Dronedarone Hydrochloride

今天给大家讲一篇2024年10月在预印版arxiv上发表的一篇利用大模型应用于药物设计的文章。现今大语言模型在特定领域如药物研发中仍然存在一定挑战性。为此，作者提出一种多方面知识引导的大语言模型应用于药物设计领域，名为Y-Mol，旨在完成从先导化合物发现到临床前和临床预测的任务。通过结合药物数据库、知识图谱和专家设计的合成数据作为模型微调的数据以增强其在生物医学领域的推理能力。实验评估表明，它在发现先导化合物、预测分子性质和识别药物相互作用方面的能力显著优于LLaMA2，展现了其在药物研发中的巨大潜力。 引言 大语言模型（LLMs）在大量的文本数据上进行训练，以理解和生成可交互的文本和易于理解的上下文。它们通常包含数亿甚至数千亿个参数，能够捕捉到语言的复杂模式和细微差别。然而其在特定领域的应用能力上存在限制，因此研究人员设计了与任务相关的指令来微调模型，使其能够获得特定任务的知识和模式，从而提高在目标领域的表现。然而，将该方法放在药物研发领域也存在一定的挑战，如获取与药物相关的数据成本高昂，且标注生物医学实体之间的交互数据需要相当精准的领域知识方可标注。为此作者基于大语言模型设计了一套药物研发的框架，经过特定的指令进行微调可以高效地完成药物发现、临床前研究及临床预测等多个任务。 Y-Mol设计流程 2.1构建数据集 为了丰富大语言模型的输入信息，作者从三个来源构建了与药物相关的数据，其一是从PubMed等数据库中提取了超过3300万个不同药物的介绍信息，并将其中的实体抽取出来，然后用SMILES 序列来替换每个药物名称的方式重构文本，以此来保证药物实体间的一致性（图1A）。为了增强模型的预测能力，作者还基于知识图谱抽取了目标事实周围的上下文信息来构建问答对，并将其上下文信息输入到模型中（图1B）。此外，还利用RDKit来提取公开的分子数据集中的属性值（如QED、SAs等），从而丰富其输入数据的形式（图1C）。 图1 预训练数据来源2.2 Y-Mol设计架构 作者基于LLaMA2-7b架构来设计药物研发的大语言模型Y-Mol。该方法由两阶段构成，第一阶段首先在生物医学语料库上进行自监督预训练，使Y-Mol能够理解药物研发相关背景知识。然后，在药物相关领域知识和专家合成数据上进行监督微调，希望增强其理解药物相互作用机制的能力。第二阶段在上述预训练-微调的基础上，用三个不同来源的数据集进一步为它量身定制了多个下游任务，包括先导化合物的发现、临床前和临床预测等任务（图2）。 图2 Y-Mol模型架构 实验结果3.1先导化合物优化的性能评估 为了验证Y-Mol在优化先导化合物属性方面的性能，作者分别进行了单目标和多目标优化实验。可以发现无论是单目标优化还是多目标优化任务，该方法几乎可以生成合法有效的分子，且在同时优化多个属性时，多样性均能维持在0.9以上，可见其探索更广阔的化学空间的能力（图3）。 图3  分子设计性能评估3.2 药物相互作用预测 在药物开发的临床阶段，预测潜在的药物-药物相互作用是确保药物安全使用的关键。为此，作者将Y-Mol与LLaMA2分别在药物间相互作用及药物靶标相互作用任务上进行了实验，可以发现Y-Mol在两个任务上均取得了优越的分类性能。这表明通过引入生物医学知识更有利于临床阶段的预测任务（图4）。作者展示了Y-Mol推理的例子，基于事实信息，Y-Mol分析出Abametapir可能会影响Dronedarone的代谢，导致Dronedarone在体内的浓度发生变化的现象。此外，还分析出Topotecan 也可通过影响 BCL-2 基因家族成员的表达来抑制肺癌细胞的生长和转移。这些案例均表明Y-Mol在解决药物设计任务中是极为有效的（图5）。 图4 药物相互作用性能评估 图5 基于Y-Mol的药物相互作用预测的案例分析3.3 分子属性预测任务 为了进一步评估Y-Mol的性能，作者还设计了分子属性预测任务，并将其建模为回归任务，以LLaMA2为基准模型，通过决定系数（R²）来评估其预测能力。可以发现在12种物理化学属性上的预测任务相较于LLaMA2均有显著优势。表明Y-Mol在预测物理化学性质方面具有较好的通用性，这一现象也证明了Y-Mol在临床前预测中的可参考性（图6）。 图6 分子属性预测性能评估 结论 作者提出了一种多方面知识引导的大语言模型（LLM）应用于药物设计领域，名为Y-Mol，它旨在整合专家知识及相关文献数据以提高药物研发的效率和准确性。 为此，基于药物数据库、药物相关的知识图谱及可合成的数据均整合至Y-Mol中，增强了模型对药物开发知识的理解能力。实验结果表明，Y-Mol在多个药物开发相关任务中的表现均优于现有的LLaMA2-7b模型。这证明了Y-Mol在处理药物靶点预测、药物-药物相互作用预测以及药物设计等任务时的有效性。在未来，将进一步推进Y-Mol在药物开发中更多领域的应用，以提供更为有效的预测，从而加速药物设计的进程。 参考文献 Ma T, Lin X, Li T, et al. Y-Mol: A Multiscale Biomedical Knowledge-Guided Large Language Model for Drug Development[J]. arXiv preprint arXiv:2410.11550, 2024. 版权信息 本文系AIDD Pro接受的外部投稿，文中所述观点仅代表作者本人观点，不代表AIDD Pro平台，如您发现发布内容有任何版权侵扰或者其他信息错误解读，请及时联系AIDD Pro (请添加微信号sixiali_fox59)进行删改处理。 本文为原创内容，未经授权禁止转载，授权后转载亦需注明出处。有问题可发邮件至sixiali@stonewise.cn 关注我，更多资讯早知道↓↓↓