Bacterial top IV

On October 16, 2024, global pharmaceutical company GSK announced that the US Food and Drug Administration (FDA) has officially accepted their New Drug marketing application (NDA) for Gepotidacin and granted the drug priority review. This decision signals the promise of Gepotidacin as a new oral antibiotic for the treatment of simple urinary tract infections (uUTI). The drug is indicated for female adult patients weighing not less than 40 kg and for adolescent patients weighing not less than 40 kg and aged 12 years and older. According to the FDA's review schedule, the drug is expected to have a premarket review date (PDUFA) of March 26, 2025. Gepotidacin is a new class of antibiotics that belongs to first in class, meaning it is the first drug in this class to be developed. Its mechanism of action is unique and different from existing quinolone antibiotics. The chemical structure of Gepotidacin belongs to the class of triazacenaphthenes, which effectively blocks the replication process of bacterial DNA by selectively and evenly inhibiting the bacterial DNA cyclotase (a type of Top II) and Top IV. This dual inhibition makes it possible for Gepotidacin to significantly affect its susceptibility to drugs only when the Top II and Top IV enzymes of bacteria mutate at the same time, thereby reducing the risk of bacterial resistance. The successful acceptance of the new drug application was supported by positive data from two pivotal Phase III clinical studies, EAGLE-2 and EAGLE-3. Both studies were global, randomized, double-blind, non-inferior Phase III clinical trials involving a total of 3,136 patients. The primary objective of the study was to evaluate the efficacy and safety of Gepotidacin (1500mg twice daily) versus furantoin (100mg twice daily) in the treatment of uUTI. The primary endpoint of the study was the number of patients who had a therapeutic response (both clinical and microbiological) at day 10 to 13 post-treatment, the Test of Cure (TOC) visit. In the EAGLE-2 study, 50.6 percent of patients treated with Gepotidacin achieved "treatment success," compared to 47.0 percent of patients treated with furantoin. In the EAGLE-3 study, the "treatment success" rate was 58.5 percent in the Gepotidacin group and 43.6 percent in the furantoin group. In addition, in key subgroups at higher risk of treatment failure, including patients infected with other antibiotic-resistant E. coli pathogens, patients with a history of relapse, and patients over 50 years of age, Gepotidacin also demonstrated a non-inferior efficacy comparable to that of furanotoin. In terms of safety, the most commonly reported adverse events (aes) in the Gepotidacin group were gastrointestinal reactions, with diarrhea (16%) and nausea (9%) being more common. However, most of these adverse events were mild (grade 1, 69%) and moderate (grade 2, 28%), with less severity. Uncomplicated urinary tract infections (uUTI) are a very common outpatient infection, with more than half of women statistically suffering from a uUTI during their lifetime, and more than a quarter suffering from recurrent uUTI. If Gepotidacin can be successfully marketed, it will be the first new oral antibiotic to treat uUTI in more than 20 years, which will provide patients with a new treatment option that is expected to improve treatment outcomes and reduce resistance issues.

▎药明康德内容团队报道 今日（10月16日），丹诺医药宣布完成逾3亿人民币E轮融资的首批交割。这轮融资由中山投控旗下中山创投和AMR Action Fund (AMR基金) 共同领投，所获资金用于支持核心新药研发管线，包括治疗幽门螺杆菌感染新药候选物TNP-2198和治疗植入医疗器械感染新药候选物TNP-2092的后期临床试验和商业化。 “我们非常高兴获得中山创投和AMR基金的支持，” 丹诺医药创始人、董事长和首席执行官马振坤博士表示。“丹诺医药致力于解决细菌耐药和耐受带来的双重挑战，为尚缺乏合理治疗手段的细菌感染和菌群代谢相关疾病提供解决方案。这轮融资将支持丹诺医药加速推进治疗幽门螺杆菌感染新药候选物TNP-2198的商业化，以及治疗植入医疗器械感染新药候选物TNP-2092的后期临床试验。” “丹诺医药专注于细菌感染和菌群代谢相关疾病领域新药研发，治疗幽门螺杆菌感染的首创新药产品TNP-2198已经完成III期临床实验，并且多个在研新药候选物也已经进入后期临床试验阶段，”中山创投董事长张程表示。“丹诺医药采取差异化的产品开发策略，以解决国内外市场未满足需求，具有广阔的市场前景。我们很高兴有机会与全球抗感染领域的头部投资机构AMR基金合作，共同参与这轮投资。” “目前全球抗生素耐药细菌感染的状况令人震惊，并且日趋严重。《柳叶刀》发表的最新数据表明，到 2050 年全球将有近 4000 万人死于抗生素耐药细菌的感染，”AMR 基金首席执行官 Henry Skinner 博士表示。“我们非常高兴为丹诺医药提供资金支持，丹诺团队正在快速推进新型抗菌药物的研发，这些新药产品有希望挽救全球无数患者的生命，并减少耐药细菌感染带来的痛苦。”  丹诺医药专注细菌感染和菌群代谢相关疾病，聚焦在尚缺乏合理治疗手段、并具有巨大市场前景的适应症，目前已经有多个新药候选物进入后期临床试验阶段。丹诺医药采取一线疗法的新药研发策略，以确保商业化成功。 TNP-2198 (利福特尼唑) 是一个对微需氧菌和厌氧菌具有独特多靶点协同作用机制的新药候选物，有望成为30多年以来全球第一个针对幽门螺杆菌感染开发的新药产品，以应对在胃癌高发地区开展幽门螺杆菌感染筛查-根除、预防胃癌策略的需求。丹诺医药已经在中国完成 TNP-2198 的5项1期和2期临床试验，目前3期临床试验已经接近尾声。丹诺医药已经获得美国 FDA 对TNP-2198合格感染性疾病产品（QIDP）和快速通道资格。 TNP-2092 (利福喹酮) 是一个具有独特三靶点协同作用机制的新药候选物，用于应对植入医疗器械感染中抗生素耐药和耐受所带来的双重挑战。丹诺医药已经在中美完成 TNP-2092 注射剂的6项 I期和 II期临床试验，并准备开展一项治疗人工关节感染的国际多中心 III 期临床试验。丹诺医药已经获得美国FDA 对TNP-2092的 QIDP、快速通道资格和孤儿药资格。 参考资料： [1] 丹诺医药新闻稿. 本文由药明康德内容团队根据公开资料整理编辑，欢迎个人转发至朋友圈。转发授权及其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

▲8月15-16日 NDC2024生物医药创新者峰会 扫码立即报名  注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需得到授权。 意大利作为欧洲生物医药制造传统强国，在制药领域具有独特的技术、产品和庞大的研发体系，尤其是在抗肿瘤、抗精神病等药物的制造技术与产品在国际处于领先地位。2018年意大利正式赶超德国成为欧盟最大的制药国，产业规模达312亿欧元（德国300亿欧元），占全球医药市场份额约3%。Menarini集团作为意大利最大的医药企业，在欧洲制药公司中更是位居前列，同时还是全球TOP50的药企。 药融云数据库：公司基本信息 从药融云数据库获悉，成立于1886年的Menarini是意大利一家专注于心血管疾病、炎症镇痛、胃肠道疾病、肿瘤和代谢疾病的制药公司，总部设在佛罗伦萨，2022年统计的全球范围内员工高达17700多名，9个研发中心，且其附属公司、分销商和特许经营公司遍布全球140个国家。公司旗下有三个部门，分别是Menarini Ricerche，Menarini Biotech和Menarini Diagnostics。其中，Menarini Ricerche美纳里尼研究中心负责从新项目的创建到药物注册的所有研发活动；Menarini Biotech美纳里尼生物科技专注于心血管疾病、炎症镇痛、胃肠道疾病、肿瘤和代谢性疾病领域；Menarini Diagnostics美纳里尼诊断拥有遍布全球的附属合作伙伴和分销网络，专注于糖尿病、血液学、临床化学、尿液分析和免疫学，为专业医疗人员提供医疗诊断所需的科技方案。  自20世纪九十年代以来，Menarini迅速扩展了国际业务，1992年通过收购Berlin-Chemie进入德国和中东欧市场；2011年收购英维达（Invida）集团，巩固Menarini在亚太市场的地位；2020年通过收购生物制药公司Stemline Therapeutics进入美国肿瘤市场。Menarini并未上市，所以无法评估其市值，根据官网披露的信息，公司2022年度收入41.55亿欧元，分品类来看，药品类营收高达94%，5%的营收来自诊断学，其余营收来自其他业务。 专注肿瘤学和传染学 Menarini重点关注肿瘤学和传染学，其产品线专注于创新药物和技术，包括用于血液肿瘤和实体瘤的小分子和生物制剂。同时还投资于诊断学，以开发高速和高精度的仪器，用于临床化学、糖尿病、免疫学、血液学、组织学和即时护理等各个领域的诊断。 01 肿瘤学 Menarini能够识别和开发专门针对肿瘤独特分子或遗传特征的癌症治疗方法，从而为患者提供更高的疗效、更高的安全性，从而获得更好的预后。 1、Tagraxofusp（获批商品名：Elzonris）是一种静脉注射的CD123定向细胞毒素，2018年获批用于治疗成人和2岁以上儿童BPDCN（母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤）患者，是首个获批治疗BPDCN的药物，同时也是首个获批的CD123靶向药物。最早由Stemline Therapeutics研发，2020年Menarini收购该公司后获得该产品。在欧洲，2021年1月，EMA批准Tagraxofusp作为成人BPDCN患者一线治疗的单药疗法。 CD123是存在于多种恶性肿瘤中的靶点，包括BPDCN，它包含重组融合到截短的白喉毒素（DT）有效载荷的人IL-3，经过工程改造，使得IL-3取代天然DT受体结合结构域。Tagraxofusp的IL-3结构域将细胞毒性DT有效载荷引导至表达CD123的细胞。内化后，Tagraxofusp不可逆地抑制蛋白质合成并诱导靶细胞凋亡。Elzonris的上市是BPDCN患者临床治疗向前迈出的重要一步，CD123在BPDCN和许多其他血液恶性肿瘤中表达，Elzonris是一种CD123靶向疗法，该药的批准将为BPDCN患者提供一种新的护理标准。Tagraxofusp目前针对急性髓系白血病、慢性粒单核细胞白血病和骨髓纤维化的研究进行到临床试验2期。 2、2023年1月，FDA批准Elacestrant（Orserdu）用于既往接受过至少一线内分泌治疗后疾病进展的ER+、HER2-、ESR1突变的绝经后女性或成年男性晚期或转移性乳腺癌患者。在美国和欧洲由Menarini的全资子公司Stemline Therapeutics将Orserdu商业化，这也是FDA批准的首个口服SERD（选择性雌激素受体降解剂），在此之前，阿斯利康的氟维司群(fulvestrant)是唯一获批上市的SERD靶向药，但是只能肌肉注射。 Elacestrant 是一种选择性雌激素受体降解剂（SERD），经评估可作为雌激素受体阳性 （ER+）/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者的每日一次口服治疗，也在转移性乳腺癌疾病的几项临床试验中进行研究，单独或与其他疗法联合使用。ELCIN是一项评估elacestrant对雌激素受体阳性（ER+）、人表皮生长因子受体-2阴性（HER2-）晚期/转移性乳腺癌患者疗效的临床试验2期研究，这些患者既往接受过一种或两种激素治疗，且既往未接受过细胞周期蛋白依赖性激酶靶向酶CDK4和CDK6抑制剂（CDK4/6I）治疗。 ELEVATE是一项临床试验1b/2期研究，评估elacestrant联合PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂（alpelisib和依维莫司）和细胞周期通路抑制剂（palbociclib、abemaciclib和ribociclib）的安全性和有效性。2023年12月发布的报告结果显示这些疗法与之前研究一致的可预测安全性。目前正在评估药代动力学并确定每种组合的推荐临床试验2期剂量。 ELECTRA正在评估elacestrant联合abemaciclib治疗ER+、HER2-乳腺癌患者，临床试验1b期研究将确定该组合在患者中的推荐临床试验2期剂量，而不考虑转移部位。临床试验2期研究将评估该组合在患有ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌伴有脑转移的患者中的益处，因为这两种化合物都已证明具有穿过血脑屏障的能力。2023年12月报告的结果包括临床试验1b期的三个剂量队列，三个队列已经完成且没有患者出现剂量限制性毒性。 3、Nexpovio（塞利尼索）于2019年获得FDA批准，用于治疗患有复发性难治性多发性骨髓瘤（RRMM）的成年患者，这些患者之前接受过至少四种治疗，并且其疾病对其他几种形式的治疗具有耐药性。EMA于2021年3月在欧洲批准Nexpovio与以下药物联合治疗：（1）硼替佐米和地塞米松用于治疗至少接受过一种既往治疗和联合治疗的成年多发性骨髓瘤患者。（2）地塞米松用于治疗成人多发性骨髓瘤患者，这些患者既往接受过至少四种治疗，并且其疾病对至少两种蛋白酶体抑制剂、两种免疫调节剂和一种抗CD38单克隆抗体无效，并且在最后一次治疗中显示出疾病进展。 药融云数据库：药品基本信息 Nexpovio 是一种核输出蛋白1（XPO1）抑制剂。XPO1可将多种蛋白质从细胞核转运到细胞质，包括肿瘤抑制因子、癌基因和参与控制细胞生长的蛋白质，它经常被过度表达，其功能在几种类型的癌症中失调。通过抑制XPO1蛋白，肿瘤抑制蛋白在恶性细胞的细胞核中积聚，并降低驱动细胞增殖的致癌基因产物的水平，这最终导致细胞周期停滞和癌细胞凋亡而死亡。 4、SL-701是一种现成的全身（皮下）免疫疗法，旨在指导免疫系统攻击某些恶性肿瘤（包括脑癌）的靶点。由三个短肽（IL-13Rα2、EphA2和Survivin）组成，靶向胶质瘤相关抗原并设计用于产生抗原特异性CD8+T细胞应答。目前正在研究SL-701用于治疗复发性多形性胶质母细胞瘤，该研究进行到临床试验2期。 5、MEN1703是靶向PIM（PIM1、PIM2、PIM3）和FLT3激酶的双激酶抑制剂。FLT3内部串联重复（FLT3-ITD）是急性髓系白血病（AML）患者最常见的遗传病变之一，与预后不良相关。PIM激酶被认为是FLT3抑制剂耐药表型的主要驱动因素之一，它们在复发样本中的抑制作用恢复了细胞对FLT3抑制剂的敏感性。MEN1703的活性谱也保证了在AML患者中进行化合物研究，而不考虑FLT3畸变。目前正在研究MEN1703作为成人复发性/难治性AML患者的潜在治疗药物，该研究进行到临床试验2 期。 6、MEN1611是一种有效的、选择性的磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）抑制剂，具有新颖的化学结构，靶向α、β和γ异构体，同时保留δ异构体。PI3K/Akt通路调节多种细胞过程，如增殖、生长、凋亡和细胞骨架重排，各种类型的癌症被认为对PI3K/Akt通路信号传导“上瘾”，因此抑制PI3K是对抗癌症的有效治疗策略。 目前正在研究MEN1611作为PIK3CA突变、K-RAS、N-RAS和B-RAF野生型转移性结直肠癌患者的潜在治疗方法，这些患者对伊立替康、奥沙利铂、5-FU和含抗EGFR的治疗方案无反应。也在研究MEN1611作为PIK3CA突变、HER2阳性、晚期或转移性乳腺癌患者的潜在治疗方法，这些患者基于抗HER2的治疗无反应。 7、MEN1309是一种ADC，由全人源IgG1抗体通过可裂解的连接子与细胞毒性剂（美登素衍生物，DM4）偶联而成，具有抗肿瘤活性，目前正在研究作为实体瘤患者的潜在治疗方法。靶抗原CD205在多种实体癌细胞和血液癌细胞中高度表达，一旦MEN1309结合其靶标，MEN1309/CD205复合物在抗原表达细胞中快速内化，在那里它可以发挥其细胞毒性活性。 8、FELEZONEXOR（SL-801）是一种新型的口服小分子可逆XPO1抑制剂，目前正在开发作为实体瘤患者的潜在治疗方法。 9、SL-901是一种口服小分子PI3K和DNA-PK抑制剂，已证明对PI3Kα/δ和PIK3C2β具有活性。SL-901已显示出针对多种肿瘤类型的临床前活性，目前正在进行针对实体瘤患者的研究进行到临床试验1期。 10、2024年1月5日，美纳里尼集团与其全资子公司Stemline Therapeutics，和临床阶段的人工智能（AI）驱动的生物科技公司英矽智能达成一项授权许可协议。美纳里尼将获得ISM5043的全球独家开发和商业化权益，这是由英矽智能人工智能平台辅助设计和开发的一种靶向KAT6的新型小分子抑制剂，有望被用于ER+/HER2-乳腺癌和其他癌症的治疗。 02 抗感染药物 Meropenem+Vaborbactam（美罗培南+韦博巴坦）是碳青霉烯类和新型硼酸β-内酰胺酶抑制剂A类和C类丝氨酸β-内酰胺酶的固定剂量组合，专门用于抑制耐碳青霉烯类肠杆菌（CRE），包括产生肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（KPC）的细菌。美罗培南通过抑制必需青霉素结合蛋白（PBPs）的活性而抑制肽聚糖细胞壁合成，从而发挥杀菌活性。韦博巴坦与β-内酰胺酶形成共价加合物，对β-内酰胺酶介导的水解稳定。美罗培南/韦博巴坦已被美国和欧盟批准用于治疗复杂尿路感染（cUTI），包括急性肾盂肾炎。在欧洲，它也被批准用于治疗复杂的腹腔内感染（cIAI）和医院获得性细菌性肺炎（HABP），如呼吸机相关细菌性肺炎（VABP）。 德拉沙星是一种阴离子氟喹诺酮类药物（FQ），与其他氟喹诺酮类药物相比，具有更好的特性和安全性。它通过平衡抑制细菌DNA复制、转录、修复和重组所需的细菌拓扑异构酶IV和DNA回旋酶（拓扑异构酶II）发挥作用。目前已在美国和欧盟获批用于治疗成人急性细菌性皮肤和皮肤结构感染（ABSSSI）；在美国用获批于治疗社区获得性细菌性肺炎（CABP）；2021年4月，在欧盟被批准用于治疗CABP。 奥利万星是一种半合成的糖肽类抗生素，其半衰期较长，可在3小时内静脉滴注单剂量（1200 mg）。它有三种作用机制：（1）通过与肽聚糖前体的茎肽结合，抑制细胞壁生物合成的转糖基化（聚合）步骤；（2）通过与细胞壁的肽桥接片段结合，抑制细胞壁生物合成的转肽（交联）步骤；（3）破坏细菌膜完整性，导致去极化、透化和快速细胞死亡。目前已在美国和欧盟获得批准，用于治疗成人急性细菌性皮肤和皮肤结构感染（ABSSSI），同时也在开发一种新的奥利万星制剂，新型制剂有利于药物溶液的重组，并可在更短的时间内给药。 在国内有多款产品获批 2023年6月底，Menarini旗下第二代非镇静性的长效抗组胺药物力敏能（比拉斯汀片）获国家药品监督管理局（NMPA）批准上市。进入中国市场十余年，Menarini在中国医药市场的份额逐年增加，在多个治疗领域收到了广泛的认可和应用。同时Menarini也在不断加大对中国市场的投资力度，将创新药物引入中国，在华布局产品管线涵盖多个领域，在未来相信其可以更好的挖掘中国市场发展潜力。 图源：国家药品监督管理局 参考： NMPA/CDE； 药融云数据，www.pharnexcloud.com； FDA/EMA/PMDA； 相关公司公开披露（除标注外，正文图片均来自企业官网）； https://www.menarini.com/en-us/； https://finance.sina.com.cn/roll/2023-08-18/doc-imzhqzti6005039.shtml； https://www.mordorintelligence.com/zh-CN/industry-reports/italy-pharmaceutical-market； https://mp.weixin.qq.com/s/PNPVIwdboRzwcou3of_vjg； https://mp.weixin.qq.com/s/niAR84Wx7z0EwZZK8xvYNw；等等。 【关于药融圈】 药融圈PRHub旨在帮助生物医药科技型企业进行品牌推广及商务拓展服务，针对客户的真实需求制定系统化解决方案，通过“翻译-降维-场景化”将客户的品牌信息以直白易懂的方式被公众知悉，同时在流量渠道覆盖100万+垂直用户基础上实现合作目的，帮助合作伙伴完成从品牌开始到商务为终的闭环营销服务。我们已经完成了数十场线下1000人规模的生物医药研发类会议，涵盖小分子新药，大分子新药，改良型新药，BD跨境交易等多个领域，服务了百余家上市/独角兽/生物技术/制药企业。