Chemokine receptors

本期看点1. 多肽偶联药物AVA6000的1期临床试验结果积极，在唾液腺癌患者中，≥250 mg/m²剂量水平的AVA6000治疗的疾病控制率达到91%。2. 放射性疗法Radspherin的1/2期临床试验18个月随访结果公布，在铂敏感复发性卵巢癌合并腹膜癌转移患者中，手术后接受Radspherin治疗的患者18个月后复发率为10%。而在类似人群中，接受最佳标准治疗的患者在同一随访时点预计复发率约为40%。AVA6000：公布1期临床试验结果Avacta Therapeutics公司日前公布了其主打在研多肽偶联药物AVA6000的1期临床试验积极数据。AVA6000是一种在肿瘤微环境中特异性激活的多柔比星（doxorubicin）前药，旨在减少传统化疗的全身性副作用。在1a期剂量递增研究中，无论是每三周一次（Q3W）还是每两周一次（Q2W）的给药方案，AVA6000均显示出良好的耐受性。即使剂量升高至每三周385 mg/m²，也未达到最大耐受剂量（MTD）。在唾液腺癌患者（n=11）中，接受≥250 mg/m²剂量水平的AVA6000治疗后，多位患者获得确认缓解，疾病控制率达到91%。中位无进展生存期（PFS）尚未达到，当前中位随访时间已超过25周。AVA6000是Avacta研发管线中的首个多肽偶联药物，由多柔比星与Avacta专有的pre|CISION多肽偶联而成，该多肽可在肿瘤微环境中由成纤维细胞激活蛋白-α（FAP）特异性切割。FAP在大多数实体瘤中，与健康组织相比表达水平显著升高。Avacta的多肽偶联药物利用这一特征在肿瘤微环境中特异性释放活性药物，从而降低系统暴露和毒性，为患者提供更好的治疗效果。CHS-114：公布1期临床试验结果Coherus BioSciences公布了其正在进行的1期临床试验的更新数据，该试验旨在评估选择性抗CCR8抗体CHS-114作为单药，以及与toripalimab联用，治疗复发/转移性头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者的活性，以优化给药方案。数据显示，一例经过多线治疗且对PD-1抑制剂耐药的患者获得确认部分缓解，同时CCR8阳性调节性T细胞（Treg）减少超过50%、CD8阳性效应T细胞数量增加，与抗肿瘤活性一致，证明了药物的作用机制。这些数据支持继续评估CHS-114与包括toripalimab在内的其他疗法联用，并支持推进该研究第3部分的患者招募与开展，以进一步评估CHS-114与toripalimab在HNSCC中的疗效。CHS-114是一种去岩藻糖化的CCR8单克隆抗体，能优先杀伤肿瘤微环境中的CCR8阳性Treg，同时保留正常组织中的CD8阳性效应T细胞和Treg。Radspherin：公布1期临床试验18个月随访结果Oncoinvent日前公布了其1期临床试验RAD-18-001的18个月随访结果。该试验在铂敏感复发性卵巢癌合并腹膜癌转移患者中评估放射性疗法Radspherin的效果，该试验于2023年底完成患者招募，目前患者正接受长期随访。在本试验中，10例患者接受了单次腹腔内Radspherin给药。Oncoinvent在2024年11月公布的12个月数据中，10例患者中仅1例出现腹膜复发。18个月随访时，未见新增复发病例，即迄今为止仅10%的患者出现复发。而在类似人群中，接受最佳标准治疗的患者在同一随访时点预计约有40%的复发率。Radspherin是一种在研放射性药物，旨在局部治疗已扩散至体腔的癌症。它由数十亿个含放射性同位素镭-224的碳酸钙微粒组成。其作用机制是镭-224衰变发射的α粒子，这是一种高效能的电离辐射形式。Radspherin用于治疗卵巢癌和结直肠癌引起的腹膜癌转移，在外科切除所有可见肿瘤后，通过腹腔内给药。DT-168：公布1期临床试验积极数据Design Therapeutics公司日前公布了在研药物DT-168在健康志愿者中开展的1期单次及多次递增剂量（SAD/MAD）试验的积极数据。DT-168是一种新型GeneTAC小分子药物，制剂为滴眼液，旨在选择性靶向并降低导致角膜内皮细胞功能障碍的突变TCF4基因的表达，从而治疗Fuchs角膜内皮营养不良（FECD）。这项试验旨在评估DT-168滴眼液的安全性、耐受性和系统药代动力学（PK）。试验结果显示，DT-168滴眼液在所有受试者中均耐受良好。未观察到严重不良事件，也无眼部相关不良事件（AEs），亦无因不良事件导致的停药。所有观察到的不良事件均被研究者判定为与DT-168无关。PK分析结果表明，在所有时间点和所有剂量组中，受试者的系统性暴露均低于定量检测的下限。基于上述发现，Design公司计划开展DT-168的2期生物标志物临床试验，评估其在FECD患者中的安全性、耐受性及角膜内皮生物标志物表现。参考资料：[1] Bayer Initiates Phase I Study Targeting GPC3 With Actinium-225 Radiopharmaceutical in Patients With Advanced Hepatocellular Carcinoma. Retrieved April 29, 2025, from https://www.businesswire.com/news/home/20250429877323/en/Bayer-Initiates-Phase-I-Study-Targeting-GPC3-With-Actinium-225-Radiopharmaceutical-in-Patients-With-Advanced-Hepatocellular-Carcinoma[2] Coherus Presents Promising Early Clinical Data from Phase 1 Dose Expansion Study of CHS-114 in Patients with Recurrent/Metastatic Head and Neck Squamous Cell Carcinoma at AACR 2025. Retrieved April 29, 2025, from https://www.globenewswire.com/news-release/2025/04/28/3069362/33333/en/Coherus-Presents-Promising-Early-Clinical-Data-from-Phase-1-Dose-Expansion-Study-of-CHS-114-in-Patients-with-Recurrent-Metastatic-Head-and-Neck-Squamous-Cell-Carcinoma-at-AACR-2025.html[3] BlackfinBio Announces FDA Clearance to Initiate Phase 1/2 Clinical Trial for Novel AAV Gene Therapy BFB-101 to Treat the Rare Neurological Disease Hereditary Spastic Paraplegia, Type 47 (SPG47). Retrieved April 29, 2025, from https://www.globenewswire.com/news-release/2025/04/28/3068935/0/en/BlackfinBio-Announces-FDA-Clearance-to-Initiate-Phase-1-2-Clinical-Trial-for-Novel-AAV-Gene-Therapy-BFB-101-to-Treat-the-Rare-Neurological-Disease-Hereditary-Spastic-Paraplegia-Typ.html[4] Oncoinvent Reports updated 18-Month Data from Phase 1 Ovarian Cancer Trial with Radspherin®: No new recurrences Demonstrate Continued Promise of Preventing Disease Progression. Retrieved April 29, 2025, from https://www.prnewswire.com/news-releases/oncoinvent-reports-updated-18-month-data-from-phase-1-ovarian-cancer-trial-with-radspherin-no-new-recurrences-demonstrate-continued-promise-of-preventing-disease-progression-302439415.html[5] Therini Bio Announces Positive Phase 1a Trial Results Evaluating THN391 for Neurodegenerative Diseases. Retrieved April 30, 2025, from https://www.globenewswire.com/news-release/2025/04/29/3070399/0/en/Therini-Bio-Announces-Positive-Phase-1a-Trial-Results-Evaluating-THN391-for-Neurodegenerative-Diseases.html[6] Design Therapeutics Announces Favorable Phase 1 Data for DT-168 Supporting Advancement into Phase 2 Biomarker Trial for Patients with Fuchs Endothelial Corneal Dystrophy. Retrieved May 1, 2025, from https://www.globenewswire.com/news-release/2025/05/01/3072316/0/en/Design-Therapeutics-Announces-Favorable-Phase-1-Data-for-DT-168-Supporting-Advancement-into-Phase-2-Biomarker-Trial-for-Patients-with-Fuchs-Endothelial-Corneal-Dystrophy.html[7] Nouscom Presents Positive Final Results from Completed Phase Ib/II Study of Neoantigen Immunotherapy NOUS-209 at AACR 2025, Demonstrating a Highly Potent and Durable Immune Response in Lynch Syndrome Carriers. Retrieved May 1, 2025, from https://www.globenewswire.com/news-release/2025/04/29/3070727/0/en/Nouscom-Presents-Positive-Final-Results-from-Completed-Phase-Ib-II-Study-of-Neoantigen-Immunotherapy-NOUS-209-at-AACR-2025-Demonstrating-a-Highly-Potent-and-Durable-Immune-Response.html[8] Avacta Therapeutics Presents Data from Lead pre|CISION® Candidate FAP-Dox (AVA6000) at the 2025 AACR Annual Meeting. Retrieved May 2, 2025, from https://avacta.com/avacta-therapeutics-presents-data-from-lead-precision-candidate-fap-dox-ava6000-at-the-2025-aacr-annual-meeting/免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新2

调节性 T 细胞（Tregs）的 30 个标记物在其识别、功能、分化成熟、抑制活性以及在多种疾病中的作用等方面都具有重要意义。FoxP3作为 Treg 谱系最关键的标记，是一种转录因子，对 Tregs 的分化、成熟及获得抑制功能起着核心作用。其基因发生突变会引发 IPEX 综合征，导致多器官自身免疫疾病。FoxP3 有多种异构体，全长变体（FL）的 Tregs 表现出更高的抑制活性和增殖率。Helios属于 Ikaros 基因转录因子家族，多数人和小鼠的 Tregs 会表达。虽其在人类 Treg 稳定性和功能的确切作用尚未完全明确，但可作为 Tregs 稳定性和纯度的监测标记，还可能与细胞激活和增殖相关。CD25即 IL-2 受体的 α 链，高表达是常规 Tregs 的显著特征之一。在 T 细胞增殖、激活诱导的细胞死亡以及 Tregs 和效应（Teff）T 细胞的功能中发挥重要作用，FoxP3 + Tregs 中 CD25 水平最高的亚群具有最强的免疫抑制活性。CD127是 IL-7 受体的 α 链，在 T 细胞的动态调节、淋巴细胞分化和细胞免疫方面有重要影响。稳态时，Tregs 表达低水平的 CD127，激活时其表达显著上调，可辅助更精准地识别 Tregs。CD39作为一种外切酶，在调节嘌呤能信号传递给免疫细胞的持续时间、强度和化学性质方面发挥关键作用。其在 Tregs 上的表达存在个体差异，在炎症部位表达较高。CD39 + Tregs 被认为具有高活性、强抑制性，能分泌 IL-10，且高表达 CD39 可维持更高水平的 FoxP3 表达。CTLA-4属于 CD28 免疫球蛋白超家族的抑制性受体，对 Treg 细胞功能至关重要。它调节 T 细胞的共刺激，持续表达，在免疫抑制活动期间高度表达，可定义具有强抑制活性的 Tregs。CTLA-4 通过与树突状细胞表面的共刺激分子 CD80/86 结合，阻止其与效应 T 细胞上的 CD28 相互作用，从而抑制 T 细胞激活，还能诱导树突状细胞表达吲哚胺 2,3 - 双加氧酶（IDO），调节免疫反应。GITR是 TNF 受体超家族成员，通过提供共刺激信号来调节免疫反应，影响 T 细胞的激活、分化、存活和记忆形成以及巨噬细胞极化。然而，其在 Tregs 中的作用存在争议，既能导致 Tregs 不稳定、细胞耗竭和抑制功能下降，又能诱导 Tregs 在体外增殖和扩增。TIGIT是具有免疫球蛋白和 ITIM 结构域的 T 细胞免疫受体，为跨膜糖蛋白受体。在 Tregs 激活后高表达，TIGIT + Tregs 相比 TIGIT - Tregs 具有更强的抑制作用，能特异性抑制促炎的 Th1 和 Th17 细胞反应，但不影响 Th2 细胞反应。此外，TIGIT 表达与 Treg 效应分子表达增加相关，如颗粒酶 B、IL-10 和纤维蛋白原样蛋白 2（Fg12）。CD120b（TNFR2）具有抗炎活性，对少突胶质细胞、心肌细胞和角质形成细胞有保护作用，通过影响不同类型免疫细胞来实现免疫抑制功能。在激活的 Tregs 上高度且持续表达，TNF-α 与 TNFR2 的相互作用对 Tregs 的激活、扩增和表型稳定至关重要，还能维持 FoxP3 启动子的去甲基化，支持 Tregs 的分化和稳定。LAP即潜伏期相关肽，是转化生长因子 -β（TGF-β）前体的氨基末端结构域，与 TGF-β 形成潜伏复合物，调节单核细胞募集。LAP + Tregs 在 Treg 特异性去甲基化区域（TSDR）高度去甲基化，在体内外均具有抑制作用。CCR6属于 C-C 趋化因子受体蛋白，在协调免疫细胞向炎症部位迁移、维持免疫稳态和免疫系统完整性平衡方面具有关键作用。在多种炎症性疾病中，CCR6 + Tregs 的比例较高。CD223（LAG-3）是一种免疫检查点受体蛋白，可抑制细胞增殖、免疫功能、细胞因子分泌和维持免疫稳态。在 Tregs 上持续表达，通过抑制促进 Tregs 在炎症部位维持的信号通路来限制其增殖和功能，但也能刺激 Treg 介导的抑制作用，还可与 CTLA-4 和 PD-1 协同增强 Tregs 的抑制活性。GARP（LRRC32）作为潜伏 TGF-β 的膜受体，调节膜结合潜伏 TGF-β 的可用性并调节其在 Tregs 和血小板上的激活。在激活的 Tregs 表面表达，是具有高抑制活性的人类 Tregs 的特异性标记。然而，GARP 与 FoxP3 的表达关系存在争议，有研究表明二者相互依赖，也有研究显示它们并非相互调节。GPA33是一种细胞表面抗原，与免疫失调相关。高表达 GPA33 可定义 CD4 + CD25 + CD127 – FoxP3 + Helios + Tregs，这类 Tregs 无法产生常规 T（Tconv）细胞效应细胞因子。CD137CD137 是 TNFR 家族的共刺激受体，可促进自然杀伤（NK）细胞增殖和细胞因子分泌。CD137 + CD154 −是抗原激活的 FoxP3 + Tregs 的标记，具有高效抑制效应 T（Teff）细胞增殖的能力，具体作用取决于免疫反应类型。Nrp-1即神经毡蛋白 - 1，参与轴突导向和血管生成。在小鼠 Tregs 中富集，在人类中表达较低。在诱导 Tregs（iTregs）表面表达 Nrp-1 可识别和分离出在炎症条件下具有卓越抑制功能的 iTreg 亚群，且在周围淋巴器官中的表达高于胸腺 Tregs。FR4是叶酸结合蛋白的异构体，在小鼠中表达，与人类 FR-δ 高度同源。FR4 过表达可增强 Tregs 在体外的增殖能力，在天然和外周 Tregs 中均有表达。CD103属于整合素 αE，通过与 E-cadherin 相互作用介导细胞粘附、迁移和淋巴细胞归巢。CD103 + Tregs 在炎症部位积累的能力增强，参与皮肤局部 Treg 功能，与 FoxP3 的高表达相关，可能增强 TGF-β 依赖的 FoxP3 表达。CD44作为细胞表面的透明质酸受体，参与细胞的运动、存活和粘附等多种过程。其配体高分子量透明质酸（HMW-HA）可促进 Treg 介导的抑制作用，且与 HMW-HA 共刺激可促进 FoxP3 的表达。CD62L即白细胞粘附分子 L - 选择素，是一种跨膜凝集素受体，可调节幼稚和中枢记忆 T 细胞进入淋巴结以及激活的 CD8 + T 细胞向病毒感染部位的迁移，使 Tregs 归巢到次级淋巴器官。CCR7参与将树突状细胞和 T 细胞定位到淋巴结，在诱导外周免疫耐受方面有重要作用，可使 Tregs 归巢到次级淋巴器官。nTregs 高表达 CCR7，而中央记忆 Tregs（cmTregs）和效应记忆 Tregs（emTregs）下调其表达。CD31（PECAM-1）是高度糖基化的 Ig 样膜受体，在免疫和血管系统中均具有粘附和信号传导功能，是 Treg 分化的标记。ICOS属于 CD28 超家族的同源二聚体蛋白，参与 Tregs 的产生、增殖和存活。在癌症中，Tregs 高表达 ICOS，其与 ICOSL 的信号通路对 Treg 介导的自身耐受至关重要。此外，一小部分 ICOS + Tregs 在正常人和小鼠的外周血中可产生 IFN-γ 和 IL-17。Gal-1即半乳糖凝集素 - 1，参与细胞生长、迁移、炎症、血管生成等多种过程，在肿瘤进展、免疫逃逸和免疫耐受中发挥作用。其对 Treg 细胞的作用具有环境依赖性，阻断 Gal-1 会显著削弱 Tregs 的抑制作用。PD-1（CD279）属于 I 型跨膜蛋白，是免疫球蛋白超家族成员。PD-1 可调节 Treg 的生成及其免疫抑制特性，在癌症中，其阻断对 Tregs 的影响存在争议，既可能降低 Treg 介导的抑制作用，也可能增强 Treg 功能；在自身免疫疾病中，PD-1 在 Tregs 上的表达与疾病相关，如在系统性红斑狼疮中，PD-1 + 滤泡调节性 T 细胞功能受损。CCR7参与免疫细胞向淋巴结的定位和外周免疫耐受的诱导，对 Tregs 归巢到次级淋巴器官具有重要意义，其表达水平在 Tregs 的不同分化阶段有所变化。Granzyme B（GZMB）在结直肠癌中，表达升高，介导肿瘤免疫，参与 Tregs 对肿瘤细胞的抑制作用，是评估肿瘤免疫状态的重要指标之一。TIM-3在多种癌症（如结肠癌、黑色素瘤）中标记肿瘤内 Tregs，其表达与 Tregs 的抑制功能增强和肿瘤生长促进相关；在类风湿关节炎中，TIM-3 表达降低与 Tregs 功能活性下降有关；在移植物抗宿主病（GvHD）中，TIM-3 表达升高与 Tregs 功能活性增加相关。LAG-3 在结直肠癌中，LAG-3 + TIM-3 Tregs 表达更高水平的 TGF-β、IL-10 和 CTLA-4，具有更强的抑制功能，参与肿瘤免疫逃逸和疾病进展的调节。 CD45RA/RO属于受体蛋白酪氨酸磷酸酶，在 T 细胞受体信号起始中发挥作用，是 Tregs 分化状态的标记。初始 Tregs（nTregs）表达 CD45RA，记忆 Tregs 通常表达 CD45RO。参考资料Gootjes, C.; Zwaginga, J.J.; Roep, B.O.; Nikolic, T. Defining HumanRegulatory T Cells beyond FOXP3: The Need to Combine Phenotype with Function. Cells 2024, 13, 941. https://doi.org/10.3390/ cells1311094Santosh Nirmala S, Kayani K, Gliwin ´ski M, Hu Y, Iwaszkiewicz-Grzes ´ D, Piotrowska-Mieczkowska M, Sakowska J, Tomaszewicz M, Marı ´n Morales JM, Lakshmi K, Marek-Trzonkowska NM, Trzonkowski P, Oo YH and Fuchs A (2024) Beyond FOXP3: a 20-year journey unravelling human regulatory T-cell heterogeneity. Front. Immunol. 14:1321228. doi: 10.3389/fimmu.2023.1321228Sayitoglu EC, Freeborn RA and Roncarolo MG (2021) The Yin and Yang of Type 1 Regulatory T Cells: From Discovery to Clinical Application. Front. Immunol. 12:693105. doi: 10.3389/fimmu.2021.693105

The FDA is yet to approve a therapy specifically for FSGS. \n Orphan drug specialist Amicus Therapeutics is paying Dimerix $30 million cash for U.S. rights to the phase 3 prospect DMX-200, establishing it as a challenger to Travere Therapeutics in a rare kidney disease. New Jersey-based Amicus’ hunt for de-risked assets that could address a significant unmet medical need led it to Australia. Melbourne-based Dimerix began a phase 3 study of the CCR2 inhibitor DMX-200 in focal segmental glomerulosclerosis (FSGS) kidney disease in 2022. The Australian biotech recently aligned with the FDA on the use of proteinuria as an appropriate primary endpoint for traditional approval. Dimerix reported interim results on the effect of DMX-200 on proteinuria last year. With enrollment well underway and another interim analysis coming up, data that could support filings for FDA approval is in sight.As the program advances, Amicus could pay Dimerix up to $75 million in development and regulatory milestones. A further $35 million is tied to the first sale of the drug. Beyond that, Amicus has committed up to $410 million in sales milestones and $40 million tied to potential future indications.   The FDA is yet to approve a therapy specifically for FSGS. That could change soon. Travere filed for FDA approval of Filspari in the indication this March. Amicus’ willingness to bet on DMX-200 despite the potential of a rival that is near approval reflects a belief that there is room for multiple approaches in FSGS.Jeffrey Castelli, chief development officer at Amicus, said on an earnings call Thursday that DMX-200 “is specifically targeting the inflammatory signaling in the damaged kidney.” Other molecules, in contrast, are focused on hemodynamics. Some patients will respond better to one drug than the other, Castelli said, and physicians will try to figure out which is the right approach for each individual.  “With DMX-200, there are ways you can look at how much the inflammatory component is driving things. Those are going to be the patients we\'re going to see respond best in the trials, and those are going to be the patients that I think doctors will want to focus on,” Castelli said. ChemoCentryx, now part of Amgen, was developing a CCR2 inhibitor with Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma until a phase 2 flop scuttled the FSGS program in 2020. Castelli discussed the differences between DMX-200 and earlier candidates, contrasting attempts to directly inhibit MCP-1 binding to the downstream approach of Dimerix’s molecule. “What happened with traditional binding inhibitors is MCP-1 couldn\'t dock. It actually led to a rebound effect where MCP-1 levels dramatically increase, which then would compete with the inhibitor and kind of lead to a muting effect,” Castelli said. “The beauty of the downstream blocking is that MCP-1 can still dock. That leads to MCP-1 degradation.”Amicus believes the mechanism of DMX-200 will “really maximize the ability to shut down the monocyte inflammation,” Castelli said. The downstream effects will also allow “monocytes to continue their job elsewhere ... so they can still fight infections as they should outside of the kidney.”