Umbralisib Tosylate

导语 虽然滤泡性淋巴瘤（FL）的一线化学免疫治疗方案已相对成熟，但相当比例的患者仍会经历复发，发展为复发/难治性（R/R）FL[1]。随着治疗线数的增加，患者不仅面临疾病进展加速的风险，其无进展生存期（PFS）与总生存期（OS）也逐线下降，后续治疗的选择日趋有限[1,2]，与此同时，累积的治疗毒性及患者体能状态下降，使得疗效与安全性的平衡成为R/R FL后线治疗中的突出难题[1]。因此，如何在后续治疗中平衡疗效与安全性，已成为临床决策的重要课题。 近年来，随着治疗理念的演进与药物研发的进步，R/R FL的治疗格局正在重塑。本文旨在结合最新循证证据，梳理R/R FL后线治疗的安全性特征，并探讨更安全、更可持续的治疗新策略。 FL多线治疗的“安全隐患”： 复发加剧风险，现有方案安全性仍存桎梏 FL是一种具有生发中心分化的成熟B细胞肿瘤，约占所有淋巴瘤的30%，并且是最常见的惰性非霍奇金淋巴瘤，虽然FL具有较高的生存率，但多数患者在一线治疗后仍会复发，且随着治疗线数增加，生存结局显著恶化[3]。一项大型全国性回顾性分析的结果显示，首次、第二次和第三次复发后患者的中位PFS显著下降（分别为6.6年、1.5年和0.83年），尤其值得关注的是，一线免疫化疗后24个月内疾病进展（POD24）的患者预后更差[3]。为应对这一临床需求，R/R FL的治疗选择格局在过去十年中发生了显著变化（图1）[3]。 图1.用于治疗FL的药物机制 复发FL患者总的治疗原则是延长PFS时间，尽可能降低治疗相关不良反应（AE），改善生活质量[4]。当患者进入后线治疗阶段时，临床决策的核心从追求初始的深度缓解，逐渐转变为在延长疾病控制时间与保障患者生存质量之间寻求最佳平衡[1]。在这一过程中，各种治疗方案所特有的安全性问题，已成为影响药物选择、治疗排序及患者长期预后的关键因素。 R/R FL后线治疗的常用方案包括免疫调节方案、小分子靶向药物及嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞治疗[4]。尽管这些药物在一定程度上为患者带来了新的希望，但其安全性谱差异显著（表1），部分方案存在不容忽视的风险，甚至因安全性问题导致适应症撤回。 表1. FL治疗方案常见AE 免疫调节疗法：以利妥昔单抗联合来那度胺（R²）为代表的免疫调节方案，是R/R FL的标准治疗选择之一[4]。AUGMENT研究显示，在R/R FL患者中，R²组较利妥昔单抗单药显著改善中位PFS（39.4个月 vs 13.9个月）[5]。然而，其伴随的血液学毒性不容忽视，R²组3-4级中性粒细胞减少发生率达50%，3-4级白细胞减少发生率为7%[6]。 磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）抑制剂：此类药物曾因在R/R FL中显示出活性而获得批准。然而，后续的长期随访数据和对随机临床试验的荟萃分析引发了对其安全性的重新审视。idelalisib、duvelisib和umbralisib已从美国市场撤回其FL适应症，FDA审查指出，对OS的负面影响很可能源于药物相关毒性的增加，包括感染、免疫介导AE风险升高以及可能影响后续抗癌治疗的长期效应[1]； zeste同源物2增强子（EZH2）抑制剂：为伴EZH2突变患者提供了靶向选择，但其缓解深度有限，且同样存在安全性考量。在其关键Ⅱ期临床试验中，尽管大多数不良事件（AE）为轻中度，但仍有超过三分之一的患者因AE需要调整治疗方案（剂量中断或减少），约8%的患者因此终止治疗[7]。 CAR-T细胞疗法：代表了细胞免疫治疗的重大突破，在R/R FL中展现出高缓解率，然而，其应用伴随显著的早期毒性。细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）是CAR-T疗法最受关注的急性并发症。ZUMA-5研究中，≥3级CRS和≥3级ICANS的发生率分别为6％和15％[4]。ELARA研究中，无≥3级CRS，≥3级ICANS发生率为3%，≥3级感染发生率为21%[1]。CRS与ICANS的管理与治疗费用增加相关[8]。除了安全性挑战，CAR-T疗法还面临制备周期长、仅限于特定认证医疗中心实施，以及高昂成本等可及性障碍，限制了其在更广泛患者群体中的应用[3]。 综上所述，R/R FL的多线治疗依然处于疗效与安全性难以两全的困局之中。临床实践迫切呼唤一种能够在高效抗肿瘤的同时，具有更优安全性的新型治疗策略。 莫妥珠单抗创新结构赋能： 实现疗效与安全性平衡 面对R/R FL后线治疗中疗效与安全性的平衡挑战，莫妥珠单抗通过其独特的结构设计和给药策略，提供了一种具有可控安全性的治疗选择。莫妥珠单抗是一种全人源化IgG1双特异性抗体，可同时靶向B细胞表面的CD20和T细胞表面的CD3，从而引导T细胞识别并清除恶性B细胞[3]。其分子结构采用“1:1双靶结构”与“沉默Fc段”的设计，这一组合被认为是其实现疗效与安全性平衡的关键所在[3,9]。 结构上，该抗体通过“杵臼”（knobs-into-holes）技术构建，形成稳定的异源二聚体，确保了双特异性结合的准确性[3]。其Fc段经过工程化改造，几乎不引起抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC）[3,9]。这一“沉默”Fc设计有助于减少因Fcγ受体非特异性结合导致的免疫细胞过度激活，从机制上降低了CRS及ICANS等AE的风险[3,9]。 为实现更平缓的免疫激活，莫妥珠单抗采用了阶梯式递增给药方案。根据关键Ⅱ期研究（GO29781）的设计，患者在首个治疗周期的第1、8、15天分别接受1 mg、2 mg和60 mg的剂量，周期2第1天60 mg，周期3第1天及以后30 mg，旨在逐步激活并扩增T细胞，避免免疫系统的突然爆发性反应[9]。该研究数据显示，这种“软启动”方式使CRS事件主要局限于治疗初期，且严重程度普遍较低[9]。CRS的发生时间也呈现规律性，为临床监测与干预提供了便利。 在临床管理上，用药前的预处理（如使用地塞米松等）被推荐用于进一步预防输注相关反应与CRS[9]。大多数CRS事件为1-2级，中位持续时间约3天，通过支持性治疗和对症处理即可得到有效控制[9]。这种从分子设计到临床给药的系统性策略，共同构成了莫妥珠单抗在FL治疗中具有可控安全性的基础。 4年随访验证： 莫妥珠单抗安全性卓越，≥3级CRS发生率为2%，无≥3级ICANS发生 关键Ⅱ期GO29781研究（NCT02500407）及其后续的长期随访数据，为评估莫妥珠单抗在R/R FL患者中的长期安全性提供了坚实证据。该研究纳入90例多数为难治性（52%为POD24，61%接受过≥3线治疗）的R/R FL患者。经过中位随访时间从初步分析的18.3个月，逐步延长至37.4个月（3年随访）乃至49.4个月（4年随访），其结果一致证实，莫妥珠单抗不仅能诱导高比例的深度缓解，且这种疗效具有显著的持久性，同时其安全性特征在长期观察中始终保持稳定与可控[2,9,10]。 在疗效方面，莫妥珠单抗展现出持续且深入的抗肿瘤活性。初步分析（中位随访18.3个月）显示，中位至首次应答仅1.4个月[2]，客观缓解率为80.0%，完全缓解率达60.0%，显著超过历史对照[9]。随着随访时间延长，疗效的持久性愈发明确。4年随访分析进一步显示，中位缓解持续时间和持续完全缓解时间分别达到46.4个月和51.8个月，64.8%的完全缓解患者在4年时仍处于无病状态，中位PFS为24.0个月，4年PFS率为38.6%，中位OS仍未达到，4年OS率估计为82.7%，即使在POD24高危亚组中也观察到一致的持久获益，4年OS率为86.4%[10]。 在安全性方面，长期随访反复验证了其整体可管理的特征。在3年随访中，最常见的治疗相关AE为CRS，任何级别发生率为44.4%，≥3级CRS事件发生率仅为2.2%（表2），主要发生在治疗第1周期，中位CRS持续时间为3天，≥3级ICANS发生率为0。关于治疗耐受性，因AE导致治疗中止的比例仅为4.4%。大多数AE可控，所有CRS事件均得到缓解[2]。4年随访数据显示，未报告新的严重、迟发性或慢性毒性事件，证实了莫妥珠单抗固定疗程治疗后长期安全性的稳定性[10]。 日本研究进一步证实了莫妥珠单抗在亚洲人群中的安全性特征，结果显示其AE谱与全球关键研究一致，进一步支持了其在不同人种中的安全适用性[11]。这些研究共同表明，莫妥珠单抗的安全性特征在不同地理区域和人群中保持一致，这为其在全球范围内的广泛应用提供了信心。 表2.GO29781研究3年随访AE发生情况 总结 R/R FL的多线治疗，始终致力于在延长生存与保障患者生活质量之间寻求更优平衡。莫妥珠单抗作为一种全人源化CD20/CD3双特异性抗体，通过其独特的“沉默Fc段”分子设计与阶梯式递增给药策略，在机制上实现了T细胞免疫应答的可控与平稳激活。关键临床研究及其长期随访数据证实，该疗法能为患者带来深度且持久的缓解，同时展现出卓越且易于管理的安全性特征：≥3级CRS发生率仅为2.2%，且无≥3级ICANS发生，整体感染风险可控，因AE导致治疗中止的比例低。 因此，莫妥珠单抗为代表的双特异性抗体疗法，为R/R FL患者提供了一个兼具显著疗效与更优安全性的重要治疗新选择，助力临床实现疗效与生活质量并重的治疗目标。 参考文献 1. Bradley T, et al. J Adv Pract Oncol. 2024 Nov 5:1-16.  2. Sehn LH, et al. Blood (2025) 145 (7): 708–719. 3. Lopedote P, et al. Cancer Manag Res. 2023 Mar 14;15:257-264.  4. 中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会,中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组,中国滤泡淋巴瘤工作组,等. 中国滤泡性淋巴瘤诊断与治疗指南（2023年版）[J]. 中华血液学杂志,2023,44(07)：529-534. 5. Leonard J, et al. Hematological Oncology, 2019, 37: 114-115. 6. Leonard J P, et al. Journal of clinical oncology, 2019, 37(14): 1188-1199. 7. Morschhauser F, et al. The Lancet Oncology, 2020, 21(11): 1433-1442. 8. Saunders AC, et al. Blood (2023) 142 (Supplement 1): 7257. 9. Budde LE, et al. Lancet Oncol. 2022 Aug;23(8):1055-1065. 10. Shadman M, et al. Blood (2024) 144 (Supplement 1): 4407. 11. Goto H, et al. Int J Clin Oncol. 2025 Feb;30(2):389-396.

Credit: S. Harris/Springer Nature Limited 摘译自《FDA approves 100th small-molecule kinase inhibitor》，作者：Asher Mullard 到20世纪80年代末，肿瘤学家、俄勒冈健康与科学大学奈特癌症研究所首席执行官布莱恩·德鲁克（Brian Druker）提出了一种理论，认为激酶抑制剂可能对癌症治疗产生革命性影响。当时研究人员已经知道， BCR -ABL融合基因是慢性髓性白血病（CML）的分型之一。德鲁克推测，一种能够阻断ABL激酶激活的小分子药物可能会延缓这种致命血液疾病的进程。但药物研发人员对验证这一理论并不感兴趣。 当时的确存在一些看似合理的担忧。众多药物化学家依旧认为激酶不是理想的靶点：超500种激酶通过与ATP结合并将磷酸基团转移至其他蛋白。这些激酶往往借助形状相似的ATP结合口袋发挥作用，这让发现高特异性药物变得颇具难度。与此同时，肿瘤学家对单药治疗能否有效抗肿瘤持怀疑态度。从商业层面来看，当时美国每年约有5000人被诊断为慢性髓性白血病（CML），这使得该疾病在当时属于一个规模极小的市场。 但是，在汽巴-嘉基公司，莱登当时已经在研究激酶抑制剂，他负责的STI571项目（伊马替尼）为 PDGFR 激酶抑制剂，同时也对ABL激酶有活性。莱登与德鲁克分享了这个小分子化合物，两人在1996年报告称，该药物在临床前模型中彻底消灭了 BCR -ABL阳性细胞。 同年，汽巴-嘉基（Ciba-Geigy）与山德士（Sandoz）合并组建诺华（Novartis），新成立公司的高管层对这个项目的态度并不正向。德鲁克（Druker）指出：“即便在20世纪90年代末，业界对激酶抑制剂能否成功仍存在巨大质疑。”然而到1998年，德鲁克、莱登（Lydon）及其他同事获得批准可开始招募患者参与该药物的剂量递增试验。2001年4月，研究人员报告了首项伊马替尼临床试验的结果：54名受试者中有53人（98%）达到完全血液学缓解，临床治疗有效率基本达到100%。 这一优异的临床效果对患者和制药行业都具有革命性意义。美国食品药品监督管理局（FDA）基于这些数据，于一个月后批准了这种小分子激酶抑制剂。同年，伊马替尼更登上了《时代》杂志封面： “抗癌战争有了新弹药，这些就是子弹。” 图1 伊马替尼登上Times杂志封面 BCR -ABL抑制剂持续展现出卓越疗效。伊马替尼（Imatinib）凭借优异的疗效成为重磅药物，其新一代同类药物使大多数慢性髓性白血病（CML）患者得以享有正常寿命。自那时起，激酶抑制剂就一直备受关注。2025年9月，FDA批准了诺华公司的 BTK 抑制剂瑞米布替尼（remibrutinib，Rhapsido），该领域获得了FDA批准的第100种小分子激酶抑制剂（图1）。 图2  FDA已批准的激酶抑制剂. Data from Blue Ridge Institute for Medical Research’skinase inhibitor database, which excludes inhibitors of lipid kinases, and from Drugs@FDA.狂热的激酶药物研发 在激酶抑制剂的早期研发热潮中，药物开发者试图遵循伊马替尼的研发路线图。但他们起步并不顺利。例如，因为EGFR在许多实体瘤中过度表达——包括40-80%的非小细胞肺癌（NSCLCs），行业迅速进入了 EGFR 的研发热潮。到2003年，FDA已批准阿斯利康的 EGFR 抑制剂吉非替尼（易瑞沙）用于治疗肺癌，但该药物的临床效果并不惊艳。对于接受过化疗的难治性晚期 NSCLC 患者，吉非替尼仅在10%的情况下缩小了肿瘤，且EGFR 抑制剂与化疗联合使用未见额外获益。后续数据也显示吉非替尼在广泛 NSCLC 患者群体中使用时未见总生存期获益。2005年，FDA将该药物限制用于已接受吉非替尼治疗的患者，2012年阿斯利康完全将该产品撤市。 研究人员竞相了解为何只有部分患者对吉非替尼有反应，相关研究结果改变了人们对NSCLC遗传学的理解。2004年4月，MGH 癌症中心的托马斯·林奇及其同事在《新英格兰医学杂志》上报告称，对吉非替尼有反应的肺癌患者携带 EGFR 激活突变。是否携带这些可以持续激活的EGFR突变才是临床有效的关键，而与EGFR表达水平无关。另外两个团队几个月后分别在《科学》和《 PNAS 》杂志上发表了同类研究证实了这些发现。这标志着癌症个性化医疗迈入新纪元。新的临床试验显示当仅在携带EGFR 突变的癌症患者中使用 EGFR 抑制剂时，反应率更高且更好。2015年，FDA重新批准了吉非替尼作为具有正确 EGFR 突变患者的首选治疗药物。 在此期间，药物开发者还发现了T790M门控突变是导致EGFR抑制剂耐药性的特别常见途径。根据这一发现，阿斯利康设计了第三代 EGFR 抑制剂奥希替尼（泰格瑞索）。奥西替尼可共价、不可逆结合EGFR激活突变，可在抑制EGFR激活突变的同时尽量去除对野生型 EGFR的抑制活性以改善安全性。2015年，仅在吉非替尼新适应症获批后几个月，FDA加速批准了这种共价、不可逆EGFR抑制剂。后来，阿斯利康开展了一项头对头试验比较了奥希替尼与第一代 EGFR 抑制剂在未经治疗的、 EGFR 突变的晚期 NSCLC 患者中的疗效。奥西替尼展现了38.6个月的中位总生存期优势，而第一代EGFR抑制剂则为31.8个月。鉴于奥西替尼的安全性较佳，阿斯利康还将其推广到更早期的NSCLC治疗。在一项针对切除 EGFR 突变 NSCLC 患者的试验中，接受奥希替尼治疗的患者5年总生存率为85%，而安慰剂组为73%。出色的临床研究结果使奥希替尼成为最畅销的激酶抑制剂，2024年的销售额约为66亿美元（表1）。表1 激酶抑制剂2024年销售额排行榜 ALK抑制剂在开发NSCLC 适应症的过程中也经历了曲折的成功之路。2007年，当时日本自治医科大学的研究人员发现ALK重排会导致小鼠癌症，而高达7%的 NSCLC 患者携带ALK重排。他们在发表于《自然》杂志上的论文中推测：ALK可能是这些患者的潜在治疗靶点。当时，辉瑞已将其MET激酶抑制剂克唑替尼（Xalkori）推进至临床阶段，但辉瑞知道该药物对ALK也有效。于是，原本作为MET抑制剂的克唑替尼摇身一变成为ALK抑制剂，并于2011年作为首款用于ALK阳性 NSCLC 的激酶抑制剂获得了加速批准。 小分子药物能够结合多种激酶的能力已成为这类药物研发的重要优势。作用于某一激酶的先导化合物可能成为作用于完全不同的激酶中的先导化合物。克唑替尼即是这种利用额外发现的“脱靶作用”成功开发上市的典范。但对于非特异性筛选的多靶点激酶抑制剂，是否具有较高的选择性及临床安全性决定了其是否可以成功。然而克唑替尼仅能提供短暂的疗效且易发脑转，安全性欠佳。因此，新药研发人员迅速着手研究克唑替尼治疗失败的机制——ALK突变及药物难以渗透至脑。此后，新一代ALK抑制剂显著延长了患者的生存期。2024年，辉瑞第三代ALK抑制剂lorlatinib（Lorbrena）的试验结果表明，ALK阳性 NSCLC 患者单药治疗的中位无进展生存期超过5年，而克唑替尼单药治疗的中位无进展生存期仅为9个月。激酶的生物学场景影响其疗效及应用 与药物研发史上的常态一样，激酶抑制剂研发同样经历了诸多失败案例。 IGF1R受体酪氨酸激酶在包括大多数乳腺癌在内的多种癌症中过度表达。2000年至2021年间，药物研发者将至少16种IGF1R抑制剂——包括6种小分子药物、9种抗体药物和1种细胞疗法——推进至共计183项癌症临床试验阶段。这些试验共招募了超过12,000名患者，耗资超过16亿美元。Consilium Scientific咨询公司顾问John Hickman及其同事在2023年报告称，这些努力最终走入了死胡同。Hickman表示：“回望当时，那是一个只要发现某个靶点的过度表达，研究就立即展开的时期。生物学原理几乎被抛诸脑后。”是的，这一现象在渴求新药研发机会的制药工业界不时上演。当人们蜂拥进入研发热点领域时，群体思维开始占据主导，理性判断荡然无存。红火过后，可能是走上发紫的巅峰，也可能悄然消失在茫茫人海。 随着时间的推移，激酶抑制剂研发人员对激酶信号传导的复杂性及其局限性有了更深入的认识。Hickman认为激酶表达水平、激酶突变和强效抑制剂这些因素并不能独自决定项目是否成功，关键在于生物学。激酶所处的生物学场景才是决定性因素。随着更多项目的临床试验结果的陆续公布，研究人员还发现伊马替尼的单药治疗效果优异是个例外而非常态，并不是所有的激酶抑制剂都能在完全抑制靶点后产生临床有效性。当行业开始研究 BRAF 和MEK激酶激酶抑制剂用于控制致癌的MAP激酶级联反应时，联合治疗十分必要。仅抑制其中一个激酶，皮肤癌就会迅速通过另一个激酶找到绕过的方法。只有将 BRAF 抑制剂与MEK抑制剂联用后，才出现了更持久的疗效。 CDK4/6抑制剂——这一同样广受欢迎且获利丰厚的激酶靶点——在治疗激素受体阳性、HER2阴性乳腺癌时，同样最适合采用联合用药方案。这类癌细胞中的CDK4/6激酶并无突变、扩增或过表达现象。但由于上游信号传导的紊乱，CDK4/6信号通路反而在调控细胞周期进程方面起着关键作用。礼来公司的CDK4/6抑制剂阿贝西利（商品名：维泽诺）能特异性阻断癌细胞的分裂进程。为增强细胞杀伤效果，肿瘤科医生通常会将其及其他CDK4/6抑制剂与他莫昔芬或芳香化酶抑制剂等内分泌疗法联合给药。临床问题 癌症研究界还不得不应对一个更具争议的问题：这些激酶抑制剂中的能给患者带来多大的获益？ 以TG Therapeutics公司的PI3K抑制剂umbralisib（商品名Ukoniq）为例，其用于患者的风险最终超过了获益。2021年，FDA基于两项单臂、开放标签试验的结果（总缓解率为43%-49%），授予该药物用于淋巴瘤的加速审批资格。这一“替代终点”数据表明该药物可能具有临床获益，但FDA要求TG Therapeutics收集更多数据来证明这一点。次年，该公司宣布了umbralisib的随机对照III期确证试验的结果。研究结果显示，与安慰剂相比，umbralisib实际上增加了死亡风险。根据这一结果，TG Therapeutics撤回了umbralisib，FDA随即对整个PI3K抑制剂类用于血液肿瘤治疗的安全性展开调查。 实际上，这一挫折是监管环境演变的结果。随着FDA在1992年推出加速审批计划，制药公司能够基于“可能”显示临床获益的“替代终点”数据提交上市申请。而这些“替代终点”通常是单臂试验中的总缓解率或无进展生存期。尽管公司应提供确证性证据证明这些数据转化为实际临床益处，但往往行动迟缓。激酶抑制剂正是乘着这股浪潮发展起来的。 汉诺威医学院的药理学家Roland Seifert认为，激酶抑制剂的临床试验数据质量也相应下降：“越来越多的激酶抑制剂在上市时没有证据表明它们比已有的疗法提供任何额外益处”。Seifert在仔细研究德国公共卫生机构（ Germany’s public health agencies）的“获益评估”后于2025完成的报告显示，约19%的抗肿瘤激酶抑制剂比标准治疗提供“显著额外获益”，19%提供“轻微获益”，50%“无额外获益”，12%的数据不足以评估其价值。当Seifert及其同事采用德国医学协会药物委员会（German Medical Association’s drug commission）的评估标准时，结果更为不利。然后，当他们使用欧洲肿瘤内科学会（ESMO）的标准进行评估时，98%的激酶抑制剂显示出积极的获益。 与此同时，激酶抑制剂的成本不断攀升。诺华2001年推出伊马替尼时定价约每月2200美元（2023年通胀调整后为3800美元），到2023年美国抗癌激酶抑制剂平均月成本达17900美元（根据Roskoski数据）。最贵的是Taiho公司的FGFR2抑制剂futibatinib（Lytgobi），用于治疗携带FGFR2基因融合的罕见胆管癌，每月费用44000美元（2022年FDA基于单臂试验总缓解率42%授予加速审批，确证试验总生存期数据预计2027年公布）。 Seifert认为，高价与低质量临床数据的组合不可持续。社会资源有限，人们需要更理性地看待激酶抑制剂的成本与获益。实际上，变革已开始——今年FDA披露了优化试验设计以收集总生存期数据的行业草案指南。如果要求显示显著总生存期益处，多少药物能获批？伊马替尼可能仍能通过，但许多其他药物（如针对所有NSCLC患者的EGFR抑制剂）可能失败。过去几十年，开发者已在明显的抗肿瘤激酶靶点上花费数十亿美元。研究人员已对癌症遗传数据库进行了深入分析，鉴定出了最常见的突变和扩增，并对最明确的癌基因进行了药物干预。 开发解决前代药物的局限性的新一代药物仍有空间，如困扰激酶抑制剂类药物的心脏毒性问题。但这种方法对行业发展的推动是有限的。如果新一代药物相比前代药物的优势不明显或有明显优势但并不被医生和患者认可，药物也不会取得商业化成功。慢性病治疗领域的创新 Cohen指出罕见病是下一个增长点。例如，他一直在研究非典型激酶ALPK1的抑制剂，这些抑制剂可用于治疗罕见的遗传性自身炎症 ROSAH 综合征。研究人员于2019年首次发现这种疾病，当时在五个没有亲缘关系且患有不同眼部疾病的家族中发现了ALPK1的功能获得性突变。过度活跃的激酶会驱动过多的炎症信号传导——尤其是在ALPK1高表达的眼睛中。ROSAH 的症状之一是视力逐渐丧失，儿童会出现视力问题，到成年早期就会发展为失明。如果能及早并终身使用激酶抑制剂来解决疾病的根本原因，可能会改变疾病的进程。如果激酶抑制剂能够用于预防疾病，使其永不发生，那么它们的效果会好得多。今年早些时候，Drug Farm公司推进了首个ALPK1抑制剂DF-003进入临床试验。 激酶抑制剂在治疗更常见的免疫性疾病方面也日益受到关注。目前，已有16种激酶抑制剂获得FDA首次批准用于非癌症适应症，这些药物均显示出不同程度的抗炎活性。JAK抑制剂是该领域的领军药物。通过阻断炎症性JAK-STAT信号通路，这些药物已获得针对类风湿性关节炎、银屑病关节炎、特应性皮炎和溃疡性结肠炎等适应症的有利可图的上市批准。 BTK 抑制剂现在也在扩展到免疫学领域。这些药物优先杀灭恶性B细胞，最初被批准用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）和套细胞淋巴瘤等B细胞恶性肿瘤，其显著疗效使其成为超级畅销产品。由于BTK 信号还调节适应性和先天性免疫信号，药物开发者正竞相利用这些药物在慢性疾病中的潜力。例如，赛诺菲的 BTK 抑制剂托来鲁替尼本应在9月 PDUFA 日期前获得FDA批准用于多发性硬化症，成为第100种被FDA批准上市的激酶抑制剂，但FDA将这一决定推迟到今年年底。最终，诺华的 BTK 抑制剂瑞米布替尼获批用于治疗慢性自发性荨麻，成为第100个被FDA批准上市的激酶抑制剂。或许，自免疾病是激酶抑制剂应用的未来。当单纯抑制不够时——激酶作用的新形态 新型治疗模式也将创造新的机遇。小分子降解剂可能对那些更难靶向的细胞内激酶的新药研发产生革命性影响。IRAK4就是一个典型案例。这种激酶长期以来被认为整合了IL-1家族受体和Toll样受体的信号传导以调节先天免疫，但早期单纯抑制该激酶的尝试收效甚微。后续研究提示，这可能是因为IRAK4兼具激酶功能和支架功能——通过维持myddosome复合体的稳定性来维持持续的炎症信号传导。Kymera及其合作伙伴赛诺菲转向降解剂以同时消除这两种功能，其第一代IRAK4降解剂（KT-474）已进入II期临床试验。但今年早些时候，Kymera推出了选择性和效力更高且潜在更安全的药物KT-485，并于2026年启动I期临床试验。 药物研发者同样将目光投向了与帕金森病存在遗传关联LRRK2激酶。迄今为止，LRRK2激酶抑制剂的临床试验结果令人失望，这可能是因为LRRK2是一种具有多种结构域的蛋白质，兼具其他酶活性和支架功能。2025年10月，PROTAC 先驱公司Arvinas公布了其主要LRRK2降解剂 ARV -102的I期临床数据。数据显示该药物安全有效，具有靶向活性，并能减少溶酶体和神经炎症小胶质细胞通路的疾病生物标志物。包括Avidity、Dyne和Arrowhead在内的公司也在努力利用基于寡核苷酸的方法沉默激酶编码基因，以期治疗肌强直性营养不良和肥胖症等疾病。此外，能够实现比单纯抑制更进一步的候选药物也在推进用于癌症治疗。 哈佛大学的刘易斯·坎特利及其同事在十多年前开始研究PIP4K2C激酶的生物学作用，并于2016年报告称其似乎调节免疫系统。但当他们使用探针抑制其活性并解析其效应时，发现效果甚微。部分原因是难以找到针对这种特定脂质激酶足够强效且选择性的小分子。但他们也推测PIP4K2C的酶活性极低，主要作为支架蛋白发挥作用。2023年，坎特利与斯坦福大学的纳撒尼尔·格雷合作，利用降解剂解析了该激酶的作用。癌细胞必须克服高应激、高炎症和低氧环境，而PIP4K2C激酶似乎可使这些细胞在不利条件下仍能存活。临床前数据表明，它可能在微卫星稳定的结直肠癌中尤为重要。拉克斯珀团队计划在今年晚些时候将候选分子 LRK -4189推进至临床阶段。这种方法与制药行业最初开发针对过表达激酶和肿瘤生长驱动突变型激酶的抑制剂的策略截然不同。系统了解激酶组探索新的道路 许多激酶仍属未解之谜。人类基因组编码了500多种激酶，但FDA批准的激酶抑制剂主要作用于其中约10%的激酶。已知的小分子药物对激酶组中约68%的激酶具有活性，而约三分之一的激酶组尚未被药物靶向且研究不足。这些被称为“暗激酶”的激酶因多种原因被忽视，更全面地理解这些激酶或将开辟新视野。当研究者纷纷聚焦于机制明确的靶点时，与疾病关联性较低的激酶很多被忽略。当单一抑制剂仅产生微弱生物活性时，研究者往往选择放弃，而超选择性药物仍很难被发现。伊马替尼获批后，《时代》杂志将激酶抑制剂称为“子弹”——呼应了保罗·埃利希关于仅作用于病变细胞单一靶点的、高选择性“神奇子弹”药物的构想。但药物化学家们深知，要找到真正具有选择性的药物有多难。而且，大多数获得FDA批准的激酶抑制剂在多种激酶中都在靶组织或脱靶组织有活性。Rigel制药公司的“SYK 抑制剂法塔马替尼（Tavalisse）就是一个极端的例子，它能抑制超过250种激酶。 已获批上市的药物显然具有足够的选择性，但若能更深入地理解激酶组，将有助于药物研发者的创新。需要在对激酶作用机制的全面了解基础上研发新的激酶抑制剂。尽管目前已开发出100种激酶抑制剂，但该领域仍面临诸多挑战。 评论： 毫无疑问，激酶抑制剂的研发是制药工业界在21世纪发现的革命性的产品类别。一系列产品的获批上市，直接改写了各个治疗领域的格局，让患者获得了切实的获益（如应用于ALK阳性NSCLC的lorlatinib）。从单纯针对过表达激酶的肿瘤开发新药，到聚焦突变型激酶开发个性化治疗，再到针对耐药突变及中枢神经系统渗透性开发新一代抑制剂，激酶抑制剂的研发随着对生物学的理解而不断推陈出新，在一些领域做出了突破性的进展。虽然FDA已批准了100个激酶抑制剂，但对于这类产品的临床价值的评估仍有不同声音，怎样开发出能让患者切实获益的新药产品仍是研发界不断努力的方向。毕竟，有临床价值的产品才有可能被医生和患者接纳，才能具备商业价值。未来，激酶抑制剂将在慢性疾病领域有更大的作为；将超脱单纯抑制的作用模式，开发靶向降解等新的作用模式；以及在更深入理解激酶生物学效应的基础上扩展新的靶标，研发新的药物。