Umbralisib Tosylate

2025年开年以来，一个畅销“老靶点”迎来密集的新催化，全新的机会正在绽放。 年初，罗氏宣布PIK3α抑制剂Inavolisib三联疗法（联合哌柏西利、氟维司群）在内分泌耐药后HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者的潜在一线治疗三期INAVO120研究中取得成功，显著延长了晚期HR+乳腺癌患者PFS和OS。 1月11日，礼来拟按25亿美元的价格收购Scorpion Therapeutics，其中包括10亿美元预付款及总额高达15亿美元的潜在里程碑付款，而Scorpion最核心的管线为处于临床二期的PI3Kα抑制剂STX-478。 1月20日，Totus Medicines公布PI3Kα共价抑制剂TOS-358临床一期数据，TOS-358在低至5mg每日两次剂量下对PI3Kα的靶点作用率达到95%，观察到未经确认的完全缓解（CR）且未报道3/4级毒性，接受治疗的几名患者疾病已超过6个月未发生进展。 新一代小分子PI3Kα抑制剂的研发迎来开花结果，而MNC正在加大力度对此布局。 01 老靶点历久弥新 PI3K是一种胞内磷脂酰肌醇激酶，PI3K/AKT/mTOR通路是哺乳动物最重要的细胞内信号通路之一，对多种重要生理功能至关重要，包括细胞周期、细胞存活、蛋白质合成和生长、代谢、运动和血管生成。此外，PI3K信号通路是人类癌症中最常被激活的信号通路之一，几乎介导50%恶性肿瘤的发生，这使得药物研发的热门领域。 PI3K家族可以根据其结构和底物特异性分为I、II和III三大类，其中I类是研究最广泛的亚型，又可以细分为1A（PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ）和1B型(PI3Kγ)，其中PI3Kα、PI3Kβ显示出广泛的组织分布，而PI3Kγ、PI3Kδ在白细胞或血管系统中高度富集，在一些原发性肿瘤中也过表达。 目前PI3K家族已经诞生多款上市药物，其中大多数为靶向PI3Kδ亚型的小分子抑制剂，主要治疗适应症集中在血液肿瘤，包括吉利德的Idelalisib、拜耳的Copanlisib、Verastem的Duvelisib、TG Therapeutics的Umbralisib等（其中Copanlisib为泛PI3K抑制剂，其余均为亚型选择性抑制剂）。不过，上述四款药物由于安全性风险过高和疗效确证性证据存疑等原因，曾有过主动或被动的适应症撤市。 而针对PI3Kα亚型的上市药物目前有两款，分别是诺华的Alpelisib和罗氏的Inavolisib，均用于内分泌治疗耐药、PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌。 显然从现有维度来看，抛开血液瘤和实体瘤的市场空间对比，PI3Kδ抑制剂和PI3Kα抑制剂商业化维度就已经暂时决出了胜负，诺华的Alpelisib在2024年销售4.49亿美元（受到罗氏Inavolisib竞争影响，销售额同比2023年5亿美元下滑11%），而其他四款PI3Kδ抑制剂要么销售额持续下滑，要么选择性不披露细分业绩。 对于“新选手”Inavolisib，罗氏制药首席执行官Teresa Graham则是预测其销售峰值潜力为20亿瑞士法郎（23亿美元）。 PI3Kα选择性抑制剂研发全球热情高涨，基于其广阔的市场潜力。 多项研究证实，α亚型的编码基因PIK3CA突变已经成为最常见的致癌突变类型之一，乳腺癌、结直肠癌、非小细胞肺癌、头颈癌、子宫内膜癌、胃癌以及血液系统恶性肿瘤均会发生，尤其在HR+/HER2-乳腺癌中常见（约40%），而这类乳腺癌分型可占到乳腺癌总数的70%。 现有临床设计来看，PI3Kα选择性抑制剂无论是与PD-1/PD-L1抑制剂联合，又或是与CDK4/6抑制剂、AKT抑制剂、mTOR抑制剂，都有望增强在实体瘤的疗效及扩大适应症覆盖。 第一代的Alpelisib、Inavolisib，仍有其药物局限性（不完全的PI3Kα抑制导致了高血糖、皮疹、腹泻等副作用，以及PI3Kα和下游激酶AKT的次生突变产生耐药），这也给新一代PI3Kα抑制剂留下了充足的“Me Better”改进空间。 02 迭代新分子的价值证明 尽管罗氏的Inavolisib仍被视为第一代PI3Kα抑制剂，但其在疗效和安全性上已经做出了“迭代表率”。 一方面，Alpelisib对PI3Kα的广泛抑制（包括野生型）影响了胰岛素信号通路，在SOLAR-1研究中≥3级高血糖的发生率高达37%（约25%的患者因AE停药），而Inavolisib通过对提高PI3Kα选择性同时特异性降解PI3Kα突变体降低了潜在的副作用（在INAVO120研究中≥3级高血糖的发生率仅为6%）。 另一方面从两者已呈现的数据看，Inavolisib在INAVO120研究中联合哌柏西利和氟维司群治疗的中位无进展生存期（PFS）为15.0个月，显著优于安慰剂组的7.3个月，疾病进展或死亡风险降低57%；Alpelisib在SOLAR-1研究中联合氟维司群治疗组的mPFS为11.0个月，而安慰剂联合氟维司群治疗组为5.7个月，另外治疗组mOS为39.3个月，而安慰剂组为31.4个月。虽然患者基线有别无法直接比较，但Inavolisib在INAVO120研究中的疗效表现在第三方的感官感觉上显得更为出色。 最终Inavolisib与Alpelisib的“优劣之争”，还需等待罗氏的INAVO121研究的结果（评估Inavolisib头对头Alpelisib，均联合氟维司群在PIK3CA突变、局部晚期或转移性HR+/HER2-乳腺癌患者中的疗效和安全性，主要终点为PFS，次要终点为OS）。 将视角拉回来，礼来拟收购的Scorpion公司核心管线STX-478也展现了一定潜在Best in class的潜力。可以看出。公司对STX-478的定位是选择性靶向PI3Kα突变的别构抑制剂，其目标显然是站在第一代PI3Kα抑制剂肩膀上取得更好的疗效和安全性。 从入组患者标准上，我们看到STX-478的临床允许正在使用药物治疗的2型糖尿病患者入组，其次STX-478选择“单枪匹马”来验证自己在经过标准治疗且部分曾接受PI3K/AKT/mTOR抑制剂治疗而不耐受的实体瘤患者上的疗效，显然是大胆的。 从初步疗效上看，单药治疗22名HR+/HER2-乳腺患者的ORR约为23%，与其他PI3K通路抑制剂（ORR在4-6%）相比显然是出色的。 安全性层面，STX-478耐受性良好，并未发现≥3级PI3Kα野生型毒性（高血糖、腹泻和皮疹），没有患者因不良事件而停药，这也意味着的STX-478“差异化设计”策略取得了初步的验证。 礼来选择停掉自家的第二代别构抑制剂LOXO-783转而而选择收购Scorpion，除了有其自身的考量之外显然被STX-478出色的BIC潜力吸引。 至于Totus Medicines，这家公司“市场声量”很大，原因在于其采用共价库和人工智能（AI）工具相结合来开发小分子药物的Biotech。 Totus称TOS-358是一款高特异性的PI3Kα抑制剂，在临床前在结直肠癌、乳腺癌、肺癌、胃癌等肿瘤模型中展现了出色肿瘤生长抑制。同时，其1期临床中TOS-358对PI3Kα的靶点作用率达到95%，且观察到未经确认的CR。目前Totus启动了一项TOS-358的扩展研究，针对乳腺癌、子宫内膜癌、尿路上皮癌和头颈癌。 （TOS-358临床前数据） Totus当前的策略显然想验证TOS-358的泛肿瘤治疗潜力，如果能实现，或许有望制造比Scorpion更大的收购交易。 03 国内制药厂商的努力 显然，想要做成一个deal必须在PI3Kα非正常变体的特异选择性上下功夫，这个方向也有国内Biotech也在努力。不过，大多数国内相关管线都处于临床早期，如君实生物、汉森制药、贝达药业等，但从进入临床时间来看可能不少是Alpelisib的Follow或者Better。 国内从时间上来看，进入临床最快的是翰森药业的HS-10352，大约在2020年9月份，目前临床状态处于1b期。在2022AACR大会上，HS-10352公布了初步早期临床结果：在无标准治疗方案或无法获得或不能耐受标准治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌受试者中，显示出良好的安全性、耐受性和药代动力学（PK）特征，并观察到了初步的抗肿瘤活性，携带PIK3CA突变的人群中抗肿瘤活性更优。 而另外早在2022年，君实生物以每个药物项目1.5亿元技术转让费获得了润佳医药2款药物的50%权益，其中就包括一款PI3Kα抑制剂（JS105）。 对于现有国内进入临床的PI3Kα选择性抑制剂，尚未有更多公开信息可分析出海潜力，不过猜测更多的BD可能性或许还是会在临床前或准备进入临床的PI3Kα小分子，研发者能够充分认识第一代的Alpelisib、Inavolisib的局限性，做类似Scorpion这样的差异化创新。2024年下半年以来，国内BD交易的分子也呈现出早期化的特征和趋势。 结语：除了礼来收购Scorpion之外，我们能够显著的观察到乳腺癌传统强企、中型制药企业和Biotech都有强烈乳腺癌迭代管线补强需求（在CDK4/6、CDK2领域展现的淋漓尽致），而罗氏的INAVO120研究已经为“三联疗法：PI3Kα+CDK4/6+SERD”探明了道路，我想这三个药物的创新与迭代管线在未来都会有不错的出海机会。 识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。