Umbralisib Tosylate

坦白说，昨天夜里看到和黄医药发布的那纸公告时，很多医药圈同行的第一反应不是惋惜，而是“倒吸一口凉气”。 一款创新抗癌药，3个月前才刚刚风光无限地进了《商业健康保险创新药品目录（2025年）》，3个月后，竟然直接宣布全球撤市、停止所有临床试验。 这不叫跌落神坛，这叫直接“把神坛砸了”。 被按住命运暂停键的，是和黄医药负责中国区代理、益普生（Ipsen）全球开发的达唯珂®（他泽司他，Tazemetostat）。随着国家医保局雷厉风行地取消其全国挂网资格，这款曾被誉为“表观遗传学重大突破”的全球首款EZH2抑制剂，正式宣告退场。 很多读者在后台问我：“一款已经获批上市，甚至拿到国家药监局批文的抗癌神药，怎么突然就翻车了？ 除了和黄的这款，市面上还有其他抗癌药会面临同样的命运吗？” 今天，我们就来扒一扒这只“黑天鹅”底层的科学逻辑，看一看在潮水退去后，究竟还有多少“带病狂奔”的创新药，正坐在火山口上。 01 19个月生存期幻影 与“加速获批”的反噬 要想知道他泽司他为什么死，我们得先看看它当年是怎么活的。 他泽司他的上市之路，可以说是踩中了过去几年全球医药监管的“时代红利”——加速审批与附条件批准。 早在2020年，美国FDA就基于极少量的单臂临床试验数据，对它亮了绿灯。同年，顶级期刊《柳叶刀·肿瘤学》发表的数据更是给它镀了一层金：在晚期上皮样肉瘤（ES）这种无药可治的罕见绝症中，他泽司他展现出了高达19个月的中位总生存期（OS）。2025年3月，中国NMPA（国家药监局）也基于其在复发或难治性滤泡性淋巴瘤（FL）中“持续较长的疗效和可控的安全性”，给予了附条件批准。 什么叫“附条件批准”？通俗点说，就是监管机构向未来“借贷”。 既然患者等不及了，你的早期数据（通常是肿瘤缩小比例，即客观缓解率ORR）看起来又不错，那就先让你上市卖药。 但前提是，你必须在上市后补齐大规模的III期临床试验（即验证性研究），证明你真的能让患者活得更久、活得更好。如果证明不了，或者发现了更严重的副作用，对不起，请你把吞进去的市场吐出来。 这次击沉他泽司他的，正是它用来“还债”的验证性临床研究——SYMPHONY-1（Ib/III期）。 这项研究原本是想证明一个看似完美的组合拳：他泽司他 + 来那度胺 + 利妥昔单抗（即血液瘤里著名的R²方案）。但在最新的数据审查中，独立数据监察委员会（IDMC）发现了一个致命的风险信号： 部分患者出现了继发性血液系统恶性肿瘤。 为什么会这样？这就涉及到了严谨的药理博弈。他泽司他本身是一款表观遗传学药物（EZH2抑制剂）。EZH2就像是细胞基因表达的“总开关”，抑制它确实能关掉某些癌细胞的增殖开关；但问题是，人体造血干细胞的正常分化也极其依赖这个开关。当你强行关闭它，再加上“来那度胺”这种本身就带有骨髓抑制和继发肿瘤风险的免疫调节剂，两者叠加，极有可能成了压垮患者免疫系统与造血系统基因组稳定性的最后一根稻草。 经过综合评估，结论非常残酷：潜在风险 > 临床获益。益普生果断止损，全球撤市。 这不是数据造假，也不是研发骗局，这是典型的“早期小样本单臂数据的高光，被真实世界和大规模双盲试验的残酷现实所粉碎”。 这恰恰说明了，19个月的生存期幻影，在更大规模的人群面前，终究没能扛住毒理学的审判。 02 除了他泽司他， 还有谁在排雷的路上？ 回到大家最关心的那个核心问题：这是孤例吗？未来还会有别的创新药面临同样的撤市命运吗？ 药闻判断：绝对会有，而且不仅会有，接下来的一到两年，我们可能会看到一场全球范围内的“撤市潮”。 他泽司他的撤回，只是捅破了当前创新药监管体系里的一层窗户纸。在这背后，是监管底层逻辑的根本性转向—— 从“唯快不破”的唯数据论，向回归“患者整体生存获益”的常识回归。 以下这三类抗癌药，处于极高的“雷区”，随时可能步入他泽司他的后尘： 加速批准的前车之鉴： 被‘生存期倒挂’团灭的PI3K家族 血液瘤（如淋巴瘤、白血病）一直是“加速审批”的重灾区。回看过去几年，最大的“撤市惨案”莫过于PI3K抑制剂家族。 Zydelig（idelalisib，吉利德）—— 撤回部分适应症 这是全球首款上市的PI3K抑制剂。2022年1月，吉利德主动宣布撤回其在美国的复发性滤泡性淋巴瘤（FL）和小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）两大适应症。原因是验证性临床试验“入组困难”且安全性饱受质疑。但它并没有完全退市，而是保留了慢性淋巴细胞白血病（CLL）的适应症（且必须与利妥昔单抗联用，并带有最严格的黑框警告）。 Copiktra（duvelisib，Secura Bio）—— 撤回核心适应症，基本名存实亡 2021年12月，Secura Bio以“商业物流、成本和验证性试验耗时太长”为由，主动撤回了滤泡性淋巴瘤（FL）的适应症。随后在2022年，由于FDA ODAC会议的施压，其在CLL和SLL领域的应用也遭到了极其严厉的限制。虽然没有被立刻强制全网下架，但在美国血液瘤市场已基本失去商业价值。 Aliqopa（copanlisib，拜耳）—— 验证试验失败，黯然离场 拜耳的这款药在2017年获批用于滤泡性淋巴瘤（FL）。但在2023年底，拜耳公布其确证性III期临床试验（CHRONOS-4）宣告失败：加上这款药后，患者的无进展生存期（PFS）甚至都没有得到改善。随后拜耳在2023年11月宣布自愿撤回该药物。由于FL是其唯一获批的适应症，撤回适应症等同于该药品事实上的退市。 Ukoniq（umbralisib，TG Therapeutics）—— 彻底退市 这也是PI3K撤市潮中的标志性事件。2022年4月，由于在验证性试验中明确发现“可能增加患者死亡风险”，FDA直接撤销了该药的批准，TG Therapeutics被迫宣布将该药物从全球市场彻底退市撤回。 他泽司他这次在滤泡性淋巴瘤（FL）上栽跟头，再次印证了血液瘤靶向药“联用毒性难以预测”的行业痛点。那些目前依然靠着早期单臂数据在中国或美国“附条件上市”，且验证性大临床迟迟交不出满意OS数据的血液瘤药物，悬在头顶的达摩克利斯之剑随时会落下。 在“维持治疗”领域疯狂内卷， 但长期毒性不明的靶向药 另一个典型代表是PARP抑制剂。 前几年，这类药物在卵巢癌的“后线治疗”和“维持治疗”中大杀四方。但随着时间推移，长期随访数据出炉：在非BRCA突变的人群中，使用PARP抑制剂长期维持治疗，反而可能会缩短患者的总生存期，甚至同样存在引发骨髓增生异常综合征（MDS）或急性髓系白血病（AML）等继发性血液肿瘤的风险。 最终，包括GSK的尼拉帕利、阿斯利康的奥拉帕利在内，多家巨头被迫撤回了部分卵巢癌晚期适应症。“长期吃药”带来的累积毒性，正在成为下一代创新药必须跨越的死亡之谷。 “伪Me-too” 和卷联合用药的泛泛之辈 现在很多国内创新药企喜欢玩“排列组合”：PD-1加个化疗，或者A靶点加B靶点。这种联合方案在早期十几人的小规模临床中，往往能跑出惊艳的有效率（ORR）。但就像他泽司他+R²方案一样，多种机制复杂的药物叠加，其安全性风险呈指数级上升。美国FDA目前力推的“Project Optimus”计划，明确要求药企在早期必须找到“最优剂量”，而不是“最大耐受剂量”。 如果连基础的安全性底线都摸不透就仓促上马III期甚至寻求加速获批，一旦在几百人的真实世界验证中出现严重的不良事件（SAE），结果只能是竹篮打水一场空。 03 结语： 退市不是耻辱柱， 而是良币驱逐劣币的开始 看着一款刚进医保目录3个月的新药轰然倒塌，无论是对耗费数亿资金的药企，还是对翘首以盼的患者家属，情感上都难以接受。有人甚至会觉得，这是药监系统的失职。 但在我看来，事实恰恰相反。 正如材料中所言：药物上市只是研究的一个阶段，而不是终点。没有任何一种现存的科学手段，能在几百人的临床试验中穷尽人类千万种基因多样性带来的所有潜在副作用。 罕见且致命的不良反应，注定需要更大规模的人群和更长的时间来显影。 当发现“风险大于获益”时，果断叫停、全球撤市，这不是监管的失败，这正是现代药品上市后持续安全监测体系在完美运作的证明。 对于和黄医药及益普生来说，壮士断腕固然痛心，但诚实面对临床数据，把患者的安全置于商业利益之上，远比捂着盖子强推要体面得多。 而在他泽司他之后，那些企图用花哨的早期数据蒙混过关、拖延验证性临床试验的“伪神药”们，是时候该醒醒了。创新药的赛道，已经过了凭运气拿批文的时代，现在拼的，是极其扎实的临床获益底层逻辑。 医药产业没有免死金牌，每一次勇敢的撤市，都是为了下一次更安全的救赎。 信息来源：药闻天下 往期推荐 ! 免责声明 “汇聚南药”公众号所转载文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请在留言栏及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。 本平台不对转载文章的观点负责，文章所包含内容的准确性、可靠性或完整性提供任何明示暗示的保证。  喜欢的点个“看一看”和"喜欢"吧 不然微信推送规则改变，有可能每天都会错过我们哦~

点击蓝字 ↑ 关注药研视角 PharmaView JMC速览 2026.01.27 近日，中国医学科学院胡宽、许恒、王锐团队在药物化学权威期刊《J Med Chem》上发表题为《基于PI3K抑制剂的68Ga/177Lu诊疗一体化策略用于多癌种PET/CT显像与放射性核素治疗的再激活研究》的研究论文。作者以已知的 PI3Kα 高活性抑制剂 IMM-H012 为母核，在 8-位引入 DOTA 螯合器，理性设计并合成了 4 个可同步实现 68Ga/177Lu 双核素标记的诊疗一体化小分子探针 P1–P4。其中 [68Ga]Ga-P4 在多种高表达 PI3K 的皮下瘤、肺转移瘤及骨转移模型中均表现出高摄取与长滞留；对应的 [177Lu ]Lu-P4 在 B16F10 黑色素瘤模型中单次 600 μCi 剂量即可显著抑制肿瘤生长，且造血与主要器官毒性可忽略。更关键的是，177Lu  照射通过 DNA 损伤→PTEN↑→PI3K/AKT↓→脂肪酸氧化（FAO）↓ 的新途径，实现对 PI3K 抑制剂的放射增敏；序贯给予 1/2 IC50 的 [177Lu ]Lu-P4 与 1/4 IC50 的 IMM-H012 即可产生协同抑瘤效应，为“减量-增效”克服 PI3K 抑制剂临床毒性提供了可行范式。该研究证实 PI3K 可作为跨瘤种核素诊疗靶点，也为退市的小分子激酶抑制剂的重生提供了普适策略。 1 min速览 研究背景 PI3K信号通路在肿瘤发生发展中扮演关键角色，目前已有7款PI3K小分子抑制剂获FDA批准用于乳腺癌、淋巴瘤等疾病治疗。然而，这些抑制剂因严重的脱靶毒性（如肝毒性、心血管毒性等），部分已被撤销适应症或退市。例如，Umbralisib因增加患者死亡风险而被FDA撤销用于边缘区淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤的适应症。如何在保留PI3K靶向治疗效果的同时降低全身毒性，成为该领域亟待解决的难题。 重点内容 1. 理性设计双功能放射性核素嵌合体 研究团队基于前期开发的PI3Kα高活性抑制剂IMM-H012（IC₅₀ = 0.80 nM），通过分子对接分析发现其喹唑啉8位具有良好的结构耐受性，是引入金属核素螯合剂DOTA的理想位点。设计合成了四种DOTA修饰的嵌合体P1-P4，其中P4展现出最优的PI3K抑制活性（IC₅₀ = 1.82 nM）和药代动力学特性。 2. 优异的PET/CT成像性能 68Ga标记的P4在多种肿瘤模型（B16F10、U87MG、BxPC3、U251、HCC-LM3）中均表现出高且持续的肿瘤摄取（1小时达7-9 %ID/g），并与PI3K表达水平高度相关。在肺转移和骨转移模型中，68Ga-P4能够清晰显示微小转移灶，展现出优异的诊断灵敏度。 3. 显著的放射性核素治疗效果 117Lu标记的P4在B16F10皮下黑色素瘤模型中显示出强效抗肿瘤活性，600 μCi剂量组肿瘤体积显著小于对照组。联合治疗实验发现，177Lu-P4与IMM-H012具有协同增效作用，可将PI3K抑制剂用量降低至1/4 IC₅₀仍保持疗效，为克服剂量限制性毒性提供了新策略。 4. 揭示新型放射增敏机制 转录组测序和qRT-PCR验证揭示，177Lu-P4通过DNA损伤激活ATM/ATR-p53-PTEN通路，下调PIK3R3表达，进而抑制PPARδ介导的脂肪酸氧化（FAO），实现放射增敏。这一机制为理解放射性核素治疗与PI3K抑制剂的协同作用提供了分子基础。 研究总结 该研究证实PI3K是放射性核素治疗的可行靶点，成功将因毒性受限的PI3K抑制剂"重新激活"为诊疗一体化药物。68Ga/177Lu-P4诊疗对的开发，不仅为多种PI3K高表达肿瘤提供了精准诊疗新工具，更为其他因毒性受限的小分子激酶抑制剂的 repurposing 提供了范式参考。未来研究将进一步优化P4的药代动力学性质，深入阐明放射增敏机制，推动个性化联合治疗策略的临床转化。 图片来源：ACS 详细阅读 01 INTRODUCTION 研究背景 引言部分系统回顾了PI3K/AKT通路在肿瘤发生中的核心地位，并指出FDA已批准七种PI3K小分子抑制剂用于淋巴瘤、乳腺癌等适应症，但umbralisib等因“死亡率增加”被撤销，突显全身毒性与耐药瓶颈。作者由此提出：将PI3K抑制剂开发为放射性药物，通过“靶向+低剂量内照射”方式，把高能量辐射集中于病灶，有望在保留疗效的同时显著降低脱靶毒性。目前虽有[18F]GSK2126458等诊断探针报道，却尚无治疗级PI3K核药进入临床，因此亟需构建可兼容诊断(68Ga)与治疗(177Lu)的双功能PI3K抑制剂，以重塑其临床价值。 02 Drug Design ①理性设计与结构优化 P1–P4非放射性前体的理性设计与合成 作者以已报道的高活性PI3Kα抑制剂IMM-H012（IC₅₀ 0.80 nM）为母核，通过分子对接确认其喹唑啉8-位可耐受大体积取代，遂在该位引入DOTA螯合器，设计并合成出四个非放射性前体P1–P4。合成路线分两条：一条用哌嗪连接（得P2、P3），另一条用哌啶氧连接（得P1、P4），均经Suzuki偶联、HATU缩合及TFA脱保护完成。PI3Kα酶学实验显示P2–P4活性与IMM-H012接近（IC₅₀ 1.66–2.84 nM），natGa–P2的抑制曲线与P2几乎重叠，证明DOTA缀合未破坏靶向性，为后续放射标记奠定结构基础。 68Ga标记PI3K探针的放射性能表征 在pH 4、100 °C条件下，P1–P4与68Ga反应10 min即可高产率、高纯度得到[68Ga]Ga-P1–[68Ga]Ga-P4，摩尔活度达56–72 GBq/μmol；生理盐水中2 h内分解低于检测限。LogP测定显示DOTAGA比DOTA亲水性更高，4-甲氧基哌啶链比哌嗪链更亲水。B16F10细胞摄取实验表明，各探针的累积量与其对应前体的PI3K抑制活性一致，[68Ga]Ga-P4在1 h即达最高信号，蛋白与细胞水平均证实其靶向效率最优。 03 RESULTS ①[68Ga]Ga-P1–[68Ga]Ga-P4在多种肿瘤中的PET/CT显像 在B16F10皮下瘤模型中，1 h与2 h的PET/CT显像显示，[68Ga]Ga-P1–[68Ga]Ga-P4的肿瘤摄取趋势与细胞实验一致，其中[68Ga]Ga-P4信号最高；共注射PI3K抑制剂PF-04691502可显著降低肿瘤及多器官摄取，证实其靶向特异性。进一步在BxPC3、U251、U87MG和HCCLM3四种模型中，[68Ga]Ga-P4均呈现高且持续1–2 h的肿瘤摄取（5.4–8.5 %ID/g），摄取量与Western blot测得的PI3K表达水平相符，表明该探针适用于多瘤种PI3K显像。 [68Ga]Ga-P4在转移瘤中的PET/CT显像 在B16F10肺转移与骨转移模型中，[68Ga]Ga-P4 PET/CT显像可清晰显示病灶：肺转移灶1 h摄取11.5 %ID/g、2 h 8.7 %ID/g，左右肺信号差异与尸检肿瘤负荷一致；骨转移灶1 h摄取3.5 %ID/g、2 h 3.0 %ID/g，H&E及IHC证实转移结节PI3K高表达。定量分析与组织学对应良好，表明[68Ga]Ga-P4具备监测转移瘤的能力。 ②[68Ga]Ga/[177Lu]Lu-P4的药代动力学 正常小鼠的全身动态PET/60 min及离体分布显示，[68Ga]Ga-P4血池滞留久、心脏摄取高，各主要器官摄取相近；OLINDA/EXM 2.0估算人体有效剂量为3.19×10⁻² mSv/MBq，主要器官吸收剂量均低于1×10⁻² mGy/MBq。荷瘤小鼠实验中，[68Ga]Ga-P4与[177Lu]Lu-P4的肿瘤摄取在5–240 min内持续上升，24 h仍保持1 h值的50%以上，证实P4在肿瘤内长时滞留且全身辐射负担可接受。 ③[177Lu]Lu-P4在皮下与转移瘤模型中的治疗效果 在B16F10皮下瘤模型中，单次静脉给予600 μCi [177Lu]Lu-P4后14天，肿瘤体积显著小于对照组（p = 0.0038），且小鼠体重与血生化指标无异常，主要器官H&E染色未见明显损伤。肺转移模型于第28天计数病灶，600 μCi组结节数量减少但统计学不显著；共聚焦显示随剂量增加，瘤组织E-cadherin上调、vimentin下调，提示EMT被抑制。 图片来源：ACS ④¹⁷⁷Lu-P4 与 IMM-H012 的联合治疗 先给 1/2 IC₅₀ 的 [¹⁷⁷Lu]Lu-P4，24 h 后再给 1/4 IC₅₀ 的 IMM-H012，在 MKN-45 与 NCI-H1975 细胞中即可获得优于各自全 IC₅₀ 单药的抑瘤效果，CompuSyn 计算 CI<1 证实协同。转录组显示联合组显著下调 PIK3CD、PIK3R3 及脂肪酸 β-氧化限速酶，METAFlux 与 qRT-PCR 进一步验证 FAO 通路被抑制；作者提出 ¹⁷⁷Lu 诱导 DNA 损伤→PTEN↑→PI3K/AKT↓→PIK3R3↓→PPAR↓→FAO↓ 的放射增敏机制，使 IMM-H012 减量后仍保持疗效。 图片来源：ACS CONCLUSIONS 作者指出，PI3K抑制剂因全身毒性屡遭临床限制，而将其改造为放射药物可在极低化学剂量下实现靶向照射，从而绕过毒性瓶颈。本研究在IMM-H012的喹唑啉8-位统一引入DOTA，保证68Ga/177Lu标记效率与代谢一致性；[177Lu]Lu-P4在黑色素瘤模型中显示显著抑瘤且未出现血液学或组织学毒性，验证了其治疗窗口。然而，肺转移灶的疗效尚不充分，提示需进一步优化给药策略。联合实验表明，177Lu照射通过DNA损伤-PTEN上调-PI3R3下调-脂肪酸氧化抑制轴实现放射增敏，使IMM-H012用量减至1/4 IC50仍获协同效应，为克服PI3K抑制剂耐药与毒性提供了新思路。未来工作将聚焦于优化P4的药代动力学并深入验证该增敏机制，以推动个体化联合方案。 文献详细全面信息请跳转原文阅读： https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5c03583  声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓