Umbralisib Tosylate

激酶，人类基因组编码最多的蛋白质，生命调控机制承载的基础，每一个细胞里的“开关工程师”和“指令分发员”，生命之所以能存在延续，细胞之所以可靠，都是因为有激酶系统。 问题1：为什么激酶种类数量如此之多 答：细胞能够稳定的存在，新陈代谢的同时还能延续生命，最关键的环节便是细胞的复制分裂，细胞这种繁殖的过程又叫做细胞周期，在细胞周期的关键节点把关和放行上，不是因为“有一个最聪明的总指挥”，而是因为它把关键决策做成了“多部门会签、层层复核、还能随时叫停”的系统工程。在细胞周期这件大事上，细胞一旦决定进入周期，就像启动一项国家级工程：DNA 要复制，细胞器要扩增，能量与原料要重新分配，连细胞骨架和“分裂机器”都要搭建，真正危险的不是“做这些准备”，而是最后那个不可逆的瞬间，到底要不要把复制好的遗传信息分成两份，把整个细胞一分为二，让一个细胞变成两个细胞。生命没有把这个决定交给任何一个“总指挥式”的单一开关，而是让一整套以激酶为核心的调控网络来“集体表决”。 图1：细胞周期概念示意图（来源：Wikipedia） 细胞周期的划分：G1期→S期→G2期→M期，以及G0期。G1期:进行细胞生长，S 期:进行DNA复制,使DNA成为相同的两份，G2期:制造蛋白质,准备细胞分裂的所需物质，M期：有丝分裂；为进行核裂(染色体分离)和质裂(细胞质分裂)的阶段。当细胞处于G0期时 就会停止细胞一切的复制分裂过程 是当细胞走到分裂的关口，所谓“投票”本质上就是多路激酶信号的叠加与互相制衡。推进分裂的那一派，需要在合适的时间、合适的强度被激活；而负责监督的检查点体系，会不断抛出问题：DNA 复制是否完整？有没有损伤？染色体是否被正确“挂”在纺锤体上、准备平均分配？这些问题只要有一个回答不合格，刹车系统就会介入，让推进分裂的核心激酶被压制，议程暂停，优先进行修复；若损伤严重到不可逆，系统甚至会把议题从“继续分裂”切换成“启动凋亡”，相当于在制度层面保留了“紧急否决权”。激酶体系如此庞大，数量种类如此之多的原因就在于即便某一两个激酶短暂“情绪化”或波动失控，往往也撼动不了大局，因为它们必须在程序、同盟、阈值都满足的情况下才可能推动细胞跨过不可逆的门槛。生命用冗余、反馈和制衡，把单点失误的风险压到最低。 问题2：激酶体系如此复杂，但是激酶的功能却为什么如此简单 答：激酶的功能简单决定了激酶在细胞内调节活性的迅速，激酶的核心工作，是把一个叫“磷酸基团”的小“标签”（通常来自 ATP 这种细胞能量分子）转移到别的分子上。这个过程叫磷酸化。别小看这个“贴标签”的动作，它往往会立刻改变目标分子的状态，例如：让某个蛋白“启动/关改变蛋白的形状，让它更容易或更难与伙伴结合，决定蛋白要去细胞里的哪个位置工作影响蛋白是否会被降解（相当于给它“延长工期”或“下岗”），在这里为了确保这种分子状态瞬间调控的精度和准确度，所以生命系统采用了生物体中含量最为充沛的能量分子ATP和磷酸化作为作用锚点，由此可以看出，与激酶数量种类的冗余形成鲜明对比的正是激酶系统的功能的简单，但是正是因为这些巧妙的设计才保证了在生命调控过程中的精确和稳定。 问题3：万事开头难，能不能对人类发现的第一个激酶药物进行下介绍 答：激酶在生命中发挥的巨大作用决定了激酶作为药物靶点，将在治疗与细胞功能调节方面失衡造成的疾病中具有巨大作用，而激酶系统失衡造成的最大问题就是细胞失去周期调控变成不受控的癌细胞，所以激酶药物的第一个开山勇者就是用于治疗血液肿瘤疾病的药物：伊马替尼。 全球第一个正式开发成功的激酶抑制剂是靶向BCR–ABL 酪氨酸激酶，用于治疗费城白血病的抗肿瘤药物伊马替尼，作为第一个肿瘤的靶向激酶药物，伊马替尼的发现历史本来就是近代药物发现史的经典一课，让我们按照时间线回顾一下伊马替尼的发现历程： 1960年，在美国宾夕法尼亚大学医学院的实验室里，病理学家 Peter Nowell 和细胞遗传学研究者David Hungerford 在急性髓性白血病患者白细胞的染色体涂片上反复看到一个“异常小的染色体”。它不是偶然噪音，而是许多患者都一致出现的异常。由于发现地点在费城，这条异常染色体被命名为 “费城染色体”。 图2：费城染色体示意图（来源：Wikipedia） 大多数慢性髓系白血病患者的血细胞内含有费城染色体。每个典型细胞均包含 23 对由 DNA 组成的染色体。DNA 保留有体内每个细胞的指令。如果 9 号染色体和 22 号染色体断裂并部分交换，就会形成费城染色体。这种变化令 22 号染色体缩短，并形成新的细胞指令。新的指令可能导致慢性髓系白血病的形成。 1973年，遗传学家Janet Rowley用当时新发展的染色体分带技术证明：这不是简单缺失，而是一个易位：9 号与 22 号染色体发生了互换（t(9;22)）。 接下来的十多年，随着分子生物学高速发展，研究者们初步阐明了t(9;22) 产生了一个融合基因 BCR–ABL，其产物是一种持续活化的酪氨酸激酶。这意味着它像一台发动机，油门被焊死在“全开档”，不断向细胞发出“增殖、存活、抗凋亡”等信号，推动 CML 发生与维持。 图3：BCR-ABL涉及的信号通路调控系统 真正让这枚分子进入历史的人物之一，是血液肿瘤学家 Brian Druker。他长期相信：既然BCR–ABL 是“罪魁祸首”，就应当尝试直接抑制它。Druker 与 Ciba-Geigy/诺华团队紧密协作，推动完成关键的细胞与动物证据：抑制 BCR–ABL 后，CML 细胞的增殖被选择性压下去，而正常造血相对更可保留。 随后进入临床。2001 年 NEJM 发表的 I 期试验（针对干扰素治疗失败的慢性期 CML）显示了极高的血液学缓解率与显著疗效信号，这在当时几乎是“改写教科书”的结果。  紧接着2001年5月10日 FDA 以加速批准方式批准伊马替尼，用于 Ph+ CML的急变期、加速期，以及干扰素治疗失败后的慢性期等情境；后续适应症与用药人群不断扩展。 图4：伊马替尼发现到上市那些第一代激酶药物研发的科学家 问题4：从这100个已上市的激酶药物中能总结出来哪些规律趋势 答：FDA和EMA批准上市的100个激酶药物为研究对象，对从伊马替尼上市以来的后续激酶药物进行综合分析，可以得出如下趋势： 以靶向受体酪氨酸激酶（RTK）主攻肿瘤仍是主战场，但靶向“免疫激酶”在扩大版图 从开始的非供价结合到后期为了应对耐药性而设计不可逆的共价结合取得了巨大成功 激酶药物的肿瘤治疗仍就是主导，但非肿瘤治疗的激酶药物已形成“第二增长曲线” 表1:100个已上市激酶药物中的靶点覆盖趋势 第一点：RTK主攻肿瘤仍旧是主战场，回望这100个激酶药物的发展历程，可以看出在过去二十多年里，激酶药物之所以能够持续产出大量可上市的药品，最稳定、最可复制的研发路径仍然集中在细胞膜上的受体激酶体系上。原因在于RTK一方面更容易形成清晰的致病链条，很多实体瘤的关键驱动事件（扩增、突变、融合）直接都是 RTK 驱动，且这些事件往往可以被检测、被分层，从而把“全人群有效率不高”的药物，重新定义为“特定分子亚型中的高应答药物”。 非常明显的一个案例就是早期在全人群非小细胞肺癌（NSCLC）中，EGFR 抑制剂会遇到明显的疗效天花板，甚至会“在全人群里站不住脚”，但当研究者把用药人群切换为“EGFR突变人群”时，疗效与应答率就显著提升，并且可以围绕耐药突变继续迭代。如果当年FDA对很多药都必须证明显著总生存获益，像“全人群NSCLC中的EGFR抑制剂”这类策略可能根本走不通。也就是说，RTK 之所以长期占据中心，并不是因为“它们更重要”，而是因为它们更容易形成“可证明的临床治疗因果链 + 可操作的患者分型 + 可迭代升级的耐药路线”，从而在监管与商业层面都更容易闭环。 另一个经常被忽略但非常关键的原因，是 RTK 的“药物循环经济学友好性”。在生物药尤其是单抗、双抗及ADC如火如荼的当下，行业长期以来一直在用单克隆抗体去攻克 RTK，这句话背后其实是一个产业层面的结构优势：即RTK 位于细胞表面，天然适合抗体、ADC 等生物药模式，也适合小分子从细胞外信号、到胞内激酶域的不同切入方式，当某条 RTK 通路的生物学证据足够强、临床未满足需求足够明确时，企业在“同一靶点不同形态”的武器库里有更多选择。这种“形态可选项”会显著降低研发不确定性，小分子做不顺时可以换抗体继续开发；抗体出现组织渗透、给药方式或耐药问题时又可以回到小分子继续进行迭代，最终让 RTK 领域更像一台可以不断循环输出创新药产品的“工业流水线”，而不是一次性赌注。 与之相对，“免疫激酶在扩大版图”描述的是另一条正在变得越来越确定的增长管线：激酶药物不再只围绕肿瘤的生长调控信号做文章，而是越来越多地进入炎症免疫与慢病管理领域。已经有 16 个激酶抑制剂是以非肿瘤适应症拿到首次 FDA 批准的，并且这些药都表现出不同程度的抗炎活性；其中 JAK 抑制剂领跑，通过阻断炎症相关的 JAK-STAT 信号，拿到了类风湿、银屑病关节炎、特应性皮炎、溃疡性结肠炎等多个可持续商业化的慢病适应症。这意味着激酶药物的治疗定义在发生变化。肿瘤场景里，很多时候容忍一定毒性、追求快速强效与联合方案；而免疫慢病场景里，药物要面对长期用药、真实世界依从性、风险管理与获益持续性，这会倒逼分子做得更干净、更可控，也会让“选择性、暴露、长期安全性”成为与疗效同等重要的工程指标。 更值得注意的是，免疫版图的扩张并不只靠 JAK 这一条管线。BTK 抑制剂正在进入免疫治疗领域，BTK 抑制剂最初在 B 细胞恶性肿瘤中成功展露拳脚，成为重磅产品，而因为 BTK 信号同时调控适应性与固有免疫，开发者正在竞速把这类药用于慢性免疫疾病，第100个批准的 激酶药物正是BTK 抑制剂 remibrutinib 获批于慢性自发性荨麻疹这样的自身免疫病就是最好的例证。 表2：中国高发癌种的激酶治疗谱系覆盖数据 第二点：共价不可逆的激酶药物的成功高度集中在少数结构上有合适可反应位点、且临床上确实需要这种策略的靶点家族上，最典型的就是EGFR/ERBB 和 BTK。从EGFR激酶药物的迭代史可以看出，当研究者认识到 T790M 这类“门控位点”突变是常见耐药路径后，阿斯利康据此设计了第三代 EGFR 抑制剂奥希替尼，目标是抑制突变型激酶，同时尽量减少对野生型 EGFR 的抑制，随后在 FDA的审评中在2015年给予这款“共价结合、不可逆”药物加速批准。在“突变导致原有可逆抑制剂失效”的压力下，共价不可逆可以用更强、更持久的靶点占领去提高对突变体的控制力，同时通过分子设计把对野生型的作用尽量“避开”，把疗效与毒性窗口重新拉开。在激酶药物的耐药性与选择性之间笔者认为奥希替尼可以看成药物设计史上的又一个经典案例。 在共价非可逆的这条设计路线上，BTK 的情况与 EGFR 在结构逻辑上类似。BTK 抑制剂最早的成功主要来自血液肿瘤，后来之所以会向免疫疾病扩张，是因为 BTK 同样参与固有与适应性免疫信号调控；而免疫慢病（如慢性自发性荨麻疹）往往意味着更长的用药周期、更强调真实世界安全性与风险管理。用于慢性自发性荨麻疹这样的自身免疫疾病，在这种人群里，所谓“共价不可逆”的优势可以是：较稳定的靶点覆盖带来更可靠的症状控制；但它的挑战也更尖锐：一旦有脱靶、免疫相关不良反应或累积风险，慢病用药会更快暴露问题。因此，BTK 领域近年也出现了通过提高选择性、优化暴露曲线、甚至发展非共价抑制剂来处理耐受性与长期安全性的趋势，这恰恰说明共价不可逆不是“终点”，而是“在特定靶点与特定临床约束下的一种高价值但高要求解法”。 从“比例”角度看，在所有已上市的小分子激酶抑制剂里，共价不可逆通常只占少数，而且你会反复看到它们集中在 EGFR/ERBB、BTK，外加少量像 FGFR2、JAK3 这类具备可利用反应位点且临床上需要更强靶点控制的靶点。背后的研发逻辑可以概括为一句话：共价不可逆是一种用“更持久的靶点占领/更强的耐药对抗能力”换取“更高的选择性门槛、更复杂的安全性与长期管理难度”的策略。也因此，它不会在所有RTK或所有激酶上全面铺开，而更像在少数高回报靶点上形成“集中爆发”的药物管线群。 表3：全球已上市的激酶药物中明确具有共价结合不可逆的药物信息 第三点：从适应症版图来看，激酶药物之所以直到今天仍然“以肿瘤为主导”，是由肿瘤生物学与药物研发逻辑共同决定的。肿瘤治疗领域更容易形成闭环：第一，很多癌种的关键驱动事件（突变、扩增、融合）直接落在激酶或其上游/下游的核心调控节点上，能够把患者切分成相对“纯”的分子亚群；第二，肿瘤临床的获益终点（缓解、无进展生存、总生存）更容易在可控时间窗内观察到，从而更适配监管审批与商业化节奏；第三，肿瘤治疗允许在一定范围内容忍毒性，用“强抑制、快速见效”换取临床结局改善，这使得小分子激酶抑制剂在肿瘤这一战场上长期保持高产出。 在自身免疫与炎症性疾病里，患者规模更大、治疗周期更长、复发和病程控制是核心矛盾，一旦出现“口服、可长期管理、机制明确”的小分子方案，就很容易形成持续的临床使用与商业回报。与此同时，慢病场景对安全性的要求更系统，迫使药物从“能抑制”升级到“能长期抑制且可管理”，这也倒逼行业在选择性、暴露-占领关系、长期风险控制上做更精细的工程。 这种“肿瘤仍占主导但逐步逼近饱和”的背景，反过来解释了为什么非肿瘤正在形成一条清晰的第二增长曲线。已经有16个激酶抑制剂在首次获批时就面向非肿瘤适应症，而且这些药物普遍具备不同程度的抗炎活性。 在非肿瘤的免疫治疗中，现阶段激酶药物研发最重要的引擎就是免疫激酶，尤其是 JAK–STAT 轴。JAK抑制剂领跑，通过阻断炎症相关的 JAK–STAT 信号，这类药物已经拿到了类风湿、银屑病关节炎、特应性皮炎、溃疡性结肠炎等一系列“可盈利、可扩适应症”的批准。  这其实意味着激酶抑制剂的价值表达方式发生了变化：肿瘤里更多是“延长生存/提高缓解率”的短周期、强干预；免疫慢病里则更强调“降低复发、控制症状、改善生活质量”的长期管理与真实世界依从性。两者对药物的产品定义不同，导致研发策略也不同：肿瘤强调快速推进、耐药迭代与联合；慢病强调长期安全性窗口、风险分层与可持续用药体验。 除了 JAK，BTK 的“从肿瘤走向免疫”进一步强化了非肿瘤管线开发的确定性。BTK抑制剂最初在B细胞恶性肿瘤中成功，成为重磅产品；而由于BTK信号也参与固有与适应性免疫调控，开发者正在加速把BTK抑制剂推向慢性免疫疾病。最终第100个激酶药物由诺华的BTK抑制剂remibrutinib获得，适应症是慢性自发性荨麻疹这一自身免疫病。  第100个激酶药物的案例直观地说明：非肿瘤不再只是“零星补充”，而是已经出现了以免疫通路为轴、可持续扩展的产品群与管线竞争。更进一步看，第二增长曲线并不只局限于常见免疫病，还延伸到“罕见病+精准机制”的新空间。如非典型激酶ALPK1与罕见自炎症综合征ROSAH的例子，强调早期、甚至终身干预可能改变疾病自然史，并提示罕见病可能成为该类药物下一阶段的重要增长区域。 表5：已上市的100个激酶药物中以“非肿瘤”为买点的自免激酶药物 问题5：你上面牛皮吹了那么多，说点激酶药物的不足和担忧吧 答：来说说激酶药物的坏话，说坏话可是要操心的，上次极客湾说华为手机的坏话可是被请去喝茶了。 那些成功上市赚的盆满钵满的重磅炸弹总是人们谈论的焦点，但是请不要忘记在这100个成功激酶药物后的那些所谓的“背景”，失败的“背景”至关重要。比如 IGF1R 受体酪氨酸激酶在多种癌症中过表达（乳腺癌尤甚），曾引发行业蜂拥而上。2000-2021年间至少16个IGF1R抑制剂（小分子、抗体、细胞疗法等）进入临床，总计183项癌症临床试验、入组超12000人、花费超过16亿美元，但几乎都失败。 当时激酶药物研发的领袖人物John Hickman总结说，当时是一种“看到靶点过表达就冲上去”的阶段，生物学逻辑被忽视，群体心理驱动（其实就是勒庞所说的乌合之众啦）了决策。随着时间推移，行业更理解激酶信号的复杂性和局限：表达水平、突变、抑制剂本身的抑制强度都不足以单独解释临床成败。同时，随着更多临床结果出现，大家也意识到伊马替尼那种“单药奇迹”是例外而非常态；在MAPK通路的 BRAF/MEK 里，单抑制一个靶点很快会被肿瘤绕开，只有BRAF与MEK联合才更容易获得持久效果。CDK4/6 抑制剂在激素受体阳性、HER2阴性乳腺癌中也往往需要与内分泌治疗联用，以获取更好的效果，其实对于复杂的肿瘤治疗“联合用药才是出路”。 同时作为开发者和肿瘤患者必须面对一个更现实、更具争议的临床问题：多数激酶抑制剂到底能为患者带来多大真实获益？以TG Therapeutics的 umbralisib（Ukoniq，PI3K抑制剂） 为例，FDA曾在2021年基于两项单臂开放试验的总体缓解率（约43–49%）给予加速批准，但随后公司公布的随机、确认性Ⅲ期结果提示风险超过收益（甚至提示死亡风险上升），药物被撤回。FDA也因此开始更系统地审视PI3K抑制剂在血液肿瘤领域的整体风险。自1992年加速批准制度出现后，企业可以用“替代终点”更快获批（如应答率、无进展生存），但这些读数并不总能转化为真实临床获益，而且确认性证据往往推进很慢。 最后就是老生常谈的价格问题：诺华2001年上市伊马替尼时定价约每月2200美元（按通胀调整相当于约3800美元）；到2023年，美国抗癌激酶抑制剂平均月费用已接近17900美元。最贵的例子之一是Taiho的FGFR2抑制剂 futibatinib（Lytgobi），用于FGFR2融合/重排的胆管癌，月费用可达约44000美元。未来监管可能更强调优化临床试验设计、收集更扎实的总生存证据；如果很多药都必须证明显著总生存获益才能获批，那么历史上不少药可能过不了关（写到这，哈哈，笔者笑的眼泪都流出来）。 结尾让我们形而上学一下，人体基因组编码500多个激酶，但FDA已批准的小分子激酶抑制剂大概主要覆盖其中约10%；广谱小分子库据称可影响激酶组中相当大比例（文中提到约68%）。与此同时，大约三分之一的激酶仍属于研究不足、疾病关联不清的“暗激酶（dark kinases）”。研究者指出，这些暗激酶往往因为缺乏与疾病的直接关联、抑制后表型不明显、或者缺乏足够选择性的化合物而被忽略；但更系统的理解可能打开新视野。比如 PIP4K2C（一种脂质激酶）为例：早期被归入“暗激酶”，后来研究提示其可能参与免疫调控；但要做出既强又足够选择性的抑制剂并不容易，甚至有人推测它的主要作用可能并非依赖强酶活，而更像“支架蛋白”。团队因此尝试用降解剂来“破解”该靶点，并有公司把相关IP许可用于肿瘤项目，认为PIP4K2C可能是“癌细胞适应性/存活能力基因”。未来药物发现可能需要更整体、更系统的生物学视角，而不是只盯着少数“显眼靶点”（我们东大往往在创新药的大方向上就是盯着显著靶点不放）。 图5：暗激酶 也许暗激酶就像暗物质，才是真正生命体内推动细胞重大事件的关键调控物质，未来在长生不老、意识置换、人脑接口那些赛博朋克领域也许有神奇的作用，星球大战中原力是不是也与暗激酶相关 参考文献 1.Wikipedia 2.DOI：10.1038/d41573-025-00188-7

导语 虽然滤泡性淋巴瘤（FL）的一线化学免疫治疗方案已相对成熟，但相当比例的患者仍会经历复发，发展为复发/难治性（R/R）FL[1]。随着治疗线数的增加，患者不仅面临疾病进展加速的风险，其无进展生存期（PFS）与总生存期（OS）也逐线下降，后续治疗的选择日趋有限[1,2]，与此同时，累积的治疗毒性及患者体能状态下降，使得疗效与安全性的平衡成为R/R FL后线治疗中的突出难题[1]。因此，如何在后续治疗中平衡疗效与安全性，已成为临床决策的重要课题。 近年来，随着治疗理念的演进与药物研发的进步，R/R FL的治疗格局正在重塑。本文旨在结合最新循证证据，梳理R/R FL后线治疗的安全性特征，并探讨更安全、更可持续的治疗新策略。 FL多线治疗的“安全隐患”： 复发加剧风险，现有方案安全性仍存桎梏 FL是一种具有生发中心分化的成熟B细胞肿瘤，约占所有淋巴瘤的30%，并且是最常见的惰性非霍奇金淋巴瘤，虽然FL具有较高的生存率，但多数患者在一线治疗后仍会复发，且随着治疗线数增加，生存结局显著恶化[3]。一项大型全国性回顾性分析的结果显示，首次、第二次和第三次复发后患者的中位PFS显著下降（分别为6.6年、1.5年和0.83年），尤其值得关注的是，一线免疫化疗后24个月内疾病进展（POD24）的患者预后更差[3]。为应对这一临床需求，R/R FL的治疗选择格局在过去十年中发生了显著变化（图1）[3]。 图1.用于治疗FL的药物机制 复发FL患者总的治疗原则是延长PFS时间，尽可能降低治疗相关不良反应（AE），改善生活质量[4]。当患者进入后线治疗阶段时，临床决策的核心从追求初始的深度缓解，逐渐转变为在延长疾病控制时间与保障患者生存质量之间寻求最佳平衡[1]。在这一过程中，各种治疗方案所特有的安全性问题，已成为影响药物选择、治疗排序及患者长期预后的关键因素。 R/R FL后线治疗的常用方案包括免疫调节方案、小分子靶向药物及嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞治疗[4]。尽管这些药物在一定程度上为患者带来了新的希望，但其安全性谱差异显著（表1），部分方案存在不容忽视的风险，甚至因安全性问题导致适应症撤回。 表1. FL治疗方案常见AE 免疫调节疗法：以利妥昔单抗联合来那度胺（R²）为代表的免疫调节方案，是R/R FL的标准治疗选择之一[4]。AUGMENT研究显示，在R/R FL患者中，R²组较利妥昔单抗单药显著改善中位PFS（39.4个月 vs 13.9个月）[5]。然而，其伴随的血液学毒性不容忽视，R²组3-4级中性粒细胞减少发生率达50%，3-4级白细胞减少发生率为7%[6]。 磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）抑制剂：此类药物曾因在R/R FL中显示出活性而获得批准。然而，后续的长期随访数据和对随机临床试验的荟萃分析引发了对其安全性的重新审视。idelalisib、duvelisib和umbralisib已从美国市场撤回其FL适应症，FDA审查指出，对OS的负面影响很可能源于药物相关毒性的增加，包括感染、免疫介导AE风险升高以及可能影响后续抗癌治疗的长期效应[1]； zeste同源物2增强子（EZH2）抑制剂：为伴EZH2突变患者提供了靶向选择，但其缓解深度有限，且同样存在安全性考量。在其关键Ⅱ期临床试验中，尽管大多数不良事件（AE）为轻中度，但仍有超过三分之一的患者因AE需要调整治疗方案（剂量中断或减少），约8%的患者因此终止治疗[7]。 CAR-T细胞疗法：代表了细胞免疫治疗的重大突破，在R/R FL中展现出高缓解率，然而，其应用伴随显著的早期毒性。细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）是CAR-T疗法最受关注的急性并发症。ZUMA-5研究中，≥3级CRS和≥3级ICANS的发生率分别为6％和15％[4]。ELARA研究中，无≥3级CRS，≥3级ICANS发生率为3%，≥3级感染发生率为21%[1]。CRS与ICANS的管理与治疗费用增加相关[8]。除了安全性挑战，CAR-T疗法还面临制备周期长、仅限于特定认证医疗中心实施，以及高昂成本等可及性障碍，限制了其在更广泛患者群体中的应用[3]。 综上所述，R/R FL的多线治疗依然处于疗效与安全性难以两全的困局之中。临床实践迫切呼唤一种能够在高效抗肿瘤的同时，具有更优安全性的新型治疗策略。 莫妥珠单抗创新结构赋能： 实现疗效与安全性平衡 面对R/R FL后线治疗中疗效与安全性的平衡挑战，莫妥珠单抗通过其独特的结构设计和给药策略，提供了一种具有可控安全性的治疗选择。莫妥珠单抗是一种全人源化IgG1双特异性抗体，可同时靶向B细胞表面的CD20和T细胞表面的CD3，从而引导T细胞识别并清除恶性B细胞[3]。其分子结构采用“1:1双靶结构”与“沉默Fc段”的设计，这一组合被认为是其实现疗效与安全性平衡的关键所在[3,9]。 结构上，该抗体通过“杵臼”（knobs-into-holes）技术构建，形成稳定的异源二聚体，确保了双特异性结合的准确性[3]。其Fc段经过工程化改造，几乎不引起抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC）[3,9]。这一“沉默”Fc设计有助于减少因Fcγ受体非特异性结合导致的免疫细胞过度激活，从机制上降低了CRS及ICANS等AE的风险[3,9]。 为实现更平缓的免疫激活，莫妥珠单抗采用了阶梯式递增给药方案。根据关键Ⅱ期研究（GO29781）的设计，患者在首个治疗周期的第1、8、15天分别接受1 mg、2 mg和60 mg的剂量，周期2第1天60 mg，周期3第1天及以后30 mg，旨在逐步激活并扩增T细胞，避免免疫系统的突然爆发性反应[9]。该研究数据显示，这种“软启动”方式使CRS事件主要局限于治疗初期，且严重程度普遍较低[9]。CRS的发生时间也呈现规律性，为临床监测与干预提供了便利。 在临床管理上，用药前的预处理（如使用地塞米松等）被推荐用于进一步预防输注相关反应与CRS[9]。大多数CRS事件为1-2级，中位持续时间约3天，通过支持性治疗和对症处理即可得到有效控制[9]。这种从分子设计到临床给药的系统性策略，共同构成了莫妥珠单抗在FL治疗中具有可控安全性的基础。 4年随访验证： 莫妥珠单抗安全性卓越，≥3级CRS发生率为2%，无≥3级ICANS发生 关键Ⅱ期GO29781研究（NCT02500407）及其后续的长期随访数据，为评估莫妥珠单抗在R/R FL患者中的长期安全性提供了坚实证据。该研究纳入90例多数为难治性（52%为POD24，61%接受过≥3线治疗）的R/R FL患者。经过中位随访时间从初步分析的18.3个月，逐步延长至37.4个月（3年随访）乃至49.4个月（4年随访），其结果一致证实，莫妥珠单抗不仅能诱导高比例的深度缓解，且这种疗效具有显著的持久性，同时其安全性特征在长期观察中始终保持稳定与可控[2,9,10]。 在疗效方面，莫妥珠单抗展现出持续且深入的抗肿瘤活性。初步分析（中位随访18.3个月）显示，中位至首次应答仅1.4个月[2]，客观缓解率为80.0%，完全缓解率达60.0%，显著超过历史对照[9]。随着随访时间延长，疗效的持久性愈发明确。4年随访分析进一步显示，中位缓解持续时间和持续完全缓解时间分别达到46.4个月和51.8个月，64.8%的完全缓解患者在4年时仍处于无病状态，中位PFS为24.0个月，4年PFS率为38.6%，中位OS仍未达到，4年OS率估计为82.7%，即使在POD24高危亚组中也观察到一致的持久获益，4年OS率为86.4%[10]。 在安全性方面，长期随访反复验证了其整体可管理的特征。在3年随访中，最常见的治疗相关AE为CRS，任何级别发生率为44.4%，≥3级CRS事件发生率仅为2.2%（表2），主要发生在治疗第1周期，中位CRS持续时间为3天，≥3级ICANS发生率为0。关于治疗耐受性，因AE导致治疗中止的比例仅为4.4%。大多数AE可控，所有CRS事件均得到缓解[2]。4年随访数据显示，未报告新的严重、迟发性或慢性毒性事件，证实了莫妥珠单抗固定疗程治疗后长期安全性的稳定性[10]。 日本研究进一步证实了莫妥珠单抗在亚洲人群中的安全性特征，结果显示其AE谱与全球关键研究一致，进一步支持了其在不同人种中的安全适用性[11]。这些研究共同表明，莫妥珠单抗的安全性特征在不同地理区域和人群中保持一致，这为其在全球范围内的广泛应用提供了信心。 表2.GO29781研究3年随访AE发生情况 总结 R/R FL的多线治疗，始终致力于在延长生存与保障患者生活质量之间寻求更优平衡。莫妥珠单抗作为一种全人源化CD20/CD3双特异性抗体，通过其独特的“沉默Fc段”分子设计与阶梯式递增给药策略，在机制上实现了T细胞免疫应答的可控与平稳激活。关键临床研究及其长期随访数据证实，该疗法能为患者带来深度且持久的缓解，同时展现出卓越且易于管理的安全性特征：≥3级CRS发生率仅为2.2%，且无≥3级ICANS发生，整体感染风险可控，因AE导致治疗中止的比例低。 因此，莫妥珠单抗为代表的双特异性抗体疗法，为R/R FL患者提供了一个兼具显著疗效与更优安全性的重要治疗新选择，助力临床实现疗效与生活质量并重的治疗目标。 参考文献 1. Bradley T, et al. J Adv Pract Oncol. 2024 Nov 5:1-16.  2. Sehn LH, et al. Blood (2025) 145 (7): 708–719. 3. Lopedote P, et al. Cancer Manag Res. 2023 Mar 14;15:257-264.  4. 中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会,中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组,中国滤泡淋巴瘤工作组,等. 中国滤泡性淋巴瘤诊断与治疗指南（2023年版）[J]. 中华血液学杂志,2023,44(07)：529-534. 5. Leonard J, et al. Hematological Oncology, 2019, 37: 114-115. 6. Leonard J P, et al. Journal of clinical oncology, 2019, 37(14): 1188-1199. 7. Morschhauser F, et al. The Lancet Oncology, 2020, 21(11): 1433-1442. 8. Saunders AC, et al. Blood (2023) 142 (Supplement 1): 7257. 9. Budde LE, et al. Lancet Oncol. 2022 Aug;23(8):1055-1065. 10. Shadman M, et al. Blood (2024) 144 (Supplement 1): 4407. 11. Goto H, et al. Int J Clin Oncol. 2025 Feb;30(2):389-396.