更新于：2024-05-01

Cav1.2

calcium voltage-gated channel subunit alpha1 C

更新于：2024-05-01

基本信息

别名

CACH2、CACN2、CACNA1C

+ [10]

简介

Pore-forming, alpha-1C subunit of the voltage-gated calcium channel that gives rise to L-type calcium currents (PubMed:8392192, PubMed:7737988, PubMed:9087614, PubMed:9013606, PubMed:9607315, PubMed:12176756, PubMed:17071743, PubMed:11741969, PubMed:8099908, PubMed:12181424, PubMed:29078335, PubMed:29742403, PubMed:16299511, PubMed:20953164, PubMed:15454078, PubMed:15863612, PubMed:17224476, PubMed:24728418, PubMed:26253506, PubMed:27218670, PubMed:23677916, PubMed:30023270, PubMed:30172029, PubMed:34163037). Mediates influx of calcium ions into the cytoplasm, and thereby triggers calcium release from the sarcoplasm (By similarity). Plays an important role in excitation-contraction coupling in the heart. Required for normal heart development and normal regulation of heart rhythm (PubMed:15454078, PubMed:15863612, PubMed:17224476, PubMed:24728418, PubMed:26253506). Required for normal contraction of smooth muscle cells in blood vessels and in the intestine. Essential for normal blood pressure regulation via its role in the contraction of arterial smooth muscle cells (PubMed:28119464). Long-lasting (L-type) calcium channels belong to the 'high-voltage activated' (HVA) group (Probable). (Microbial infection) Acts as a receptor for Influenzavirus (PubMed:29779930). May play a critical role in allowing virus entry when sialylated and expressed on lung tissues (PubMed:29779930).

关联

项与 Cav1.2 相关的药物

Dronedarone Hydrochloride

盐酸决奈达隆

靶点

ADRA1 x Cav1.2 x Potassium channel x β1-adrenergic receptor

作用机制

ADRA1拮抗剂 [+3]

在研机构

Sanofi Winthrop Industrie SA [+3]

原研机构

Sanofi

在研适应症

心动过速 [+2]

非在研适应症

心脏衰竭

最高研发阶段批准上市

首次获批国家/地区

美国

首次获批日期2009-07-01

Cilnidipine

西尼地平

靶点

Cav1.2 x Cav2.2

作用机制

Cav1.2拮抗剂 [+1]

在研机构

Aisa Pharma, Inc. [+3]

原研机构

Mochida Pharmaceutical Co., Ltd.

在研适应症

高血压 [+5]

非在研适应症

脑卒中

最高研发阶段批准上市

首次获批国家/地区

日本

首次获批日期1995-01-01

Verapamil Hydrochloride

盐酸维拉帕米

靶点

Cav1.2

作用机制

Cav1.2拮抗剂

在研机构

Societal CDMO Gainesville, LLC [+4]

原研机构

Eisai Co., Ltd.

在研适应症

原发性高血压 [+7]

非在研适应症

关节痛 [+1]

最高研发阶段批准上市

首次获批国家/地区

日本

首次获批日期1965-06-25

181

项与 Cav1.2 相关的临床试验

NCT06354556 / Not yet recruiting临床1期

Effect of Verapamil on the Pharmacokinetic of HRS-1893 Tablets in Healthy Subjects: a Single Center, Open, Single Arm, and Fixed Sequence Study

The purpose of this phase Ⅰ study is to evaluate the effect of oral verapamil tablets on the pharmacokinetics of HRS-1893 in healthy subjects.

开始日期2024-04-15

申办/合作机构

山东盛迪医药有限公司初创企业

CTR20233185 / CompletedN/A

盐酸决奈达隆片（400mg）在中国健康受试者中餐后给药条件下随机、开放、单剂量、两序列、两周期、双交叉生物等效性试验

主要研究目的：按有关生物等效性试验的规定，选择Sanofi Aventis U.S.,LLC为持证商的盐酸决奈达隆片（商品名：迈达龙，规格：400mg）为参比制剂，对石家庄四药有限公司生产的受试制剂盐酸决奈达隆片（规格：400mg）进行餐后给药人体生物等效性试验，比较受试制剂中药物的吸收速度和吸收程度与参比制剂的差异是否在可接受的范围内，评价两种制剂在餐后给药条件下的生物等效性。次要研究目的：观察健康志愿受试者口服受试制剂盐酸决奈达隆片（规格：400mg）和参比制剂盐酸决奈达隆片（商品名：迈达龙，规格：400mg）的安全性。

开始日期2023-11-19

申办/合作机构

石家庄四药有限公司

CTR20233468 / CompletedN/A

盐酸决奈达隆片的人体生物等效性研究

研究空腹/餐后状态下单次口服受试制剂盐酸决奈达隆片与参比制剂盐酸决奈达隆片（迈达龙®）在健康成年男性受试者体内的药代动力学，评价空腹/餐后状态下口服两种制剂的生物等效性和安全性。

开始日期2023-10-25

申办/合作机构

齐鲁制药有限公司

100 项与 Cav1.2 相关的临床结果

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100 项与 Cav1.2 相关的转化医学

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0 项与 Cav1.2 相关的专利（医药）

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1,527

项与 Cav1.2 相关的文献（医药）

2024-02-22·Journal of materials chemistry. B

Synergy between 3D-extruded electroconductive scaffolds and electrical stimulation to improve bone tissue engineering strategies.

Article

作者: João C Silva ; Pedro Marcelino ; João Meneses ; Frederico Barbosa ; Carla S Moura ; Ana C Marques ; Joaquim M S Cabral ; Paula Pascoal-Faria ; Nuno Alves ; Jorge Morgado ; Frederico Castelo Ferreira ; Fábio F F Garrudo

In this work, we propose a simple, reliable, and versatile strategy to create 3D electroconductive scaffolds suitable for bone tissue engineering (TE) applications with electrical stimulation (ES). The proposed scaffolds are made of 3D-extruded poly(ε-caprolactone) (PCL), subjected to alkaline treatment, and of poly(3,4-ethylenedioxythiophene):poly(styrene sulfonate) (PEDOT:PSS), anchored to PCL with one of two different crosslinkers: (3-glycidyloxypropyl)trimethoxysilane (GOPS) and divinyl sulfone (DVS). Both cross-linkers allowed the formation of a homogenous and continuous coating of PEDOT:PSS to PCL. We show that these PEDOT:PSS coatings are electroconductive (11.3-20.1 S cm^-1), stable (up to 21 days in saline solution), and allow the immobilization of gelatin (Gel) to further improve bioactivity. In vitro mineralization of the corresponding 3D conductive scaffolds was greatly enhanced (GOPS(NaOH)-Gel - 3.1 fold, DVS(NaOH)-Gel - 2.0 fold) and cell colonization and proliferation were the highest for the DVS(NaOH)-Gel scaffold. In silico modelling of ES application in DVS(NaOH)-Gel scaffolds indicates that the electrical field distribution is homogeneous, which reduces the probability of formation of faradaic products. Osteogenic differentiation of human bone marrow derived mesenchymal stem/stromal cells (hBM-MSCs) was performed under ES. Importantly, our results clearly demonstrated a synergistic effect of scaffold electroconductivity and ES on the enhancement of MSC osteogenic differentiation, particularly on cell-secreted calcium deposition and the upregulation of osteogenic gene markers such as COL I, OC and CACNA1C. These scaffolds hold promise for future clinical applications, including manufacturing of personalized bone TE grafts for transplantation with enhanced maturation/functionality or bioelectronic devices.

2024-02-10·Journal of molecular and cellular cardiology

Adipocyte-mediated electrophysiological remodeling of human stem cell - derived cardiomyocytes.

Article

作者: Justin Morrissette-McAlmon ; William R Xu ; Roald Teuben ; Kenneth R Boheler ; Leslie Tung

Adipocytes normally accumulate in the epicardial and pericardial layers around the human heart, but their infiltration into the myocardium can be proarrhythmic. METHODS AND RESULTS: Human adipose derived stem/stromal cells and human induced pluripotent stem cells (hiPSC) were differentiated, respectively into predominantly white fat-like adipocytes (hAdip) and ventricular cardiomyocytes (CMs). Adipocytes cultured in CM maintenance medium (CM medium) maintained their morphology, continued to express adipogenic markers, and retained clusters of intracellular lipid droplets. In contrast, hiPSC-CMs cultivated in adipogenic growth medium displayed abnormal cell morphologies and more clustering across the monolayer. Pre-plated hiPSC-CMs co-cultured in direct contact with hAdips in CM medium displayed prolonged action potential durations, increased triangulation, slowed conduction velocity, increased conduction velocity heterogeneity, and prolonged calcium transients. When hAdip-conditioned medium was added to monolayer cultures of hiPSC-CMs, results similar to those recorded with direct co-cultures were observed. Both co-culture and conditioned medium experiments resulted in increases in transcript abundance of SCN10A, CACNA1C, SLC8A1, and RYR2, with a decrease in KCNJ2. Human adipokine immunoblots revealed the presence of cytokines that were elevated in adipocyte-conditioned medium, including MCP-1, IL-6, IL-8 and CFD that could induce electrophysiological changes in cultured hiPSC-CMs. CONCLUSIONS: Co-culture of hiPSC-CMs with hAdips reveals a potentially pathogenic role of infiltrating human adipocytes on myocardial tissue. In the absence of structural changes, hAdip paracrine release alone is sufficient to cause CM electrophysiological dysfunction mirroring the co-culture conditions. These effects, mediated largely by paracrine mechanisms, could promote arrhythmias in the heart.

2024-02-06·Molecular neurobiology

Remote Ischemia Postconditioning Mitigates Hippocampal Neuron Impairment by Modulating Cav1.2-CaMKIIα-Aromatase Signaling After Global Cerebral Ischemia in Ovariectomized Rats.

Article

作者: Lu Wang ; Fujia Gao ; Lingling Chen ; Wuxiang Sun ; Huiyu Liu ; Wei Yang ; Xin Zhang ; Jing Bai ; Ruimin Wang

Brain-derived estrogen (BDE2) is gaining attention as an endogenous neurotransmitter. Recent research has revealed that selectively removing the aromatase gene, the pivotal enzyme responsible for BDE2 synthesis, in forebrain neurons or astrocytes can lead to synaptic loss and cognitive impairment. It is worth noting that remote ischemia post-conditioning (RIP), a non-invasive technique, has been shown to activate natural protective mechanisms against severe ischemic events. The aim of our study was to investigate whether RIP triggers aromatase-BDE2 signaling, shedding light on its neuroprotective mechanisms after global cerebral ischemia (GCI) in ovariectomized rats. Our findings are as follows: (1) RIP was effective in mitigating ischemic damage in hippocampal CA1 neurons and improved cognitive function after GCI. This was partially due to increased Aro-BDE2 signaling in CA1 neurons. (2) RIP intervention efficiently enhanced pro-survival kinase pathways, such as AKT, ERK1/2, CREB, and suppressed CaMKIIα signaling in CA1 astrocytes induced by GCI. Remarkably, inhibiting CaMKIIα activity led to elevated Aro-BDE2 levels and replicated the benefits of RIP. (3) We also identified the positive mediation of Cav1.2, an LVGCC calcium channel, on CaMKIIα-Aro/BDE2 pathway response to RIP intervention. (4) Significantly, either RIP or CaMKIIα inhibition was found to alleviate reactive astrogliosis, which was accompanied by increased pro-survival A2-astrocyte protein S100A10 and decreased pro-death A1-astrocyte marker C3 levels. In summary, our study provides compelling evidence that Aro-BDE2 signaling is a critical target for the reparative effects of RIP following ischemic insult. This effect may be mediated through the CaV1.2-CaMKIIα signaling pathway, in collaboration with astrocyte-neuron interactions, thereby maintaining calcium homeostasis in the neuronal microenvironment and reducing neuronal damage after ischemia.

项与 Cav1.2 相关的新闻（医药）

2023-11-17

·生物谷

颜宁最新Cell论文：揭示药物调控钙离子通道Cav1.2的结构基础

无论是自由形式，还是与眼镜蛇毒素calciseptine、氨氯地平，胺碘酮与索非布韦结合，Cav1.2通道都呈现出一致的失活构象。在解析多种药物调控Cav1.2的作用机制的过程中，该研究获得三个重要的颜宁教授联合武汉大学药学院高帅教授、北京大学宋晨研究员，在 Cell 期刊发表了题为：Structural basis for human Cav1.2 inhibition by multiple drugs and the neurotoxin calciseptine 的研究论文。该研究揭示了自由状态、多种药物结合、多肽毒素结合的钙离子通道Cav1.2的高分辨结构。无论是自由形式，还是与眼镜蛇毒素calciseptine、氨氯地平，胺碘酮与索非布韦结合，Cav1.2通道都呈现出一致的失活构象。在解析多种药物调控Cav1.2的作用机制的过程中，该研究获得三个重要的非预期发现：第一，尽管Cav1.2 与Cav1.3同属于L型钙离子通道，在功能及序列上高度同源，但Cav1.2在部分结构特性上更接近于神经钙离子通道Cav2.2/Cav2.3。具体而言，Cav1.2，Cav2.2，Cav2.3的电压感受结构域II （VSDII）处于down构象；Cav1.1，Cav1.3的VSDII则处于up构象；第二，该研究解析了眼镜蛇毒素calciseptine致死的分子机制，颠覆了以往对动物毒素调控离子通道功能的认知。经典的动物毒素结合模式一般是通过结合在离子孔结构域阻碍离子运输，或者结合在电压感受结构域变构调控离子通道功能。在本工作中，Calciseptine结合在Cav1.2离子孔外周的肩膀区域，这种崭新的结合模式稳定了Cav1.2通道失活状态的构象，导致蛋白功能抑制。毒素及蛋白定点突变电生理研究进一步验证了该结合模式；第三，该研究在解析胃肠道解痉剂匹维溴铵调控机制时，发现了Cav1.2通道的全新失活构象。在该构象中，VSDII呈现up状态，离子孔扩大，选择性滤器（SF）构象改变。与此同时，重复单元III的S4-S5与S5两个α螺旋元件融合成单个螺旋，导致细胞内孔（Intracellular gate）变宽。除匹维溴铵外，氨氯地平等其他药物分子不能结合该构象。通过分子动力学模拟证实，这个孔道结构域变大的构象仍不能通透钙离子，通道蛋白处于失活状态。武汉大学药学院高帅教授、深圳医学科学院颜宁教授、北京大学宋晨研究员为该论文共同通讯作者。武汉大学药学院高帅教授、姚霞教授、清华大学陈姣凤博士为论文共同第一作者。武汉大学药学院为文章第一完成单位。清华大学化学系刘磊教授、圣约翰大学于勇教授为该工作提供了关键技术支持。这是高帅教授在Nature（2021）、Cell Research（2022）、Cell（2022）、Nature Communications（2022）杂志发表钙离子通道镇痛药物齐考诺肽、抗晕动症药物桂利嗪，丙肝神药索非布韦副反应作用机制后，在该领域的又一系统性、突破性进展，为钙离子通道蛋白新型靶向药物研发奠定了重要的理论基础。

疫苗临床结果

2023-11-16

·生物谷

Cell | 颜宁/高帅/宋晨合作阐明多种药物和毒素作用于L型钙通道Cav1.2的分子机制

2023年11月15日，颜宁教授和武汉大学高帅教授以及北京大学宋晨研究员在Cell杂志上联合发表标题为“Structural basis for human Cav1.2 inhibition by multiple drugs and the neurotoxin calciseptine”的文章。本文解析了Cav1.2与匹维溴铵（pinaverium bromide，PIN）等多种药物，以及天然毒素CalciSeptine（CaS）的高分辨复合结构。PIN是一种临床上用于缓解肠易激综合征症状的抗痉挛药物。CaS则来源于黑曼巴蛇的毒液，包含60个氨基酸，是首个被鉴定出来的特异性针对LTCC的毒素。本文阐明了PIN和CaS的作用机制，同时也揭示了Cav1.2在失活过程中存在多种构象，是该研究领域的又一重要进展。图1 CaS坐落在孔道结构域的肩膀上由于全长的Cav1.2不具备生理功能，作者选用了第21个外显子缺失的isoform 4（iso 4）来进行研究。此外作者发现将iso 4的前90个氨基酸截短之后能显著提高蛋白质的表达水平和改善蛋白性质，并且不影响通道的生理功能，因此作者接下来用这个截短体作为研究对象。首先作者解析了Cav1.2（Cav1.2Apo），以及Cav1.2与抗心律失常药物胺碘酮（amiodarone，AMIO）和抗病毒药物索非布韦（sofosbuvir，SOF）复合体（Cav1.2AS）的高分辨率结构。作者发现两者高度相似，令人意外的是在这两个结构中VSDII都呈向下的构象，这与Cav1.1和Cav1.3的结构中VSDII向上这一现象存在明显区别。接下来作者解析了Cav1.2与CaS的复合结构（Cav1.2CaS），CaS坐落在PD的肩膀上，与III、IV重复的P2螺旋和细胞外环（extracellular loops, ECLs）相互作用，这个结合界面和特异性的结合位点通过电生理实验进行了验证。Cav1.2CaS的构象与Cav1.2Apo高度相似。值得注意的是，CaS的抑制机制明显不同于许多其他多肽阻滞剂：CaS远离Ca2+流入的通道、不与任何VSD直接接触、不改变蛋白的整体构象，这意味着CaS是通过稳定失活态来阻碍通道活性的。图2 PIN使Cav1.2的构象发生变化在Cav1.2与PIN的复合结构（Cav1.2PIN）中观察到了两团密度：一团密度穿过胞内激活门（intracellular gate），与GDN吻合；另一团密度在胞内激活门附近，楔入由III、IV重复的S6和S4-S5限制环形成的角，与PIN吻合。随后作者分别将与这两团密度相互作用的关键氨基酸位点进行了突变，发现只有第二团密度相关的突变会影响与PIN的结合能力，证明了在结构中观察到的以上结果。值得注意的是，结合PIN之后Cav1.2的构象发生了明显的变化：VSDII向上，I-III重复朝向远离中央孔区的方向移动从而使得结构变得更加松弛。例如胞内激活门变宽之后能插入一个GDN小分子，SF和PD变得更加疏松。作者进一步探讨Cav1.2PIN的疏松构象是否属于钙通道的开放态。为了回答这个问题，作者进行了分子动力学模拟，然而实验结果表明Cav1.2PIN不通透钙离子，意味着钙通道仍然处于关闭状态。考虑到所有的VSD结构域都向上，作者认为Cav1.2PIN属于另一种失活构象。最后，作者把CaS和PIN与Cav1.2共同孵育后制备样品并解析电镜结构，最终只能得到Cav1.2分别与PIN或CaS结合的复合物，意味着这两者与Cav1.2的结合不兼容。图3：L型钙通道存在多种失活态构象综上，本文阐明了抗痉挛药物匹维溴铵等多种药物和天然毒素CalciSeptine的作用机制，发现LTCC存在多种失活态构象，加深了对钙通道失活过程的理解。结合先前对钙通道系统的结构生物学研究，为未来以计算机预测为基础的药物设计等研究奠定了重要基础。原普林斯顿大学教授、现清华大学讲席教授、北京生物结构前沿研究中心研究员、深圳医学科学院院长颜宁，武汉大学药学院高帅教授，北京大学定量生物学中心宋晨研究员为本文的共同通讯作者。武汉大学药学院高帅、姚霞教授（二人之前为颜宁教授在普林斯顿大学的博士后），清华大学生命学院博士后陈姣凤为本文的共同第一作者。西湖大学博士后黄高兴宇，普林斯顿大学博士后范潇、黄健，北京大学博士生薛凌峰，清华大学生命学院博士生吴童、助理研究员李张强和靳雪芹，圣约翰大学博士生王研、王知非、于勇教授，清华大学化学系刘磊教授，深圳医学科学院潘孝敬研究员对本研究提供了重要帮助。文章致谢了普林斯顿大学冷冻电镜平台、计算平台，中国蛋白质科学研究中心清华大学分院，西湖大学超级计算机中心，北京大学生命科学中心计算平台为本文提供支持。颜宁在普林斯顿大学任教时一直获得Shirley M. Tilghman讲席教授启动经费（2017-2022年）的支持。本研究还受到北京市科委“北京新星”的项目资助。原文链接：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(23)01106-6本文仅用于学术分享，转载请注明出处。若有侵权，请联系微信：bioonSir 删除或修改！

临床3期临床结果

2023-05-28

·医药地理

2022年获批进口药品分析（心血管系统用药、神经系统用药）

本文数据来自于CPM新药研发监测数据库（cpm.pharmadl.com）。心血管系统用药2022年NMPA批准的进口心血管系统用药，共计71个（按照注册证号分类），获批品种数量前五的几家企业分别为拜耳（12个）、赛诺菲（8个）、勃林格殷格翰（7个）、Kyowa Kirin（6个）、Organon Pharma（6个）；涉及靶点排名前三的是AGTR1（20个）、CACNA1C（14个）、Hmgcr（14个）。在政策相关度方面，2022年获批的进口心血管系统用药中，2022国家医保目录品种共有67个，没有带量采购招标品种。神经系统用药2022年NMPA批准的进口神经系统用药，共计55个（按照注册证号分类），获批品种前三的企业分别是Napp Pharmaceuticals（8个）、Dr Reddy's Laboratories（6个）、Mundipharma Research（6个）；涉及靶点排名前三的是Nav1.1（9个）、ACHE（7个）、OPRK1（6个）。在政策相关度方面，2022年获批的进口神经系统用药中，2022国家医保目录品种共有49个，没有带量采购招标品种。年度发布2023年《全球药研新动态》《中国医院市场用药格局》（2023版）2023年《数图药讯》权威发布2021年度中国医药工业百强榜单解读中国仿制药发展报告（2022版）医药行业专项报告中国医药中间体和原料药行业调研报告中国非甾体抗炎类原料药市场调研报告中国祛痰类原料药市场调研报告中国钙拮抗剂类原料药市场调研报告中国血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂类原料药市场调研报告中国口服血糖调节类原料药市场调研报告中国中枢兴奋类原料药市场调研报告中国抗痛风类原料药市场调研报告中国脑血管病类原料药市场调研报告END如需获取更多数据洞察信息或公众号内容合作，请联系医药地理小助手微信号：pharmadl001

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