A Randomized, Double-blind, Double-dummy, Positive Drug Parallel Controlled Phase III Clinical Study to Evaluate the Safety and Efficacy of Olanzapine-Samidorphan Tablets in Adults With Schizophrenia

The goal of this [clinical trial] is to [evaluate the safety and efficacy of olanzapine-samidorphan tablets] in [adults with schizophrenia]. The main question[s] it aims to answer are:
* [question 1] Olanzapine-samidorphan significantly mitigate weight gain better than olanzapine.
* [question 2] Olanzapine- samidorphan and olanzapine have similar antipsychotic efficacy.

开始日期2024-11-01

申办/合作机构

齐鲁制药有限公司

NCT06651567 / Recruiting临床2期

A Multicenter, Randomized, Double-blind, Placebo-controlled, Flexible-dose Study of the Efficacy, Safety, and Tolerability of ITI-1284 in Patients With Agitation Associated With Alzheimer's Dementia

This is a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, flexible-dose study of the efficacy, safety, and tolerability of ITI-1284 in patients with agitation associated with Alzheimer's dementia

开始日期2024-10-01

申办/合作机构

Intra-Cellular Therapies, Inc.

NCT06538116 / Recruiting临床2期

A Randomized, Double-Blinded Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Mevidalen in Patients With Alzheimer's Disease

The main purpose of this study is to look at how safe the study drug (mevidalen) is and whether it works to alleviate symptoms when given to people with mild to moderate Alzheimer Disease (AD) dementia. This is done by looking at participants: thinking and memory (cognition), everyday activities and sleep, AD symptoms, physical activity, irritability or anxiety. The study is expected to last approximately 26 weeks and may include up to 14 visits.

开始日期2024-08-26

申办/合作机构

Eli Lilly & Co.

100 项与 D1 receptor x DRDs 相关的临床结果

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100 项与 D1 receptor x DRDs 相关的转化医学

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0 项与 D1 receptor x DRDs 相关的专利（医药）

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4,990

项与 D1 receptor x DRDs 相关的文献（医药）

2025-01-01·Behavioural Brain Research

Dopamine D1 receptors activation rescues hippocampal synaptic plasticity and cognitive impairments in the MK-801 neonatal schizophrenia model

Article

作者: Galván, Emilio J ; Galván, Emilio J. ; Hernández-Frausto, Melissa ; López-Rubalcava, Carolina

Schizophrenia is a disorder with a higher cognitive decline in early adulthood, causing impaired retention of episodic memories. However, the physiological and behavioral functions that underlie cognitive deficits with a potential mechanism to ameliorate and improve cognitive performance are unknown. In this study, we used the MK-801 neurodevelopmental schizophrenia-like model. Rats were divided into two groups: one received MK-801, and the other received saline for five consecutive days (7-11 postnatal days, PND). We evaluated synaptic plasticity late-LTP and spatial memory consolidation in early adolescence and young adulthood using extracellular field recordings in acute hippocampal slices and the Barnes maze task. Next, we examined D1 receptor (D1R) activation as a mechanism to ameliorate cognitive impairments. Our results suggest that MK-801 neonatal treatment induces impairment in late-LTP expression and deficits in spatial memory retrieval in early adolescence that is maintained until young adulthood. Furthermore, we found that activation of dopamine D1R ameliorates the impairments and promotes a robust expression of late-LTP and an improved performance in the Barnes maze task, suggesting a novel and potential therapeutic role in treating cognitive impairments in schizophrenia.

2025-01-01·Journal of Ethnopharmacology

Network pharmacology and experimental validation reveal the mechanisms of sniffing essential oil of Acori Tatarinowii rhizoma in treating olfactory dysfunction

Article

作者: Hu, Yilong ; Yang, Jingying ; Qi, Yupu ; Zhao, Yinan ; Miao, Jinxin ; Miao, Mingsan

ETHNOPHARMACOLOGICAL RELEVANCEAcorus tatarinowii Rhizoma, a traditional Chinese medicine known for open the orifices and transform phlegm, is used in the treatment of brain disorders. The essential oil of Acorus tatarinowii Rhizoma (EOAT) has demonstrated neuroprotective properties clinically. However, research into its effect on Olfactory Dysfunction (OD) remains limited.AIM OF THE STUDYThis study aimed to investigate the effects and mechanisms of sniffing EOAT on improving olfactory function in a 3-Methylindole (3-MI)-induced OD mouse model.MATERIALS AND METHODSThe research involved intraperitoneal injection of 3-MI to induce OD in mice. The effects of EOAT treatment were assessed on olfactory function, olfactory bulb (OB) pathology, inflammatory factors, olfactory marker protein (OMP), microglial activation, and related pathway proteins and mRNA.RESULTSBased on the GC-MS analysis results of EOAT and network pharmacology studies, we predicted 18 targets associated with the treatment of OD. SLC6A3, MAOB, DRD1, and PTGS2 were identified as the core targets of EOAT against OD. Molecular docking and KEGG enrichment results indicated that EOAT may exert anti-inflammatory effects by acting on the core target PTGS2, with its anti-inflammatory mechanism possibly related to the PI3K/Akt signaling pathway. Subsequent animal experiments confirmed that inhalation of EOAT significantly increased the body weight of OD model mice, shortened the foraging time, enhanced the expression of OMP in OB, reduced damage to the OB cells, and improved olfactory function. Meanwhile, EOAT significantly alleviated the inflammatory response in OB of OD model mice, inhibited the activation of microglial cells, and suppressed the expression of PI3K/Akt signaling pathway proteins and mRNA.CONCLUSIONEOAT inhalation could improve olfactory function in 3-MI-induced OD model. The underlying mechanism may be related to the modulation of the PI3K/Akt signaling pathway.

2024-12-01·Journal of Ethnopharmacology

Volatile oil from Acori graminei Rhizoma affected the synaptic plasticity of rats with tic disorders by modulating dopaminergic and glutamatergic systems

Article

作者: Sun, Kexin ; Xu, Xiaomin ; Ding, Yanqin ; Feng, Peng ; Chen, Yuanhuan ; Tian, Yongyan ; Shang, Jing ; Guo, Junxiong ; Wei, Xing ; Shi, Zheng Gang

ETHNOPHARMACOLOGICAL RELEVANCEAcori graminei Rhizoma is a commonly used traditional Chinese medicine for treating TD, with its main component being calamus volatile oil. Volatile Oil from Acori graminei Rhizoma(VOA)can protect nerve cells and alleviate learning and memory disorders. However, the mechanism of anti-tic of VOA is still unclear.AIM OF THE STUDYWe aimed to explore the effects of Volatile Oil from Acori Tatarinowii Rhizoma (VOA) on striatal dopaminergic and glutamatergic systems and synaptic plasticity of rats with Tic Disorder (TD), as well as its pharmaceutical mechanism against TD.MATERIALS AND METHODSThis study involved 48 (three-week-old) Sprague Dawley (SD) rats, which were randomly divided into two primary groups: Control (8) and TD (40). Rats in the TD group were injected intraperitoneally with 3,3-iminodipropionitrile (IDPN) to construct the TD rat model. They were divided into five subgroups: Model, Tiapride, VOA-high, VOA-medium, and VOA-low (N=8). After modeling, VOA was administrated to rats in the VOA groups through gavage (once/day for four consecutive weeks), while rats in the blank control and model groups received normal saline of the same volume. The animals' behavioral changes were reflected using the stereotypic and motor behavior scores. After interferences, patterns of striatal neurons and the density of dendritic spines were investigated using H&E and Golgi staining, and the ultrastructure of striatal synapses was examined using Transmission Electron Microscopy (TEM). Furthermore, Ca²⁺ content was determined using the Ca²⁺ detector, and Dopamine (DA) and Glutamate (GLU) contents in serum and striatum were detected through ELISA. Finally, DRD1, DRD2, AMPAR1, NMPAR1, DAT, VMAT2, CAMKⅡ, and CREB expression in the striatum was detected using Quantitative real-time PCR (qRT-PCR),Western Blotting (WB) and Immunohistochemical (IHC) methods.RESULTSCompared to rats in the blank control and model groups, rats in the VOA groups showed lower stereotypic behavior scores. Furthermore, rats in the VOA groups exhibited relieved, neuron damage and increased quantities of neuronal dendrites and dendritic spines Additionally, based on TEM images show that, the VOA groups showed a clear synaptic structure and increased amounts of postsynaptic dense substances and synaptic vesicles. The VOA groups also exhibited reduced Ca²⁺ contents, and upregulation of DRD1, DRD2, DAT, AMPAR1, and NMPAR1 and downregulation of VMAT-2, CAMKⅡ, and CREB in the striatum.CONCLUSIONSIn summary, VOA could influence synaptic plasticity by tuning the dopaminergic and glutamatergic systems, thus relieving TD.

项与 D1 receptor x DRDs 相关的新闻（医药）

2024-10-10

·医药观澜

针对精神分裂症，超15款在研新药正在中国开展临床研究丨世界精神卫生日

▎药明康德内容团队报道今日（10月10日）是世界精神卫生日。精神分裂症作为一种常见的严重精神疾病，再次引起广泛的关注。根据世界卫生组织（WHO）数据[1]，全球范围内约有2400万人正遭受着精神分裂症的折磨，即每300人中就有1人患有精神分裂症（0.32%）。尽管当下一些疗法可以有效控制某些症状，但仍有很大一部分患者对现有疗法无效，或出现不可接受的副作用。精神分裂症新药开发难度大，失败率高，研发界一直期待能够在这一领域有新的突破。好消息是，随着科学研究的进展，这一领域已经迎来了诸多有希望的进展。本文将根据公开资料，整理当前在中国正在研发的部分精神分裂症产品管线，仅供读者参阅。（注：本文为不完全统计，仅盘点部分在中国正在开展临床研究的精神分裂症在研管线。）图片来源：123RF 再鼎医药/百时美施贵宝：KarXT 作用机制：M1/M4毒蕈碱乙酰胆碱受体激动剂中国研发阶段：3期临床 KarXT（xanomeline-trospium）是一种毒蕈碱类抗精神病药物。该产品于今年9月27日获美国FDA批准，用于治疗成人精神分裂症。彼时FDA新闻稿指出，这是靶向胆碱能受体的首个抗精神病药物，也标志着数十年来首个治疗精神分裂症的新机制药物。KarXT在中枢神经系统中充当M1/M4毒蕈碱乙酰胆碱受体激动剂，被认为可以改善精神分裂症的阳性、阴性和认知症状。且与现有疗法不同，KarXT不会直接阻断多巴胺受体。在中国，再鼎医药拥有KarXT在大中华区的权益。再鼎医药正在开展一项评估KarXT用于精神分裂症的3期桥接注册研究。勃林格殷格翰：lclepertin（BI 425809）作用机制：Gly-T1抑制剂中国研发阶段：3期临床 Iclepertin是勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）管线中一款新型甘氨酸转运蛋白1（Gly-T1）抑制剂，通过抑制Gly-T1，改善N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体的功能减退起到治疗作用。NMDA受体功能低下导致的谷氨酸能途径异常是精神分裂症发病的病理原因之一。目前该产品正在开展针对精神分裂症的全球3期临床，中国同步参与其中。2021年5月，FDA 基于一项2期临床试验的积极结果，授予lclepertin治疗精神分裂症的突破性疗法认定。同年6月，该产品在中国被CDE纳入突破性治疗品种，用于治疗与精神分裂症相关的认知障碍（CIAS）。中泽医药：ZZ6398 作用机制：D2/D3/5-HT1A/5-HT2A受体泛拮抗剂中国研发阶段：2期临床 ZZ6398是一款D2、D3、5-HT1A和5-HT2A四个受体泛拮抗剂，可通过合理D2/D3选择性和5-HT1A拮抗作用，来同时改善精神分裂阳性、阴性和认知症状。目前，中泽医药正在开展该产品针对精神分裂症患者的一项1b/2a期临床研究。翰森制药：HS-10380片作用机制：多靶点激动剂中国研发阶段：2期临床 HS-10380是翰森制药神经系统疾病领域的研发项目之一，为一款D2、D3受体和5-HT1A部分受体多靶点激动剂，对5-HT2A受体具显著拮抗作用，有望改善精神疾病患者的症状。根据药物临床试验登记与信息公示平台，翰森制药正在开展HS-10380片治疗急性期精神分裂症的一项2期临床研究，以及一项针对中国成年精神分裂症患者的1b/2期临床研究。灵北制药/恩华药业：Lu AF35700/NHL35700 作用机制：小分子靶向药中国研发阶段：2期临床 Lu AF35700是灵北公司（Lundbeck）开发的一款口服小分子药物，拟治疗难治性精神分裂症。公开资料显示，该产品可靶向多巴胺受体、血清素受体和肾上腺素受体，对多巴胺D1受体的亲和力高于D2受体，其药理学机制有望减少锥体外系反应、高泌乳素血症等副作用的发生率。2021年11月，恩华药业与灵北达成合作，获得Lu AF35700在大中华区的独家权益。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台，一项评价NHL35700治疗精神分裂症的2期临床试验正在进行中。京新药业：JX11502MA片作用机制：多巴胺D3/D2受体部分拮抗/激动剂中国研发阶段：2期临床公开资料显示，JX11502MA为京新药业在研的一款多巴胺D3/D2受体部分拮抗/激动剂，它同时对5-HT1A和5-HT2A受体具有拮抗作用，可以改善精神分裂症患者的情感淡漠。根据药物临床试验登记与信息公示平台，京新药业正在开展一项2b期和一项2c期临床研究，评估JX11502MA针对成人急性期精神分裂症的有效性和安全性。绿叶制药：LY03020 作用机制：TAAR1/5-HT2CR双靶点激动剂中国研发阶段：1期临床 LPM787000048马来酸盐缓释片（LY03020）为绿叶制药开发的一款痕量胺相关受体1（TAAR1）和5-羟色胺2C受体（5-HT2CR）双靶点激动剂。目前，该产品针对精神分裂症和阿尔茨海默病精神病性障碍的1期临床研究均已启动。据公开资料，不同于已上市抗精分药物抑制突触后膜D2和5-HT2A受体的机制，新一代抗精分药物以激动突触前膜为特征。TAAR1和5-HT2CR双靶点作用机制可起到提高疗效，减少不良反应的作用，有望减少锥体外系反应（EPS）和代谢综合征等不良反应，并可显著改善精神分裂症阴性症状和认知症状等。礼来/索元生物：DB103（pomaglumetad methionil）作用机制：强效mGlu2/3受体激动剂中国研发阶段：1期临床 DB103是索元生物从礼来公司（Eli Lilly and Company）引入的一款新药，是一种强效mGlu2/3受体 (mGlu2/3R)激动剂 (LY404039) 的甲硫氨酸前体药物，计划开发用于治疗精神分裂症。据索元生物官网介绍，LY404039的临床前特征显示了潜在的临床疗效，但在人体胃肠道中的生物利用度非常差。向LY404039添加氨基酸甲硫氨酸，可通过经由人肽转运蛋白（hPepT1）的主动转运作用，而提高口服生物利用度。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台，一项DB103在早期精神分裂患者中的1b期研究已经完成。恩华药业：NH300231肠溶片作用机制：5-HT2A受体拮抗剂和多巴胺受体调节剂中国研发阶段：1期临床 NH300231是恩华药业研发的1类新药，为新一代非典型抗精神分裂症药物。它是一种5-HT2A受体拮抗剂和多巴胺受体调节剂，且对5-HT2A受体的拮抗活性明显高于多巴胺D2受体，同时能够抑制五羟色胺转运体活性。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台官网，恩华药业正在开展一项1期临床研究，评估单次口服NH300231的安全性、耐受性和药代动力学特征。旺山旺水生物医药/中国科学院上海药物研究所：TPN672 作用机制：双向调节多巴胺受体中国研发阶段：1期临床 TPN672是一款在研抗精神分裂症药物，由中国科学院上海药物研究所和旺山旺水生物医药共同开发。公开信息显示，TPN672对多巴胺受体具有双向调节作用，并同时作用于5-羟色胺受体和5-羟色胺转运体，从而起到平衡调节中枢神经系统功能的作用。它在临床前研究中表现出改善精神分裂症阴性症状和认知功能的作用。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台，该产品已经完成两项1期临床，还有一项评价TPN672片在精神分裂症患者的1b期临床研究目前状态为主动暂停。默沙东（MSD）：MK-8189 作用机制：PDE10A选择性抑制剂中国研发阶段：1期临床 MK-8189是一款磷酸二酯酶10A（PDE10A）的选择性抑制剂。PDE10A在人脑纹状体中大量表达，而在其他组织中没有。纹状体的异常输出与精神分裂症阳性症状有关，包括精神病、幻觉和妄想。临床前研究表明，PDE10A抑制剂有可能缓解多巴胺能和谷氨酸能功能障碍，表明MK-8189除了精神病症状外，还可能对认知障碍具广谱活性。MK-8189已在精神分裂症患者中完成多项1期试验，在全球正在进行2期临床。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台，一项评价MK-8189在健康中国受试者中的安全性、耐受性和药代动力学行为的多次给药临床研究已经完成。旺山旺水生物：VV119胶囊中国研发阶段：1期 VV119胶囊为一款化药1类新药，于2023年在中国获批IND。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台官网，旺山旺水生物正在开展两项1期临床研究，分别评估单次和多次口服VV119胶囊，在中国成年健康受试者和精神分裂症患者中的安全性、耐受性和药代动力学特征。翰森制药：HS-10509片中国研发阶段：1期 HS-10509片为翰森制药在研的一款1类化药新药，目前正在开展针对中国精神分裂症成人患者的1期临床研究。绿叶制药：LPM526000133富马酸盐胶囊（LY03017）中国研发阶段：1期绿叶嘉奥制药申报的LPM526000133富马酸盐胶囊已在中国获批临床，拟开发治疗精神分裂症阴性症状（NSS）、帕金森病精神病性障碍（PDP）相关的幻觉和妄想、阿尔茨海默病精神病性障碍（ADP）相关的幻觉和妄想。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台，绿叶制药已针对该产品开展三项1期临床研究，评估其安全性、耐受性和药代动力学。恩华药业：CY150112 中国研发阶段：1期临床 CY150112片是恩华药业正在研发的一款小分子药物（尚未披露靶点机制），于2020年在中国获批临床，开展精神分裂症的临床试验。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台，一项评价CY150112片在成人健康受试者中滴定给药及多次给药的1b期临床研究正在招募中。纽欧申医药：NS-136 作用机制：毒蕈碱型乙酰胆碱M4受体正向变构调节剂中国研发阶段：获批临床 NS-136片是纽欧申医药研发的一款新型选择性毒蕈碱型乙酰胆碱M4受体正向变构调节剂（M4 PAM）。纽欧申医药此前新闻稿介绍，对M4受体进行正向调节是治疗精神分裂症的新作用机制，尤其是对阴性症状和认知功能损伤的改善被认为是精神分裂症治疗重要的进步。NS-136片此前已在澳大利亚启动1期临床研究。今年7月，该产品在中国获批IND，适应症为精神分裂症。参考资料： [1]各公司官网及公开新闻稿 [2]中国药物临床试验登记与信息公示平台官网. From http://www.chinadrugtrials.org.cn/index.html [3]WHO官网. From https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/schizophrenia 本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权及其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

突破性疗法临床2期临床3期临床1期

2024-08-14

·医药观澜

16款精神分裂症新药正在中国开展临床，来自再鼎医药、默沙东、翰森制药等

▎药明康德内容团队报道近段时间，中国在精神分裂症治疗领域迎来多项进展。仅六月份，就有3款精神分裂症疗法在中国获批上市；而在七月，又有至少2款新机制的精神分裂症药物在中国获批临床。精神分裂症是一种慢性且严重的精神疾病，对于公共卫生是一项重要的挑战。患者阳性症状包括幻觉、妄想、思维混乱，阴性症状包括情感淡漠、社交退缩以及记忆、决策等认知功能的损伤。尽管当下一些疗法可以有效控制某些症状，但仍有很大一部分患者对现有疗法无效，或出现不可接受的副作用。精神分裂症新药开发难度大，失败率高，研发界一直期待能够在这一领域有新的突破。本文将根据公开资料，整理当前在中国正在研发的精神分裂症产品管线，仅供读者参阅。（注：本文仅盘点部分在中国开展临床研究的精神分裂症在研管线，为不完全统计。）图片来源：123RF 再鼎医药/百时美施贵宝：KarXT 作用机制：M1/M4毒蕈碱乙酰胆碱受体激动剂中国研发阶段：3期临床 KarXT（xanomeline-trospium）是一种潜在“first-in-class”毒蕈碱类抗精神病药物。该产品用于治疗成人精神分裂症的新药申请已被美国FDA受理，PDUFA目标日期为2024年9月26日。根据新闻稿，如果获得批准，KarXT将成为数十年来用于治疗精神分裂症的首个新机制药物。在中国，再鼎医药拥有KarXT在大中华区（包括中国内地、香港、澳门和台湾地区）的开发、生产和商业化权益。再鼎医药正在开展一项评估KarXT用于精神分裂症的3期桥接注册研究。在近日公布的第二季度财务报告中，再鼎医药表示预计未来12个月内将向中国NMPA提交KarXT用于治疗精神分裂症的上市申请。公开资料显示，通过新的作用机制，KarXT在中枢神经系统中充当M1/M4毒蕈碱乙酰胆碱受体激动剂，被认为可以改善精神分裂症的阳性、阴性和认知症状。且与现有疗法不同，KarXT不会直接阻断多巴胺受体，提供了一个治疗精神分裂症的潜在新方法。在百时美施贵宝公布的长期试验结果中，52周时，KarXT能显著改善精神分裂症患者所有症状的疗效指标。勃林格殷格翰：lclepertin（BI 425809）作用机制：Gly-T1抑制剂中国研发阶段：3期临床 Lclepertin是勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）研发管线中一款新型甘氨酸转运蛋白1（Gly-T1）抑制剂，通过抑制Gly-T1改善N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体的功能减退起到治疗作用。NMDA受体功能低下导致的谷氨酸能途径异常是精神分裂症和阿尔茨海默病发病的病理原因之一。目前该产品正在开展全球3期临床试验，中国也同步参与其中。2021年5月，美国FDA 基于一项2期临床试验的积极结果，授予lclepertin治疗精神分裂症的突破性疗法认定。同年6月，该产品在中国也被CDE纳入突破性治疗品种，用于治疗与精神分裂症相关的认知障碍（CIAS）。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台，该产品有3项针对精神分裂症的临床研究正在进行中，其中包括两项3期疗效和安全性试验研究（招募完成）和1项长期安全性延长试验（招募中）。翰森制药：HS-10380片作用机制：多靶点激动剂中国研发阶段：2期公开资料显示，HS-10380是翰森制药神经系统疾病领域的自主研发项目之一，为一款D2、D3受体和5-HT1A部分受体多靶点激动剂，对5-HT2A受体具显著拮抗作用，有望改善精神疾病患者的症状。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台官网，翰森制药正在开展HS-10380片治疗急性期精神分裂症的一项2期临床研究，以及一项针对中国成年精神分裂症患者的1b/2期临床研究。京新药业：JX11502MA片作用机制：多巴胺D3/D2受体部分拮抗/激动剂中国研发阶段：2期根据京新药业公开资料介绍，JX11502MA为该公司在研的一款多巴胺D3/D2受体部分拮抗/激动剂，它同时对5-HT1A和5-HT2A受体具有拮抗作用，可以改善精神分裂症患者的情感淡漠。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台官网，京新药业目前正在开展一项2b期和一项2c期临床研究，评估JX11502MA针对成人急性期精神分裂症的有效性和安全性。灵北制药/恩华药业：Lu AF35700/NHL35700 作用机制：小分子靶向药中国研发阶段：2期临床 Lu AF35700是灵北公司（Lundbeck）开发的一款口服小分子药物，拟用于治疗难治性精神分裂症。公开资料显示，该产品可靶向多巴胺受体、血清素受体和肾上腺素受体，对多巴胺D1受体的亲和力高于D2受体，其药理学机制有望减少锥体外系反应、高泌乳素血症等副作用的发生率。2021年11月，恩华药业与灵北达成合作，获得Lu AF35700在大中华区的独家权益。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台，一项评价NHL35700治疗精神分裂症的有效性及安全性的2期临床试验正在进行中。中泽医药：ZZ6398 作用机制：D2/D3/5-HT1A/5-HT2A四个受体泛拮抗剂中国研发阶段：2期临床中泽医药聚焦精神分裂症创新药研发。该公司核心产品ZZ6398是一款D2、D3、5-HT1A和5-HT2A四个受体泛拮抗剂，可通过合理D2/D3选择性和5-HT1A拮抗作用，来同时改善精神分裂阳性、阴性和认知症状。ZZ6398在动物模型中对三大症状都有效且呈剂量覆盖。目前，中泽医药正在开展一项1b/2a期临床研究，评估该产品在精神分裂症患者中多次给药剂量递增的安全性、耐受性、药代动力学和有效性。中泽医药产品管线中还有其他3款处于临床前阶段的精神分裂症在研药物，靶点和作用机制方向分别为DA/5-HT、免疫、神经发育。默沙东（MSD）：MK-8189 作用机制：PDE10A选择性抑制剂中国研发阶段：1期临床 MK-8189是一款磷酸二酯酶10A（PDE10A）的选择性抑制剂。PDE10A在人脑纹状体中大量表达，而在其他组织中没有。纹状体的异常输出与精神分裂症阳性症状有关，包括精神病、幻觉和妄想。临床前研究表明，PDE10A抑制剂有可能缓解多巴胺能和谷氨酸能功能障碍，表明MK-8189除了精神病症状外，还可能对认知障碍具广谱活性。早前，MK-8189已在健康人群和精神分裂症患者中完成了多项1期试验，目前在全球正在进行2期临床。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台，一项评价MK-8189在健康中国受试者中的安全性、耐受性和药代动力学行为的多次给药临床研究已经完成。绿叶制药：LY03020 作用机制：TAAR1/5-HT2CR双靶点激动剂中国研发阶段：1期临床 LPM787000048马来酸盐缓释片（LY03020）为绿叶制药基于新分子实体/新治疗实体技术平台开发，为一款痕量胺相关受体1（TAAR1）和5-羟色胺2C受体（5-HT2CR）双靶点激动剂，为新一代抗精神病药物。近日，绿叶制药宣布该产品在中国获批临床，拟用于治疗精神分裂症和阿尔茨海默病精神病性障碍。8月13日，该产品单次剂量递增1期临床研究已经登记启动。据绿叶制药新闻稿介绍，不同于已上市抗精分药物抑制突触后膜D2和5-HT2A受体的机制，新一代抗精分药物以激动突触前膜为特征。TAAR1和5-HT2CR双靶点作用机制可起到提高疗效，减少不良反应的作用，有望减少锥体外系反应（EPS）和代谢综合征等不良反应，并可显著改善精神分裂症阴性症状和认知症状等现有治疗方案尚无法满足的治疗需求。临床前研究表明，LY03020可显著改善精神分裂症阳性、阴性症状和认知障碍，且未见明显的EPS和体重增加、糖脂代谢异常等代谢综合征风险。恩华药业：NH300231肠溶片作用机制：5-HT2A受体拮抗剂和多巴胺受体调节剂中国研发阶段：1期临床根据恩华药业此前公告介绍，NH300231是该公司自主研发的1类新药，具有新颖的药理机制，为新一代非典型抗精神分裂症药物。它是一种5-HT2A受体拮抗剂和多巴胺受体调节剂，且对5-HT2A受体的拮抗活性明显高于多巴胺D2受体，同时能够抑制五羟色胺转运体活性。临床前试验结果表明，NH300231在多种精神分裂症动物模型中均有药效。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台官网，恩华药业正在开展一项1期临床研究，评估单次口服NH300231的安全性、耐受性和药代动力学特征。旺山旺水生物医药/中国科学院上海药物研究所：TPN672 作用机制：双向调节多巴胺受体中国研发阶段：临床1期 TPN672是一款在研抗精神分裂症药物，由中国科学院上海药物研究所和旺山旺水生物医药共同开发。公开信息显示，TPN672对多巴胺受体具有双向调节作用，并同时作用于5-羟色胺受体和5-羟色胺转运体，从而起到平衡调节中枢神经系统功能的作用。它在临床前研究中表现出更好的改善精神分裂症阴性症状和认知功能的作用。TPN672于2017年5月在中国获批临床。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台，该产品已经完成两项1期临床，还有一项评价TPN672片在精神分裂症患者的1b期临床研究目前状态为主动暂停。礼来/索元生物：美泊谷美特（pomaglumetad，DB103）作用机制：强效mGlu2/3受体激动剂中国研发阶段：1期临床 DB103（pomaglumetad methionil）是一款开发用于治疗精神分裂症的药物，靶点是谷氨酸受体。该产品由索元生物从礼来公司（Eli Lilly and Company）引进。在中国，该产品的国际多中心临床试验于2018年底获得NMPA批准。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台，一项DB103在早期精神分裂患者中的安全性、耐受性和药代动力学研究1b期研究已经完成。纽欧申医药：NS-136 作用机制：毒蕈碱型乙酰胆碱M4受体正向变构调节剂中国研发阶段：获批临床 NS-136片是纽欧申医药研发的一款新型选择性毒蕈碱型乙酰胆碱M4受体正向变构调节剂（M4 PAM）。根据纽欧申医药此前新闻稿介绍，对M4受体进行正向调节是治疗精神分裂症的新作用机制，尤其是对阴性症状和认知功能损伤的改善被认为是精神分裂症治疗重要的进步，受到广泛的关注。NS-136片此前已经在澳大利亚启动1期临床研究。今年7月，该产品在中国获批IND，拟开发治疗精神分裂症。恩华药业：CY150112 中国研发阶段：1期临床 CY150112片是恩华药业正在研发的一款小分子药物（尚未披露靶点机制），于2020年在中国获批临床，开展开展精神分裂症的临床试验。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台，一项评价CY150112片在成人健康受试者中滴定给药及多次给药的1b期临床研究正在招募中。翰森制药：HS-10509片中国研发阶段：1期 HS-10509片为翰森制药在研的一款1类化药新药，目前正在开展针对中国精神分裂症成人患者的1期临床研究。目前尚未从公开渠道查询到该产品的作用机制。绿叶制药：LPM526000133富马酸盐胶囊（LY03017）中国研发阶段：1期绿叶嘉奥制药申报的LPM526000133富马酸盐胶囊已于今年在中国获批临床，拟开发治疗精神分裂症阴性症状（NSS）、帕金森病精神病性障碍（PDP）相关的幻觉和妄想、阿尔茨海默病精神病性障碍（ADP）相关的幻觉和妄想。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台，绿叶制药已经针对该产品开展3项1期临床研究，评估其安全性、耐受性和药代动力学。目前尚未从公开渠道查询到该产品的作用机制。旺山旺水生物：VV119胶囊中国研发阶段：1期 VV119胶囊为一款化药1类新药，于2023年在中国获批IND。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台官网，旺山旺水生物正在开展两项1期临床研究，分别评估单次和多次口服VV119胶囊，在中国成年健康受试者和精神分裂症患者中的安全性、耐受性和药代动力学特征。目前尚未从公开渠道查询到该产品的作用机制。相关阅读：治疗精神分裂症，这款口服新药在中国获批每月一次！绿叶制药长效精神分裂症疗法获批上市一年仅需2次！强生长效精神分裂症疗法在华获批参考资料： [1]各公司官网及公开新闻稿 [2]中国药物临床试验登记与信息公示平台官网. From http://www.chinadrugtrials.org.cn/index.html 本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权及其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

临床3期财报申请上市医药出海

2024-03-05

·精准药物

含吲哚药物结构与靶点，药理与SAR 研究归纳

吲哚是一种芳香杂环分子，具有一个苯环和一个含氮吡咯环组成的双环结构。吲哚中的氮原子提供一对孤对电子，形成共轭体系，从而稳定了吲哚结构。这对孤电子使吲哚化合物呈现弱碱性(pKa=16.2和pK,=17.6)。由于吡咯环的电子密度相对较高以及氮原子的共轭效应，吲哚可以在其吡咯环的3位发生亲电取代反应(图la)。图 1 (a) 全球有超过70种含有吲哚的合成药物在市场上销售，并被证明具有良好的医疗效果(图1b)。用于治疗的疾病包括糖尿病、癌症、白血病、丙型肝炎、心理障碍和其他临床问题。自2015年起，美国(FDA)专门批准了14种含吲哚药物，其中3种是在2021年批准的(图2)。二氢麦角胺(DHE,1)的化学结构中含有吲哚支架，对头颅血管平滑肌中的5-HT1b受体具有激动活性，治疗偏头痛。昂丹司琼(2)是一种血清素5-HT3受体拮抗剂，用于预防癌症治疗期间和手术后的恶心和呕吐(图3a)。图 3 (a) 双氢麦角胺（1）和昂丹司琼（2）的结构。(b) 双氢麦角胺(1)与其靶点（左）和昂丹司琼(2)与其靶点（右）的关键靶点相互作用。替加色罗(3)在临床相关水平上被认为是5-HT(4)受体的激动剂和5-HT(2B)受体的拮抗剂，其作用之一是使受损的胃肠道运动恢复正常。多拉司琼(4)用于中度致吐的癌症化疗以及术后恶心和呕吐的治疗(图5)。它是一种高效、选择性的血清素5-HT3受体拮抗剂。 Tropisetron（5）可抑制5HT3受体上血清素的活性，从而抑制放疗和化疗引起的呕吐。 Vilazodone(6)是5HT-1A受体的部分激动剂，专门抑制中枢神经系统对血清素的再摄取。在治疗偏头痛急性发作方面，三苯氧胺药物(5-羟色胺受体激动剂)比其他药物更有效、更耐受。这类药物具有起效快、用药时间长、不良反应少等优点。Sumatriptan(7),zolmitriptan(8),naratriptan(9), rizatriptan(10), almotriptan (11), frovatriptan (12), eletriptan (13), 和 oxitriptan (14) 是国外已商业化的曲坦类药物的代表。(图7)。环氧化酶(COX)被称为前列腺素G/H合成酶，而吲哚美辛是一种非特异性的可逆性环氧化酶抑制剂。吲哚美辛(18)属于吲哚-3-乙酸类，其官能团包括对氯苯甲酰基、甲基和甲氧基。它是一种非甾体抗炎药(NSAID), 具有消炎、镇痛和解热的特点(图11a)。 Acemetacin(19)是另一种强效非甾体抗炎药物，由吲哚-3-乙酸衍生而来(图12)。它主要通过酯分解代谢为吲哚美辛。 Etodolac(20)是一种非甾体抗炎药，具有消炎、镇痛和解热作用(图13a)。以前被认为是一种非选择性COX抑制剂，但现在被认为对COX-2的选择性是COX-1的5-50倍。 Carprofen(21)是兽医用作缓解老年犬关节炎症状的辅助疗法的一种非甾体抗炎药，人们认为卡洛芬(21)的作用机制是抑制环氧化酶的活性。帕金森病的药物 Cabergoline(22)是一种长效多巴胺受体激动剂，与D2受体有很强的亲和力，用于治疗高催乳素血症和帕金森综合症(图14a)。 Lisuride(23)可能是某些血清素受体的激动剂,也可能是多巴胺D1受体的拮抗剂。可降低催乳素水平，适量服用可阻止偏头痛，从药理上讲，(23)是还是一种帕金森氏症药物。治疗子宫脱垂的药物甲基麦角新碱(26)是一种麦角生物碱，临床上用于预防和治疗产后和流产后出血(图17)。这种药物与多巴胺D1受体结合，作为一种拮抗剂发挥作用，可增强平滑肌的张力、节奏和节律性收缩的幅度。治疗精神疾病的药物 sertindole（27）是一种抗精神分裂症药物，也是一种苯基吲哚衍生物。临床试验证实，(27)对低水平的多巴胺D2占位具有疗效。治疗神经系统疾病的药物吲哚洛尔(28)是一种非选择性β肾上腺素受体拮抗剂，用于治疗心房颤动、水肿、高血压和室性心动过速。卡维地洛(29)通过阻断β肾上腺素受体防止运动引起的心动过速，它对α-1肾上腺素能受体的作用可使血管平滑肌放松，从而降低外周血管阻力和血压。尼麦角林(30)是一种半合成麦角衍生物，可用于治疗认知功能障碍。这种药剂作为一种选择性α-1A肾上腺素能受体抑制剂用于临床(图20)。治疗生殖系统疾病的药物麦角新碱(32)是一种麦角生物碱，可用于控制妇女的产后和流产后出血。结构与活性关系明确的药物 Tezacaftor(41)属于用于治疗囊性纤维化(CFTR)增效剂。美国食品及药物管理局批准该药与ivacaftor联合用于治疗囊性纤维化(图28a)。该药物可在2至4小时内达到血浆浓度峰值。 2015年2月23日，FDA批准口服去乙酰化酶(DAC)抑制剂Panobinostat(42)用于治疗多发性骨髓瘤(图29a)。(42)在体外与人体血浆蛋白的结合率约为90%,这与其浓度无关。其吲哚环可以通过与Asn645的氢键相互作用为SAR创造一个稳定的框架(图29b)。结构与活性关系不完全明确的药物 Metergoline(52)是一种麦角衍生物，用于治疗女性高催乳素闭经症(图39)。通过靶向钠通道而非5HT受体来抑制钠通道的活性，从而导致泌乳素分泌减少。 Lurbinectedin(53)是一种抗癌天然产物。该药物在化疗中用于治疗转移性小细胞肺癌。Lurbinectedin(53)在临床试验中的治疗反应率和持续时间在2020年获得了加速批准。总体而言，在FDA批准的药物中，含有吲哚环的药物数量在不断增加。在药物分子中引入吲哚砌块也已成为药物化学和药物设计中的一种常见策略。现有的含吲哚药物因其特殊的结构，在抗癌、抗炎和抗病毒等方面具有显著的临床价值。参考文献：DOI: 10.1039/d3md00677h 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。