者入组获得援助药品。 医保冲刺：填补目录空白，降低治疗负担 2025年，国家医保局在基本医保目录之外，首次制定了“商业健康保险创新药目录”，旨在于创新药物加速发展的背景下健全多层次医疗保障体系，满足不同人群对创新药的需求。 对此，百时美施贵宝积极响应，申报了旗下免疫肿瘤药物纳入商保创新药目录。其中，伊匹木单抗（Y药）作为全球首个且目前中国唯一获批的CTLA-4抑制剂，可填补当前医保目录在单药CTLA-4抑制剂、非固定配方双免治疗方案，以及罕见瘤种（如胸膜间皮瘤）治疗方案上的空白，为临床提供更多选择； 同时，双免方案带来的长生存获益也为改善患者治疗结局提供了重要方向，因而其纳入商保创新药目录，既有助于衔接和补充医保目录，也可提升商保产品的临床价值，同时有望拓宽患者对创新药的可及路径，为多层次医疗保障体系推进提供支撑，从而进一步缓解患者治疗负担。 IO开创者的下一个五年：以科学突破开启肿瘤治疗新征程 过去五年，百时美施贵宝（BMS）为中国患者交出了一份关于“长生存”的答卷。展望未来，新的肿瘤治疗赛道也在快速崛起，立足“中国2030战略”的成果基础，百时美施贵宝将在下一个五年持续以科学创新和本土化实践为驱动力，引进更多相关领域的“首个（first-in-class）”或“最佳（best-in-class）”产品，为中国患者带来更多长生存可能。 持续深耕免疫治疗：突破治疗瓶颈 免疫治疗已经改变了多个肿瘤的治疗格局，但在部分患者中仍存在耐药或获益有限的难题。未来五年，百时美施贵宝将持续探索更具突破性的免疫治疗组合，例如，公司于2025年引进了PD-L1/VEGF 双抗——pumitamig（BNT327），旨在凭借“免疫+抗血管”策略突破传统免疫疗法的局限；同时，加速将旗下第三款免疫检查点抑制剂产品Opdualag（LAG-3抑制剂relatlimab与纳武利尤单抗复方制剂）引进中国。这些举措有望延续百时美施贵宝在免疫治疗中的引领地位，也为下一阶段的临床实践提供更多证据。 多元管线矩阵：布局新兴赛道 除了免疫治疗，百时美施贵宝未来五年还将积极布局多元治疗领域，构建互补的创新平台。通过收购RayzeBio，百时美施贵宝已获得多个差异化的放射性配体药物（RLT），在这一新兴赛道中抢占了有利位置。在小分子靶向药物方面，百时美施贵宝重点布局了KRAS G12C抑制剂Krazati，其在肺癌、结直肠癌等瘤种中已展现出优异疗效，并有望尽快惠及中国患者。 靶向蛋白降解：下一代血液肿瘤的战略支点 在百时美施贵宝旗下的技术矩阵中，靶向蛋白降解平台（Targeted Protein Degradation， TPD）无疑是最受瞩目的新星之一。与传统小分子抑制剂不同，TPD并非“抑制”致病蛋白，而是通过“招募”泛素-蛋白酶体系统等降解机制，将目标蛋白彻底清除。这种机制为“难以成药”的靶点打开了新通道，也被认为是未来十年肿瘤药物研发的关键方向之一。 百时美施贵宝作为TPD的先行者，构建了以CELMoD技术平台为核心的TPD研发管线。CELMoD药物通过靶向泛素-蛋白酶体系统中的关键分子——cereblon并调节其活性，从而促使致病蛋白被降解，目前已有三款CELMoD药物处于III期临床阶段，分别为iberdomide，mezigdomide和golcadomide，均展现出在血液肿瘤治疗中的强大潜力。 就在近期，iberdomide用于复发难治性多发性骨髓瘤的III期研究EXCALIBER-RRMM在预设的中期分析中，达到了主要终点之一微小残留病（MRD）阴性率，这一成果标志着CELMoD作为一类新型药物，其价值在首款产品的关键性临床结果中得到了初步验证，具有里程碑意义。 除了CELMoD，百时美施贵宝在TPD赛道还拥有配体导向型降解剂（LDD）、降解抗体偶联物（DAC）等众多新型技术路线，有望构建一套完整的生态，确保自身在该领域的领先地位。 融入全球研发：中国战略定位愈发关键 未来五年，百时美施贵宝不仅要把全球前沿成果带到中国，更要用中国经验反哺全球。在目前百时美施贵宝全球的重点临床项目中，多数研究均有中国患者参与且入组人数领先；以CELMoD为例，多项关键性III期研究中，中国患者的入组人数位居所有国家前列。这种深度参与不仅确保了新疗法贴合中国患者临床特征，也让中国数据成为了全球创新的重要组成部分；未来，百时美施贵宝将进一步扩大规模，推动本土与全球研发形成良性互动。 IO 开创者，不止五年的中国承诺 五年来，百时美施贵宝（BMS）以CheckMate系列研究的长生存突破和多元可及举措，为中国患者交出了一份坚实答卷。 但这份承诺并不止于五年。面向未来，百时美施贵宝将继续以科学创新为引擎，以本土需求为导向，持续践行公司的“中国2030战略”，推动更多“超越五年”的可能，为“健康中国2030”贡献持久力量。

点击蓝字 ↑ 关注药研视角 PharmaView JMC速览 2025.10.14 近日，浙江大学车金鑫/董晓武与中山药创院周宇波团队在药物化学权威期刊 Journal of Medicinal Chemistry 上发表了一篇题为 “模块化PROTAC/IMiD双功能分子设计用于淋巴瘤治疗中的协同靶点降解” 的研究论文。该研究创新性提出了一种模块化设计的PROTAC/IMiD双功能分子构建策略，成功开发出可同时降解BCL6与IKZF1/3的新型分子BC6，以及靶向BTK与IKZF1/3的BT6，显著提升了抗淋巴瘤活性，为弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）治疗提供了全新方向和高效工具。【JMC】浙江大学董晓武/车金鑫&中山药创院周宇波：强效BCL6 PROTAC，弥漫性大B细胞淋巴瘤治疗迎来新进展【JMC】浙江大学董晓武/车金鑫&杭州医学院黄文海：新型选择性HPK1 PROTAC，规避GLK降解以增强肿瘤免疫治疗【JMC】浙江大学车金鑫&董晓武团队：Auto-RapTAC：用于PROTAC自动快速合成和评估的多功能可持续平台【JMC】浙江大学刘滔/车金鑫&中山药创院李佳/周宇波：双靶FLT3/CHK1 PROTAC 急性髓系白血病耐药新策略【JMC】目前已报道的最强效且口服的ClpP激动剂—来自中山药创院王明亮&李佳&周宇波团队 1 min速览 研究背景 靶向蛋白降解技术（PROTAC）通过招募E3泛素连接酶实现疾病相关蛋白的选择性降解，是近年来药物研发的热点方向。而免疫调节药物（IMiDs）如沙利度胺及其衍生物，则可通过招募CRBN E3连接酶降解特定新底物（如IKZF1/3）发挥抗肿瘤作用。尽管PROTAC与IMiDs各自在肿瘤治疗中展现出巨大潜力，但如何理性设计兼具两者功能的双功能分子，以实现协同靶点的共同降解，仍面临诸多挑战。 重点内容 本研究创新性提出了一种模块化PROTAC/IMiD双功能分子设计策略（BMDO-IMiD library），并系统构建了包含200余个模块化分子的化合物库。通过生物信息学分析、协同效应验证、化学合成及生物学评价等四步闭环策略，成功发现了首个BCL6/IKZF1/3双降解剂BC6和BTK/IKZF1/3双降解剂BT6。其中，BC6在多种DLBCL细胞中表现出显著的抗增殖活性（IC50低至亚纳摩尔级别），并在动物模型中展现出良好的口服生物利用度和显著抗肿瘤效果。 研究总结 本研究不仅成功开发了具有临床应用潜力的PROTAC/IMiD双功能分子，还为理性设计此类双靶点降解剂提供了系统的方法学平台。这一策略突破了传统PROTAC和IMiD药物设计的局限，为淋巴瘤等恶性肿瘤的精准治疗提供了新思路和新工具。 图片来源：ACS 详细阅读 01 INTRODUCTION 研究背景 免疫调节药物（IMiDs）如沙利度胺、来那度胺等通过招募CRBN E3连接酶诱导IKZF1/3等新底物降解，已广泛用于血液肿瘤治疗，但其作用机制复杂且毒性较大。PROTAC技术则利用双功能分子同时结合靶蛋白与E3连接酶，实现泛素-蛋白酶体途径介导的蛋白降解，为靶向“不可成药”蛋白提供了新策略。近年来，IMiDs与PROTAC的协同潜力逐渐受到关注，已有BTK/IKZF1/3双降解剂NX-2127、IRAK4/IKZF1/3双降解剂KT-413进入临床I期试验，展现出优于单一PROTAC的疗效。然而，目前PROTAC/IMiD双功能分子的发现多依赖活性筛选，缺乏系统的结构设计策略，且IMiD结构与降解活性关系研究不足，限制了其理性开发。本研究提出面向双功能分子设计的BMDO-IMiD库概念，通过模块化组装E3配体、连接链与靶蛋白配体模拟物，构建多样化分子库，结合高通量筛选与构效关系分析，为快速发现兼具PROTAC与IMiD功能的协同降解剂提供新范式，并以DLBCL为模型成功验证了该策略的可行性与有效性。 02 Drug Design ①模块化预校准：BMDO-IMiD库的乐高式拼装策略 为突破传统“先活性后结构”的试错模式，作者提出“面向双功能分子设计的IMiD库（BMDO-IMiD library）”概念：将IMiD的“把手”片段与PROTAC连接链统一视为可互换的“模块化元件”，把E3配体、连接链和靶蛋白配体模拟物三组分按“乐高式”组合，快速拼装出200余个结构多样的模块化分子，覆盖15种以上CRBN配体、40余种刚柔并济的连接链和12类芳香杂环模拟物；通过高通量荧光降解筛选与Western验证，首先锁定对IKZF1/3降解最强、结构可耐受替换的“优势骨架”，再将其中的POI模拟物直接替换为真实BCL6或BTK配体，实现“库中定向捕捞”。该策略把IMiD的底物选择性与PROTAC的靶蛋白特异性在同一化学空间内提前“预校准”，使后续双功能分子设计从随机合成变为定向装配，显著提高了命中率与优化效率。 图片来源：ACS ②BCL6与IKZF1/3的协同关系：DLBCL共降解策略的生物学依据 通过大规模肿瘤转录组数据分析，作者发现转录抑制因子BCL6与IMiD经典新底物IKZF1/3在弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中呈显著共高表达，且高表达患者总生存期明显缩短；两条分子在ABC-与GCB-亚型中均呈强正相关，提示其协同维持肿瘤生存。功能层面，单独抑制或降解BCL6的临床分子在ABC亚型疗效有限，而IKZF1/3降解可削弱NF-κB促存活信号。由此提出“共降解BCL6-IKZF1/3可互补单靶缺陷”的假说，为后续设计同时打击这两个协同靶点的PROTAC/IMiD双功能分子奠定生物学依据。 图片来源：ACS ②双靶共降解的协同效应：功能验证奠定分子设计基础 在ABC-DLBCL细胞系OCI-Ly10和GCB-DLBCL细胞系SU-DHL4中，研究者将BCL6降解剂（BI-3802、CCT369260）与IKZF1/3降解剂来那度胺或CC-220按固定比例联合给药7天，CCK-8结果显示两药组合显著优于单药，ZIP协同评分均>10，提示同时降解BCL6与IKZF1/3可产生强烈协同抗增殖效应；尤其BI-3802与CC-220联用在1250 nM+10 nM即可使细胞生长抑制率提升近一倍，且协同效应在两种亚型中一致。该实验从功能层面证实共降解策略可有效克服单靶抑制剂在DLBCL中活性不足的缺陷，为开发一次性“双靶敲除”的PROTAC/IMiD分子提供了关键生物学验证。 图片来源：ACS ④BCL 6 PROTAC/IMiD的设计及降解活性评价 基于BI-3812与BCL6晶体结构的共晶信息，作者将 linker 接入溶剂暴露的哌啶-4-甲酰胺位点，并从BMDO-IMiD库中挑选能保持IKZF1/3降解活性的“连接链+CRBN配体”模块，系统合成11个BCL6-PROTAC/IMiD杂合分子；在稳定表达BCL6-eGFP的HEK293T细胞中，所有化合物均表现出高效降解，DC50低至0.02–0.64 nM，优于母体的BI-3802。Western blot进一步显示代表性分子BC6在1 nM即可几乎完全敲低BCL6，同时在100 nM对IKZF1/3的降解率>80%，首次实现“单分子双靶”且活性处于亚纳摩尔水平，为后续体内外功能研究奠定了高效探针。 03 RESULTS ①药代动力学 ICR小鼠灌胃30 mg/kg的BC6后，血浆中Cmax达373.8 ng/mL，AUC0-t为3359 ng·h/mL，T1/2约3.3 h，口服生物利用度良好且暴露量足以覆盖体外活性浓度，提示其具备每日一次口服给药的潜力，为后续体内药效实验提供了可行的给药方案。 图片来源：ACS ②BC6体外强效抗增殖 在涵盖GCB与ABC亚型的七株DLBCL细胞中，BC6展现出0.46–35.7 nM的IC50，活性比单靶BCL6降解剂BI-3802、CCT369260和IMiD药物CC220、CC122平均提高10–100倍；与已进入临床的BCL6-PROTAC ARV-393相比，BC6在OCI-Ly10等ABC细胞系中优势更明显，证实其通过同步降解BCL6与IKZF1/3产生的协同效应显著优于单一靶点干预。 图片来源：ACS ③蛋白组学揭示BC6协同机制：阻滞周期并激活干扰素通路 10 nM BC6处理OCI-Ly10细胞24小时的定量蛋白质组显示，BCL6与IKZF1/3蛋白水平分别下调>4倍，而脱靶新底物GSPT1/2未显著变化，证实双降解的高选择性；GSEA富集分析进一步揭示BC6显著抑制细胞周期与有丝分裂相关通路，同时激活干扰素应答及NF-κB负调控信号，提示其通过BCL6缺失削弱增殖程序，并借IKZF1/3降解解除NF-κB促存活效应，从而协同放大抗肿瘤活性，为临床表型优势提供了分子解释。 图片来源：ACS ④BC6体内显效：口服双靶降解驱动肿瘤持续退缩 在OCI-ly1 GCB-DLBCL异种移植模型中，每日一次口服25与50 mg/kg的BC6连续21天，分别实现63.6%与72.2%的肿瘤生长抑制，显著优于对照BCL6降解剂BI-3802（34.3%），且终点瘤重降低达50%以上；给药期间小鼠体重无显著下降，肿瘤组织中BCL6与IKZF1/3均被持续降解，表明BC6在可耐受剂量下即可通过双靶敲除产生强效、持续的体内抗肿瘤作用，验证了其作为口服双功能降解剂的临床开发潜力。 图片来源：ACS ⑤验证BMDO-IMiD平台在除BCL6之外靶点的通用性 为验证BMDO-IMiD平台在除BCL6之外靶点的通用性，作者首先通过GEPIA与TCGA数据库分析发现BTK在多种血液肿瘤中高表达且与患者不良预后显著相关，在DLBCL组织内BTK与IKZF3转录水平呈正相关（R≈0.45），而与IKZF1相关性较弱，提示BTK-IKZF3轴可能具有协同致癌作用。细胞学层面，CCK-8与SynergyFinder分析证实BTK抑制剂伊布替尼与IMiD（来那度胺或CC-220）按固定摩尔比在OCI-Ly10细胞中联合7天可产生ZIP评分>10的显著协同抗增殖效应，为“共降解”策略提供功能依据。 随后，研究者将专利BTK抑制剂（WO2015/084998A1）作为POI配体，与BMDO-IMiD库中经IKZF1/3降解验证的“连接链-CRBN配体”模块通过Borch还原或酰胺缩合，平行合成6个BTK-PROTAC/IMiD杂合物BT1-BT6。在Mino细胞24 h降解实验中，1 nM BT1、BT3、BT4、BT6即可几乎完全清除BTK；BT6在0.3-300 nM浓度梯度下对IKZF1/3呈现剂量依赖性降解，DC50分别约为5 nM与14 nM，而对GSPT1无明显下调，显示高选择性。 大鼠肝微粒体稳定性与溶解度初筛后，BT6被推进深度评价： 体外动力学：在OCI-Ly10细胞中，50 nM BT6作用1 h BTK水平下降>70%，24 h降解率>90%；IKZF1/3自6 h起显著下调，24 h降幅>50%。 机制验证：提前1 h加入BTK抑制剂伊布替尼、CRBN配体来那度胺或蛋白酶体抑制剂MG132、NEDD8抑制剂MLN4924均可完全阻断BT6诱导的BTK降解，证实依赖CRBN-蛋白酶体途径。 CRBN敲除实验：CRBN-KO Jeko-1细胞中BT6的抗增殖IC50较sgCtrl组右移>10倍，进一步说明CRBN参与其杀伤作用。 药代方面，ICR小鼠单次灌胃100 mg/kg BT6后血浆暴露充足（Cmax 5.7 µg/mL；AUC0-t 108 822 ng·h/mL；T1/2 6.3 h），支持口服给药。 体内药效采用OCI-Ly10 ABC-DLBCL异种移植模型： 动物随机分为溶剂、伊布替尼（10 mg/kg）及BT6（3、10 mg/kg）组，每日灌胃1次，连续21天。 实验期间小鼠体重无显著下降，血常规与肝肾功能指标未见明显毒性。 末次给药后24 h，BT6低、高剂量组肿瘤体积抑制率分别为95.5%与115.7%，后者出现部分消退（tumor regression）；而伊布替尼组TGI仅61.3%，瘤重降低幅度亦显著低于BT6。 Western blot检测显示BT6组肿瘤组织中BTK与IKZF1/3几乎完全消失，下游NF-κB信号减弱，TUNEL染色提示凋亡增加，进一步解释其强效抑瘤机制。 综上，通过BMDO-IMiD平台二次迭代，作者在短短数月内获得口服生物利用度良好、对BTK与IKZF1/3兼具亚纳-纳摩尔级降解活性、且在DLBCL移植模型中诱导肿瘤消退的BT6，为复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤提供结构全新、机制互补的候选药物，也验证了该模块化策略在多靶点双功能降解剂发现中的可拓展性与高效率。 CONCLUSIONS 本研究系统阐述并实践了一种“四步走”的模块化PROTAC/IMiD双功能分子设计范式：以生物信息学锁定协同靶标→体外协同验证→BMDO-IMiD库定向拼装→多尺度生物学评价。依此流程，作者不仅快速获得口服有效、兼具亚纳摩尔BCL6与IKZF1/3降解活性的BC6，还成功孵化出第二个候选物BT6，两者在DLBCL异种移植模型中均实现显著肿瘤消退，且对ABC与GCB亚型均表现出优于临床对照药物的广谱抗增殖优势。更重要的是，从11个受试分子中9个兼具POI与IKZF降解功能、命中率81.8%的高效率来看，该模块化平台已突破传统“试错合成”瓶颈，为快速、理性地开发多靶点蛋白降解药物提供了可复制、可扩展的方法学模板，同时也为淋巴瘤乃至其他恶性肿瘤的精准治疗开辟了新思路。 文献详细全面信息请跳转原文阅读： https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5c01159  喜欢此内容的人还喜欢 【JMC】浙江大学董晓武/车金鑫&中山药创院周宇波：强效BCL6 PROTAC，弥漫性大B细胞淋巴瘤治疗迎来新进展 药研视角 【JMC】浙江大学董晓武/车金鑫&杭州医学院黄文海：新型选择性HPK1 PROTAC，规避GLK降解以增强肿瘤免疫治疗 药研视角 【JMC】浙江大学车金鑫&董晓武团队：Auto-RapTAC：用于PROTAC自动快速合成和评估的多功能可持续平台 药研视角 【JMC】目前已报道的最强效且口服的ClpP激动剂—来自中山药创院王明亮&李佳&周宇波团队 药研视角 说    明 公众号以个人学习和分享最新科研成果为目的，本文内容为阅读文献提炼总结的内容，因学识有限，难免有所疏漏和谬误，恳请批评指正。标记【原创】指原创编译，是出于便于传播目的，著作权归出版社与作者所有。投稿，合作，交流请后台联系。欢迎课题组投稿，可刊载研究成果宣传，人才招聘信息。欢迎合理转载，请写明来源于【药研视角】 PharmaView