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IND2025主会场授课已被预定，大会第一天下午茶歇前授课时间段预定开始，咨询热线：177 0186 0390。点击图片，查看IND2024会后报告 文章来源：分子诊断实验室 儿童呼吸道感染病原包括病毒、细菌、真菌等。《儿童呼吸道感染病原体核酸检测专家共识》作为全球首个以儿童为主、涵盖全面的呼吸道感染病原学诊断应用标准，对这些病原体作了详细全面的介绍。 常见呼吸道病毒 病毒是儿童呼吸道感染的主要病原体，儿童呼吸道感染病毒种类至少涉及7个病毒科共200多个型别的病毒。 1.1 人呼吸道合胞病毒(human respiratory syncytial virus，HRSV) HRSV是全球引起5岁以下儿童急性下呼吸道感染(acute lower respiratory tract infection，ALRTI)最重要的病毒病原体，占所有儿童ALRTI的22%。据估计，全球每年大约有270万~380万5岁以下儿童因HRSV感染住院，引起约4.8万~7.5万人死亡。 HRSV属于肺炎病毒科，正肺病毒属，为非节段性单股负链RNA病毒。目前，ON1和BA9基因型为我国及全球很多国家的优势流行基因型。 HRSV感染呈全球广泛流行，其流行受地理位置、温度和湿度等因素影响。在北半球国家和地区，HRSV的流行存在明显的流行季，主要集中于11月至次年2月的冬季和早春季节；在热带和亚热带，HRSV在潮湿的雨季感染率出现明显增高。我国北方地区HRSV流行季开始于第41周(10月中旬)，结束于次年第20周(5月中旬)，持续33周。 HRSV感染在不同年龄人群临床表现差异很大，毛细支气管炎和肺炎是婴幼儿HRSV感染的重要疾病，严重者可发生呼吸衰竭，甚至死亡，年长儿HRSV感染可表现为症状轻微的上呼吸道感染或中耳炎。 1.2 人流感病毒(human influenza virus，HIFV) HIFV是急性呼吸道感染的重要病原，全人群人普遍易感，儿童和老年人感染后危害最为严重，每年可引起季节性流行，亦可引起暴发疫情。 HIFV可分为甲、乙、丙，共3型。甲型流感病毒依据其血凝素(hemagglutinin，HN)和神经氨酸酶(neuraminidase，NA)的亚型组合可进一步分为多种亚型，目前HN有18个亚型(H1~H18)，NA有11个亚型(N1~N11)。乙型流感病毒根据HA的抗原性可分为Victoria和Yamagata两个种系。引起季节性流行的HIFV主要有甲型H1N1、H3N2亚型和乙型的Victoria和Yamagata系4个亚型HIFV。 HIFV在全球呈广泛流行，但不同地区的HIFV型别和流行规模有所不同。我国甲型HIFV在北方省份以冬季为流行高峰，南方省份每年4-6月份出现流行高峰，而中部省份则呈现每年1-2月和6-8月双流行峰。 HIFV感染后引起的临床表现轻重不一，包括无症状感染、上下呼吸道感染，重症病例可以迅速进展为肺炎，亦可并发心肌炎、脑膜炎或脑炎，甚至危及生命。 1.3 人副流感病毒(human parainfluenza virus，HPIVs) HPIVs主要导致儿童和青少年呼吸道感染性疾病，是仅次于HRSV的第二大引起儿童呼吸道感染住院的病原体。 HPIVs属于副黏病毒科(Paramyxoviridae)，有4个血清型(HPIV1、2、3和4)，HPIV1和HPIV3属于呼吸道病毒属(Respirovirus genus)，HPIV2和HPIV4属于腮腺炎病毒属(Rubulavirus genus)。通常HPIVs的流行是散发的，无明显的季节性。 HPIVs感染可引起鼻炎、咽炎、喉炎、气管支气管炎、细支气管炎和肺炎等，也可引发鼻窦炎和中耳炎。 1.4 人鼻病毒(human rhinovirus，HRV) HRV长期以来被认为是"普通感冒"的主要病原体，主要引起上呼吸道感染。据统计，每年有30%~50%的呼吸道感染疾病与HRV感染有关。儿童是HRV的易感人群，据报道，有60%~80%在急诊科就诊的哮喘发作患儿伴有HRV感染，在3岁以下被诊断为毛细支气管炎的住院儿童病例中，有大约50%的婴儿感染或合并感染HRV，而几乎所有婴儿在出生1年后均会经历至少1次的HRV感染。 HRV属小核糖核酸RNA病毒科，肠道病毒属。截至目前已经发现了A、B、C 3个种共169个型别。HRV在全球范围内流行，一年四季均可发病。 HRV感染后主要表现为普通感冒症状，可引起喘息和哮喘急性加重。引起婴幼儿的支气管炎和毛细支气管炎。 1.5 人腺病毒(human adenovirus，HAdV) HAdV可分为7个种(A~G)和至少104个基因型，其中与呼吸道感染相关的HAdV主要型别为B种(HAdV-3，7，11，14，16，21，50，55)，C种(HAdV-1，2，5，6)和E种(HAdV-4)。HAdV-3和HAdV-7型是引起我国儿童呼吸道HAdV感染最常见的血清型，HAdV-55是引起成人HAdV社区型肺炎最常见的型别。 HAdV感染一年四季均可发生，在我国北方以冬春季节多见，南方以春夏季节常见。HAdV传染性较强，常可引起暴发流行。 HAdV感染可表现为上下呼吸道感染。HAdV是儿童重症肺炎的重要病原体，导致危重患者出现休克、呼吸衰竭、弥散性血管内凝血等，甚至导致死亡。 1.6 人偏肺病毒(human metapneumovirus，HMPV) HMPV是导致儿童呼吸道感染的重要病毒病原之一。在急性呼吸道感染住院患者中，HMPV感染约为6.24%。 2017年国际病毒分类委员会将HMPV种属划分为肺病毒科(Pneumoviridae)，偏肺病毒属。根据HMPV F、G蛋白基因序列的差异，将HMPV分为A1、A2a、A2b、A2c、B1和B2共6个基因型。 HMPV在热带地区全年活跃，在温带气候地区，HMPV季节性流行发生在冬季和春季，在3月和4月达到顶峰，其流行高峰与HRSV重叠或稍晚于后者。 HMPV感染患者临床症状与HRSV感染相似，严重者可发展为细支气管炎和肺炎。有研究表明儿童HMPV感染可能与中枢神经系统疾病相关，如癫痫、脑炎等。 1.7人冠状病毒(human coronavirus，HCoV) HCoV是人类上呼吸道感染常见病原体。普通感冒中有15%~30%是由HCoV引起的。HCoV属于套式病毒目(Nidovirales)，冠状病毒科(Coronaviridae)，冠状病毒属(Coronavirus)，分为4个属：α-HCoV、β-HCoV、γ-HCoV和δ-HCoV。HCoV可分为普通人冠状病毒(HCoV-NL63、HCoV-HUK1、HCoV-OC43、HCoV-N229E)及高致病性冠状病毒[严重急性呼吸综合征(severe acute respiratory syndrome，SARS)-CoV、中东呼吸综合征(Middle East respiratory syndrome，MERS)-CoV和严重急性呼吸综合征冠状病毒2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)等]。 1.7.1普通HCoV 引起儿童呼吸道感染的常见普通HCoV有4种，分别为α属的HCoV-229E、HCoV-NL63，β属的HCoV-OC43、HCoV-HKU1。 HCoV感染呈全年流行。不同型别的HCoV在不同地区流行特点具有差异性，流行高峰随地理区域有所不同，有一定的季节差异。北京地区HCoV-OC43感染多发于春季(4月和5月)，HCoV-229E的流行高峰是在2月。在上海地区HCoV-OC43感染多发于夏秋季，HCoV-NL63感染多发生于秋冬季节。在中国香港地区HCoV-OC43感染主要发生在秋冬季，HCoV-HKU1在冬季检出更多，HCoV-229E多发生于冬春季节，HCoV-NL63感染多发生于夏秋季节。 这4种HCoV通常引起上呼吸道感染，多为自限性，但在婴幼儿、老年人或免疫缺陷患者也可引起严重的下呼吸道感染，表现为喘息、气促等。 1.7.2高致病性冠状病毒 SARS是由SARS-CoV感染引起的一种严重的致死性传染病，于2002年11月，在我国广东省首次报道。随后，SARS病例数在我国大幅增加，并在全球蔓延，超过30个国家和地区相继出现病例。2003年7月，世界卫生组织(World Health Organization，WHO)宣布其流行结束。全球SARS病例数达到8 437例，死亡813例，病死率约为10%。SARS-CoV感染起病迅速，常见的早期症状包括发热、畏寒、咳嗽、身体不适、肌肉疼痛和头痛等，可发展为进行性呼吸困难和低氧血症，严重者可造成急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，患者常因肺部损伤导致呼吸衰竭而死亡。与成人相比，儿童发病率低，且多为散发，患儿一般与SARS成人有密切接触史，未见在学校、托幼机构内流行；临床表现较轻，预后较好，一般没有远期严重并发症，未见死亡病例报道。 MERS是由MERS-CoV引起的一种严重的致死性传染病，于2012年9月在沙特阿拉伯王国首次报道。截至2020年，全球约27个国家报道过该疾病，其中沙特阿拉伯、阿拉伯联合酋长国和韩国疫情最为严重。截至2019年11月30日，全球总计2 494例实验室确诊病例和858例死亡病例。我国于2015年5月29日确诊了首例由韩国输入的病例。MERS-CoV的潜伏期为2~14 d，平均5~7 d，起病急，病情进展迅速；早期主要表现为发热、畏寒、乏力、头痛、肌痛等，随后出现咳嗽、胸痛、呼吸困难，部分病例还可出现呕吐、腹痛、腹泻等症状；重症病例多在7 d内进展为重症肺炎，可发生ARDS、急性肾衰竭，甚至多脏器功能衰竭等危及生命。MERS致死率较高，死亡率约为37%。老年人、免疫力较差或有基础疾病的患者病情较重，病程进展较快，预后较差。儿童发病率低，且大多数为无症状感染，死亡率较低，预后较好。 SARS-CoV-2是引起新型冠状病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)的病毒病原体。自2020年3月11日，WHO宣布COVID-19大流行，至今已1.5年的时间。目前，全球正处于第3次高峰的高位平台期。截至2021年11月29日，全球累计报告确诊病例超过2.5亿，死亡病例515万多例，病死率约为2.1%。 SARS-CoV-2属于冠状病毒科，β冠状病毒属。依据SARS-CoV-2的流行程度，WHO于2021年2月25日提出了关切变异株(variant of concern，VOC)和关注变异株(variant of interest，VOI)的定义。目前，WHO界定的VOC为4种，分别为Alpha(B.1.1.7及其亚分支)、Beta(B.1.351及其亚分支)、Gamma(P.1及其亚分支)和Delta(B.1.617.2及其亚分支)变异株；VOI为5种，分别为Eta(B.1.525)、Iota(B.1.526)、Kappa(B.1.617.1)、Lambda(C.37和C.37.1)和Mu(B.1.621和B.1.621.1)变异株。目前，Delta变异株为全球优势流行毒株。 SARS-CoV-2主要传播途径为呼吸道飞沫和密切接触传播，接触病毒污染的物品也可造成感染，在相对封闭的环境中暴露于高浓度气溶胶情况下存在经气溶胶传播可能。病毒在宿主外不能繁殖，但可在短期内存活，存活时间主要与湿度、温度和材质有关。在相同的材质下，低温干燥的环境有利于病毒的存活。因此，污染了SARS-CoV-2的冷链产品可通过国际贸易远距离跨国、跨地区和跨大洋传播。 SARS-CoV-2感染的临床表现差异很大，从无症状到死亡。确诊病例临床可分为轻型、普通型、重型、危重型。轻型患者症状很轻微，无肺炎表现；普通型有发热和呼吸道症状，影像有肺炎证据；重症患者气促、缺氧、肺部影像学进展迅速；危重型会出现呼吸衰竭、休克或合并其他脏器衰竭。 1.8人博卡病毒(human bocavirus，HBoV) HBoV属于细小病毒科，细小病毒亚科，博卡病毒属。目前为止发现4个基因型HBoV(HBoV1~4)。 HBoV所引起的呼吸道感染疾病四季均可发生，季节性不明显。 HBoV呼吸道感染所致临床表现与呼吸道其他病毒相比无特异性，轻者可无症状，或发热、流涕、咳嗽等，重者可致喘息、呼吸困难等，甚至死亡。 1.9人肠道病毒(human enterovirus，HEV) HEV在急性呼吸道感染中阳性检出率为4.7%~16.2%，EV-D68是公共卫生关注的一种肠道病毒病原体。 HEV属小核糖核酸RNA病毒科，肠道病毒属。基因组结构为单股正链RNA，可分为HEV-A(n＝25)，HEV-B(n＝63)、HEV-C(n＝23)和HEV-D(n＝5)4组。 HEV全年散发，各月份均有检出。但在急性呼吸道感染中，HEV在我国流行具有明显的季节性，高峰期主要集中在4-7月，年龄分布主要在5岁以下。 HEV大多数血清型对人类可致病，既可表现为无症状或上下呼吸道感染，也可引起包括急性出血性结膜炎、病毒性脑炎、急性迟缓性麻痹、病毒性心肌炎等严重疾病。 常见细菌      引起儿童呼吸道感染的常见细菌有A族链球菌、肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌、百日咳鲍特菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、结核分枝杆菌、铜绿假单胞菌等。这些常见细菌性呼吸道感染季节性并不明显，可能多见于季节变换的时期。 2.1 A族链球菌 具有β溶血性特点，也称为A组β溶血性链球菌，是致病力最强的链球菌。其主要致病因子包括链球菌M蛋白、溶血素和胞外酶等。在呼吸系统主要引起上呼吸道感染，包括咽扁桃体炎、化脓性中耳炎、鼻窦炎等，较少引起肺炎和胸膜炎。该菌可致链球菌感染后肾小球肾炎和急性风湿热。 2.2 肺炎链球菌 定植在人上呼吸道，可通过飞沫传播，其侵袭力主要为荚膜，溶血毒素(haemolysin，HL)和NA也是其主要致病因子，多引起呼吸道疾病；根据肺炎链球菌表面荚膜多糖抗原的差异，可分为不同血清型，目前已知有100种血清型，目前引起我国儿童感染的主要有19F、19A、23F、14、6A和6B型等；可以引起上下呼吸道感染，是儿童社区获得性肺炎最常见的细菌性病原。WHO建议将肺炎链球菌疫苗纳入婴儿常规免疫计划，对所有<2岁的儿童进行肺炎链球菌疫苗接种，以预防由该菌引起的多种感染。 2.3 流感嗜血杆菌 是一种多形性革兰阴性杆菌，常定植于人上呼吸道，有3种主要抗原成分，型特异性荚膜多糖抗原(M抗原)、型特异性菌体抗原(S抗原)和种特异性菌体抗原(R抗原)，分为可分型(有荚膜)和不可分型(无荚膜)两类菌株，有荚膜流感嗜血杆菌分为a、b、c、d、e、f 6个血清型，其中b血清型致病力最强，f型次之。目前全球范围内致病型别以无荚膜型最为常见，是急性中耳炎、急性上颌窦炎、迁延性细菌性支气管炎、肺炎的重要病因。疫苗可以预防b型流感嗜血杆菌疾病。 2.4 金黄色葡萄球菌 金黄色葡萄球菌在显微镜下排列成葡萄串状，无芽孢、鞭毛，大多数无荚膜，常见于皮肤表面和上呼吸道黏膜，约30%的人可在鼻腔，特别是鼻前庭后部携带该细菌；产生并分泌外毒素休克综合征毒素1(toxic shock syndrome toxin-1，TSST-1)和肠毒素，特别是杀白细胞素(panton-valentine leukocidin，PVL)，是一种具有强效细胞溶解及炎症活性的打孔毒素，另外HL、表皮剥脱素和耐热核酸酶也是金黄色葡萄球菌的毒力因子。金黄色葡萄球菌致病特点之一是引起化脓，造成组织坏死和脓肿。除了可以引起上呼吸道感染外，还可以导致支气管炎、肺炎、肺脓肿、肺大疱、胸膜炎等。由于广泛使用抗生素，耐药性(mecA)的传播越来越受到医疗机构的重视。 2.5 百日咳鲍特菌 是百日咳的病原体，人类是其唯一宿主，通过呼吸道飞沫传播，传染性强，易感人群主要集中在1岁以下婴儿，其致病物质包括荚膜、菌毛、内毒素和多种生物活性物质。百日咳毒素是主要的致病毒素。细菌附着在上呼吸道的纤毛上，释放毒素，从而损害纤毛并导致气道肿胀。尽管全球范围常年维持较高的疫苗接种率，近一二十年来多个国家地区出现了明显的百日咳再现。百日咳鲍特菌导致肺炎的比例为25%~88%，部分合并肺不张，极少见侵袭致胸膜炎。 2.6 大肠埃希菌 为革兰阴性杆菌，是一大群多样的细菌，大多数位于肠道内的大肠埃希菌为非致病性菌株，部分大肠埃希菌群含有毒力因子，可发生胃肠道外传播及致病；目前基于主要表面抗原可分为约190个血清群，某些种类的大肠埃希菌会导致腹泻，部分种类可致尿路感染，在呼吸系统常致新生儿和小婴儿肺炎，可伴有脓胸，较少致肺脓肿，多在医院环境下发生。 2.7 肺炎克雷伯菌 是肠杆菌科克雷伯杆菌属的一种细菌，属于人类口腔和肠道正常菌群，在致病性克雷伯杆菌中，肺炎克雷伯杆菌感染最为多见，是社区和医院获得性肺炎的重要细菌性病原，尤其是碳青霉烯耐药和高毒力肺炎克雷伯菌，肺部可形成空洞、单个或多个脓腔，与其他细菌比较，并发菌血症机会多。临床实验室分离的肺炎克雷伯菌主要分为3个亚种，分别为肺炎克雷伯菌肺炎亚种、肺炎克雷伯菌硬鼻亚种和肺炎克雷伯菌臭鼻亚种。 2.8 结核分枝杆菌 结核病是由一群关系密切的分枝杆菌引起的，统称为结核分枝杆菌复合群，包含至少13个成员，最常见的为人型、牛型、非洲型及鼠型，对人致病主要为人型，其次为牛型，在呼吸道主要导致原发性肺结核、血型播散性肺结核、支气管内膜结核及胸膜炎等。耐多药结核分枝杆菌是由至少对异烟肼和利福平这两种最有效的结核病药物有抗药性的病菌引起，成为危害人类健康的重要病原。 2.9 铜绿假单胞菌 是一种非发酵革兰阴性杆菌，在自然界分布广泛，各种水、空气、正常人的皮肤、呼吸道和肠道等均有本菌存在。为条件致病菌，是医院内感染的主要病原菌之一。主要的致病因子包括绿脓菌素、脂多糖、弹性蛋白酶和外毒素A，外毒素A是最主要的致病因子，经常引起术后伤口感染，也可引起褥疮、脓肿、化脓性中耳炎等；亦是呼吸机相关性肺炎的常见原因。 非典型病原 儿童呼吸道感染的非典型病原体主要包括肺炎支原体(Mycoplasma pneumoniae，MP)、肺炎衣原体(Chlamydia pneumonia，CP)、沙眼衣原体(Chlamydia trachomatis)及嗜肺军团菌(Legionella pneumophila，LP)。 3.1 支原体 是一类无细胞壁、多形性、可通过滤菌器的原核细胞型微生物。是目前所知的能在无生命培养基中繁殖的最小的微生物。其属于柔膜体纲支原体目下的支原体属。其中MP是呼吸道感染的常见病原体之一。全球感染率达9.6%~66.7%，且有逐年增高的趋势。全年发病，冬季更多见，每3~7年发生一次大流行。MP感染以学龄儿童多见，潜伏期为2~3周，突出表现为阵发性刺激性咳嗽，以夜间为重，咳少量黏痰或黏液脓性痰，有时痰中带血，也可有呼吸困难、胸痛。发热可持续2~3周，体温正常后仍可遗有咳嗽。严重MP感染可出现肺内肺外并发症的重症肺炎。 3.2 衣原体 是一群体积较小，能通过细菌滤器，细胞内专性寄生，并有独特发育周期的原核细胞型微生物，属于衣原体目衣原体科衣原体属。根据衣原体的抗原构造和DNA同源性的特点，将衣原体属分为4个种，包括沙眼衣原体、CP、鹦鹉热衣原体和家畜衣原体。能引起人类致病的主要是前3种。其中沙眼衣原体可分3个生物亚种，可引起结膜炎和婴幼儿肺炎。CP只有1个血清型，即TWAR组，CP传播方式主要是人与人之间经飞沫或呼吸道分泌物传播，常可呈地方性、散发性流行。CP引起的呼吸道感染约70%是无症状的或仅具有轻度症状，约30%为社区获得性肺炎。 3.3 军团菌 系需氧革兰阴性杆菌，广泛存在于湖泊和河流等天然水源及土壤中，也可在冷热水管道等人造水系统中繁殖。目前已知军团菌属有58个种和3个亚种，70个血清型，能引起人类疾病的约有30种，其中与人类疾病关系最密切的是LP，已确认有15个血清型，其中l型和6型最为常见，在欧美国家感染病例中，1型占80%。LP在自然界存活时间长，常在宿主免疫能力下降时依靠胞内寄生功能产生致病性，全年均可发病，夏秋季多，各年龄段均可以发病，成人发病高于儿童，男多于女。LP能引起社区获得性肺炎，特别是重症肺炎，还可引起医院内感染和旅游性肺炎，其潜伏期大约为2~14 d。可能出现前驱疾病，症状包括头痛、肌痛、虚弱和厌食。除了一些免疫功能低下的患者外，通常会出现发热，并且通常伴有相对的心动过缓。肺炎患者出现胃肠道和神经系统表现应提示军团病。胃肠道症状可能很突出，包括腹泻、恶心、呕吐和腹痛。约50%的患者咳嗽时会产生脓痰，并可能出现胸膜炎性胸痛。头痛可能很突出，并伴有意识模糊、癫痫发作和局灶性神经系统表现。 非典型病原 真菌是一种具有真核、能产孢、无叶绿体的真核生物。目前儿童呼吸道真菌感染的常见种类为假丝酵母菌属(Candida)、荚膜组织胞浆菌(Histoplasma capsulatum)、皮炎芽生菌(Blastomyces dermatitidis)、球孢子菌属(Coccidioides)、曲霉菌(Aspergillus)和新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)等。真菌侵袭性感染常见于免疫功能受损时，尤其是各种免疫功能缺陷病、中性粒细胞减少、接受长期免疫抑制治疗及人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的儿童；某些特殊情况下，如糖尿病酮症酸中毒患者的血清可刺激毛霉菌的生长。呼吸道真菌感染无明显季节特点。 由于全球气候变化和人类活动范围的扩大，真菌感染的流行病学也在发生变化。组织胞浆菌病和球孢子菌病在北美比较多见，芽生菌病和孢子丝菌病在北美和世界其他地区引起散发性病例，东南亚地区马尔尼菲青霉菌(Penicillium marneffei)病在免疫缺陷(如获得性免疫缺陷综合征)患儿中比较常见，而在南美洲，副球孢子菌经常引起皮肤和骨关节的感染。 4.1 假丝酵母菌感染 假丝酵母菌属菌体呈圆形或卵圆形，直径3~6 μm，革兰阳性，着色不均匀。可形成芽生孢子和假菌丝，经培养假菌丝中间或顶端可形成厚膜孢子。具有侵袭性的菌株在体内易形成假菌丝。 多种假丝酵母菌都能引起临床症状，但儿童以白色假丝酵母菌(Candida albicans)感染最常见。临床表现不一，可表现为局部黏膜感染，也可表现为广泛性播散，累及多系统器官。口咽假丝酵母菌病(鹅口疮)常见于小婴儿，也可见于使用抗菌药物、吸入性糖皮质激素(治疗哮喘或鼻炎)、化疗或放疗的年龄较大儿童以及有细胞免疫缺陷的儿童。侵袭性假丝酵母菌病尚与气管插管、中心静脉置管等有关。 4.2 荚膜组织胞浆菌感染 荚膜组织胞浆菌在自然界广泛分布，在被鸟类或蝙蝠粪便污染的土壤中最容易增殖。35 ℃培养时，可见直径3~5 μm，大小均匀的梨形孢子，人体感染荚膜组织胞浆菌后，一般可在巨噬细胞内或其周围发现其孢子，直径约2~4 μm，卵圆形，大小均一。 大多数病例是在较大量的暴露后数周发病，临床表现较轻，除发热外，体格检查通常无明显异常，但也可能发现啰音或实变证据。某些急性组织胞浆菌病患者可表现出流感样症状，伴呼吸道症状和影像学异常。症状通常在数周内缓解，但疲劳和乏力可能持续数月，尤其是病情更严重者。X线影像学通常显示局灶性浸润及纵隔或肺门淋巴结大。组织胞浆菌病经常被误诊为社区获得性肺炎，只有在经验性抗菌药物治疗无效后才会考虑该诊断。 4.3 隐球菌属感染 隐球菌在世界范围内广泛分布，其中新型隐球菌感染最为多见，其为圆形或卵圆形，单芽，厚壁，有宽阔、折光性的胶质样荚膜。隐球菌大小相差很大，一般直径多为4~7 μm，有些直径可达20 μm。周围荚膜由黏多糖组成，厚约3~5 μm。 隐球菌已成为一个重要的真菌感染病原体，可见于免疫功能正常的儿童。中枢神经系统和肺部是两个最常受累的器官，可表现为致命性脑膜脑炎和/或肺炎。咳嗽、呼吸困难和胸痛是最常见的肺部感染症状，但胸部影像学显示肺部结节或隐球菌性肉芽肿的儿童也可能无呼吸道症状。除了累及中枢神经系统和肺部，隐球菌还可累及皮肤、软组织、骨、关节、骨髓和淋巴结等，腹腔内隐球菌病少见。 4.4 曲霉菌感染 曲霉菌是一种典型的丝状菌，主要以枯死的植物、动物的排泄物及动物尸体为营养源。曲霉菌丝有隔膜，直径3~6 μm，分支呈锐角45°，菌丝两侧平行。 曲霉菌感染多见于宿主免疫抑制情况下。侵袭性曲霉菌病最常累及肺部。患儿表现出多种症状和体征，包括发热、胸痛、呼吸急促、咳嗽和/或咯血。中性粒细胞减少的肺曲霉菌病患儿存在典型三联征：发热、胸痛和咯血。胸部影像学检查常见肺结节和/或浸润影。烟曲霉亦可引起变应性支气管肺曲霉病(allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA)，急性期主要为咳嗽、喘息、咯痰、咯血及发热。可咯出棕色痰栓。曲霉尚可以引起中枢神经系统感染。 4.5 毛霉菌(Mucor)感染 毛霉菌在土壤、粪便、禾草及空气等环境中存在。菌丝粗大不规则，无隔、多核、分枝状，直径约5~60 μm，不产生定形菌落。 毛霉菌感染在儿童中发病率逐渐升高，与免疫受损或其他免疫抑制患儿生存率的提高有关。毛霉菌病的特征为菌丝侵犯血管系统导致宿主组织梗死和坏死。糖尿病酮症患儿容易发生鼻脑型毛霉菌病或肺毛霉菌病，这是一种罕见但通常致死的真菌感染。鼻脑型毛霉菌病表现为急性鼻窦炎，伴发热、鼻充血、脓性鼻分泌物、头痛和鼻窦区疼痛。所有鼻窦均受累，并蔓延至邻近结构。肺毛霉菌病主要表现为发热伴咯血，亦有肺梗死及血栓形成。 4.6 马尔尼菲蓝状菌感染 马尔尼菲蓝状菌，原名马尔尼菲青霉菌，是双相型真菌，在30 ℃时呈现为菌丝形态，而在37 ℃时则为酵母形态。在细胞内菌体呈卵圆形、椭圆形，其大小形状一致，直径约2 μm。而游离于组织细胞外的菌则具有多形性，大小形差异大，直径为1~8 μm。 马尔尼菲蓝状菌可引起全身性真菌感染，主要来自东南亚和中国南方，在免疫功能低下者中会发生蓝状菌病。马尔尼菲蓝状菌的传播方式仍不明确。症状和体征不一，轻则为单纯性皮肤病变，重则发生呼吸衰竭和循环衰竭，儿童和成人的表现相似。呼吸系统受累患儿可出现咳嗽、发热、呼吸困难和胸痛，胸片可显示弥漫性网状结节浸润、局限性或弥漫性肺泡浸润。 END 免责声明：本文仅作知识交流与分享及科普目的，不涉及商业宣传，不作为相关医疗指导或用药建议。文章如有侵权请联系删除。 TDS2025检测自动化建设与应用论坛主会场，大会第一天下午茶歇前授课时间段预定开始，咨询热线：177 0186 0390。点击图片，查看TDS2024会后报告

近期据媒体报道，又发生两起患者院内死亡的案例，纵观整个就医过程，实在令人痛心。3岁男童“肚子痛”入院14小时抢救无效死亡家属将贵阳两家医院告上法庭索赔200万 事发在贵阳，2024年2月1日，3岁小男孩琪琪突然出现全身疲软、咳嗽症状；2月2日，总体有好转，下午琪琪服用药物“感冒灵”一袋，当晚8时左右，琪琪吃了“汤泡饭”，随后，琪琪突然哭闹着喊肚子痛。 2月2日晚10时29分，家长带琪琪到息烽县人民医院就诊，主诉“腹痛10分钟”。院方记载的现病史如下：10分钟前患儿无明显诱因出现腹痛，以全腹为主，不能自行缓解，伴呕吐胃内容物1次。 息烽县人民医院给琪琪做了腹部彩超，处理意见为：完善腹部彩超示阑尾未见异常后口服颠茄片无缓解，故完善腹部CT排除外科疾病；患儿现腹部CT示小肠扩张积液，中腹肠系膜血管稍旋转、扭曲。建议普外科进一步处理，不适随诊。 息烽县人民医院提供《疾病证明书》显示，琪琪的临床诊断为：1、腹痛待诊：外科急腹症？2、急性扁桃体炎。处理意见为：鉴于患儿病情危重，病因复杂，建议转诊上级医院进一步明确诊治。 经联系，当晚救护车将琪琪送到了贵阳市妇幼保健院。 病历显示，琪琪在贵阳市妇幼保健院急诊儿外科的就诊时间为2月3日凌晨1时51分。急诊腹部平片提示腹部肠气分布欠均，“肠梗阻不除外”。治疗处理意见为：患儿一般情况欠佳，精神反应欠佳，予收治PICU（儿童重症医学科）进一步治疗。1时55分，家属收到了1份病危通知书，此后数小时内又收到4份。 这些《病危（重）通知书》显示，院方对琪琪的诊断为：1、休克；2、糖尿病酮症酸中毒1型糖尿病？3、急性上呼吸道感染。《危重病人抢救委托书》载明：医护人员将全力抢救，家属则“积极配合”。 根据病历，结合患儿症状体征及相关检查，彼时院方对琪琪的病情，考虑为“糖尿病酮症酸中毒”，可能危及生命，必要时需呼吸机支持治疗等。 根据医院《二十四小时内入院死亡记录》：2月3日8时35分患儿出现心率下降，经抢救患儿自主心率恢复。9时50分患儿再次出现心率下降，经抢救2小时38分，患儿自主心率及呼吸仍无法建立。12时28分行床旁心电图示无心电活动，院方宣布患儿抢救无效，临床死亡。 医院出具的死亡证明书显示琪琪的死因为“休克” 一个3岁的小男孩，因为肚子痛从入院到死亡，不超过14个小时，令人心痛。患儿死亡后，贵州医科大学法医司法鉴定中心于今年4月1日作出的《司法鉴定意见书》称，导致琪琪死亡的“肚子痛”，实为“急性出血坏死性肠炎引起感染性休克”。 患者家属感到气愤，其表示：“贵阳市妇幼保健院在几次沟通中对患方强调的，都是孩子患的是糖尿病，之前他们还提出，孩子可能要终身打胰岛素” 那么，医院是否考虑到了肠道疾患呢？院方一份作于当天4时20分的“抢救记录”提到了“肠梗阻征象不能完全除外”“目前患儿循环不稳定，待循环改善后进一步复查腹部CT”。 家属表示：“这样一家先进的医院，没有第一时间查出孩子‘肚子痛’的准确原因。监控视频显示，在抢救前，琪琪在PICU内长时间无人问津，他中间痛得坐起来多达20余次，这与院方在多份文档中描述的‘昏睡状’情景不符。” 家属表示，监控视频显示琪琪在PICU抢救时曾多次坐起 该院相关负责人称：“娃娃情况本身就危急，如果不危急，息烽县人民医院就不会让娃娃转院。以当时娃娃的生命体征，进了PICU，不代表就能立刻做手术，而医院没有做全面检查，也不能盲目地做手术。依据《司法鉴定意见书》，琪琪的死因为急性出血坏死性肠炎，这种疾病在当时那种情况下，是非常危急的。” 患者家属随后将贵阳市妇幼保健院告上法庭，认为医院误诊误治、没有及时处理患儿病情，请求判被告赔偿原告死亡赔偿金等逾200万元。5月20日，贵阳市妇幼保健院申请追加初诊医院息烽县人民医院为被告，理由是患儿“还在其他医院进行诊疗”。 6月7日，贵阳市妇幼保健院法规科等部门对此事进行了回复，他们对琪琪的去世表示痛心，但作为当事单位，他们不宜对医生的医疗行为作出评价。 具体该如何判决，下一步法院将委托第三方，对两被告的诊疗行为与琪琪之死是否存在医疗因果关系，以及原因力大小进行鉴定。北京一医院发生一级甲等医疗事故31岁大学女教师查出肺结节疑癌变，术前穿刺引心脏骤停不幸离世 除了贵阳这名不幸的3岁儿童因肚子疼在院内死亡，家属要求巨额赔偿外，近期北京一家医院则发生了另一起尘埃落定的一级甲等医疗事故。 据大风新闻报道，31 岁的大学女教师毛星星（化名）查出肺结节疑癌变，术前穿刺定位发生胸膜反应引起心脏骤停不幸离世，被北京市海淀区医学会鉴定为一级甲等医疗事故。 2022 年 8 月 5 日，毛星星 CT 检查显示，左肺上叶前段有一个纯磨玻璃结节，大小约 7×8 mm，可见“毛刺征”。检查提示，该结节系 LU-RADS 4B 类，早期肺癌可能性大。 医生开了消炎药，毛星星吃了一个多月药物后去复查，CT检查单显示：双肺支气管血管束清晰，双肺见多发小结节影，较大者位于左肺上叶，边界清，呈磨玻璃状，周围见短毛刺，直径约4mm。 吃了消炎药，结节大小从约 7×8 mm减少到4mm，本来应该不用太担心，但该报告单同时注明称，“左肺上叶结节，不除外肺癌，请结合临床。双肺多发结节，考虑良性病变可能，请结合临床并随诊观察。” 10 月 10 日，毛星星通过黄牛挂了北京某三甲医院胸外科一名医生的号，并入住该院。因为此前该医生看了片子后怀疑是早期肺癌，建议患者到他多点执业的北京某三甲医院做手术，届时由他自己亲自主刀。 10 月 12 日，医护人员前来病房接毛星星去做术前穿刺定位。 家属表示:“当时我坐在 CT 室门外的椅子上，医生在里面给我女儿局部麻醉后做术前穿刺定位，后来，我突然听到里面有争吵声，过了几分钟传来女儿的哭声，CT 室的门打开后有人冲了出来，我走进去看到女儿躺在 CT 室台上，嘴角有血，当时我懵了，随后有医护人员提着药箱来抢救。” 后经多次转院抢救，2022 年 12 月 4 日下午 4 时左右，经医护人员全力抢救无效，毛星星最终离世；鉴定结果为胸膜反应引起心脏骤停，周围肺组织未见肿瘤细胞。 2023 年 3 月 8 日，鉴定机构出具了更详细的鉴定意见：毛星星符合左侧胸腔镜穿刺后发生胸膜反应，并继发缺血缺氧性脑病、融合性小叶性肺炎及肺出血、右肺脓肿，终因多器官功能衰竭而死亡。 2024 年 6 月 11 日，北京市海淀区医学会出具最终鉴定结论：根据相关规定，经专家组讨论合议认为，医方的医疗行为存在医疗过错与过失，其中医疗行为的过失与患者死亡之间存在因果关系，构成一级甲等医疗事故。 患者在行“CT 引导下经皮穿刺肺结节辅助定位术”过程中，突发严重胸膜反应导致心跳呼吸骤停，属于罕见并发症，抢救困难；医方在完成气管插管后的抢救过程符合医疗行为常规。建议医方承担次要责任。 两个院内死亡案例教训很大坚守医疗原则，不该犯的错绝不能犯医生哀叹：有时候医生救人也只能听天由命 看到第一个案例后，贵阳市某三级医院一名外科医生表示：“县医院已经做的够好了，而且在发现基层不能处理后，果断建议转院。22:30入县医院，凌晨1:20就已经到上级医院了，县医院可以说是一点儿也没给耽搁。只能说孩子病情发展太快，到了手术治疗阶段，生命体征不稳，而又无法及时探明病因，这里面既有医生诊疗经验不足的问题，又有病情过于凶险的原因，没办法，孩子死在了医院，医院多少是要担责的，唉，医生现在是越来越难做了。” 对于第二个院内死亡案例，河北一名呼吸内科医生则认为：“7×8 mm的小结节，而且抗炎后还缩小了，不应该倾向炎性结节吗？依据指南完全可以继续观察的，感觉有点像过度医疗了，坦白地讲，对有明显抗炎效果的结节再观察三个月都不为过的。而且后面即使突发胸膜反应，处理得当真不至于会死，我是搞不明白为什么会发展到如此不可收拾。” 必须得说，患者因为诊疗在院内死亡，不管院方有没有尽力救人，最终都会承担一定的次要责任，往往以赔款了事，如果被鉴定为一级甲等医疗事故，那担负的责任会更大一些，赔的钱也会更多。那么，出现什么情况会被判定为一级甲等呢？ 根据根据《医疗事故分级标准 (试行)》的规定，一级甲等医疗事故是指医疗机构及其医务人员在医疗活动中，违反医疗卫生管理法律、行政法规、部门规章和诊疗护理规范、常规，过失造成患者死亡，也就是呼吸和心跳停止。这里不包括脑死亡。 事实上，凡是一级医疗事故都很严重。一级医疗事故分为甲等和乙等，一级甲等医疗事故就是最终造成了患者死亡，一级乙等医疗事故的定义则为：造成患者重要器官缺失或功能完全丧失，其他器官不能代偿，存在特殊医疗依赖，生活完全不能自理。例如造成患者下列情形之一的：1、植物人状态;2、极重度智能障碍;3、临床判定不能恢复的昏迷;4、临床判定自主呼吸功能完全丧失，不能恢复，靠呼吸机维持;5、四肢瘫，肌力 0 级，临床判定不能恢复。 对于以上两个患者死亡事件，云南一名外科医生十分忧虑，他说道：“不用想，贵阳那个3岁儿童死亡事件最终肯定也会被判定为一级甲等医疗事故，现在当医生是越来越难了，这就提醒我们各位医生，首先要不断精进自己的医疗水平，不该犯的错坚决不犯，在自己没有明显过错的情况下，还是无法挽救患者的生命，甚至要承担一定的责任，那就只能任天由命了，没办法，当医生就是这个命，出现了死亡你就得担责……” 撰文 | 阿拉斯加宝 编辑 | 阿拉斯加宝 ●震撼！更多临床八年制放弃当医生！大三甲人事科：8年制是水博，做医生没有捷径，更喜欢常规博士！能力强弱分化严重，临床8年制未来在哪 ●“性福”密码找到了！Nature重磅：阴茎和阴蒂中的它，才是“快乐源泉” ●二甲双胍竟是老年人的“毒药”？复旦大学研究：“神药”二甲双胍会缩短老年个体的寿命，但对年轻的有益 版权说明：梅斯医学（MedSci）是国内领先的医学科研与学术服务平台，致力于医疗质量的改进，为临床实践提供智慧、精准的决策支持，让医生与患者受益。欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。 点击下方「阅读原文」 立刻下载梅斯医学APP！

国内仿制药研发批准动态01新注册分类品种首家批准上市情况根据药渡数据调研，本次统计周期（2024.05.18-05.24）新增1个新注册分类首家过评受理号，涉及1个品种，包含1个胶囊剂。与上次统计周期相比，本次增加1个新注册分类首家过评品种。新注册分类品种首家过评情况琥珀酸美托洛尔缓释胶囊琥珀酸美托洛尔是英国阿斯利康公司研制的β1受体阻滞剂，用于治疗高血压、心绞痛、心脏衰竭、甲状腺功能亢进症、心律失常和心脏神经官能症。琥珀酸美托洛尔缓释片于1986年在欧美上市，商品名为倍他乐克。2018年1月琥珀酸美托洛尔缓释胶囊获FDA批准在美国上市，获批规格有：25mg、50mg、100mg和200mg。根据药渡数据调研，琥珀酸美托洛尔缓释胶囊原研尚未在国内市场获批上市，目前国内只有本周“首仿”企业辰欣药业拥有该品种的生产批文。篇幅原因，仅展示前五家企业申报进展情况，更多信息，请查看药渡数据-仿制药库药渡数据-中国注册库信息显示，国内共有4家企业递交琥珀酸美托洛尔缓释胶囊的新3类报产申请。辰欣药业的仿制申请于本周视同过评，成功拿下该品种的“首仿”。米内网数据显示，近两年在中国公立医疗机构终端美托洛尔片剂销售额增速均保持10%以上，2019年突破30亿大关后，2020年再创新高，超过35亿元，其中，阿斯利康市场份额最大，占比超过9成。此次辰欣药业拿下“首仿”，未来一旦量产上市，势必将终结原研阿斯利康一家独大的市场局面。未来市场格局如何变幻，药渡将持续关注。02一致性评价品种首家批准上市情况根据药渡数据调研，本次统计周期（2024.05.18-05.24）无一致性评价首家过评。本次一致性评价首家过评品种与上次统计周期相同。03新注册分类品种批准上市情况根据药渡数据调研，本次统计周期（2024.05.18-05.24）新注册分类新增30个过评受理号，涉及27个品种，包含2个滴眼剂，14个片剂，8个注射剂，2个胶囊剂，1个吸入溶液剂。与上次统计周期相比，本次增加27个新注册分类过评品种。新注册分类品种过评情况04一致性评价品种批准上市情况根据药渡数据调研，本次统计周期（2024.05.18-05.24）一致性评价新增5个过评受理号，涉及3个品种，包括3个注射剂。与上次统计周期相比，本次增加1个一致性评价过评品种。一致性评价品种过评情况05仿制药品种批准临床情况 国内仿制药研发申报动态01新注册分类品种申报上市情况根据药渡数据调研，本次统计周期（2024.05.18-05.24）新注册分类数据新增95个新报受理号，涉及70个品种，包括22个注射剂、25个片剂、3个胶囊剂、5个滴眼剂、1个吸入溶液剂、1个气雾剂、2个颗粒剂、4个口服溶液剂、2个洗剂、1个细粒剂、1个干混悬剂、1个凝胶贴膏剂、1个灌注剂、1个散剂。与上次统计周期相比，本次减少8个新注册分类申报品种。新注册分类品种申报受理情况（部分）02一致性评价品种申报上市情况根据药渡数据调研，本次统计周期（2024.05.18-05.24）一致性评价数据新增21个新报受理号，涉及11个品种，包括1个胶囊剂，2个片剂， 8个注射剂。与上次统计周期相比，本次增加4个一致性评价申报品种。一致性评价申报受理情况03仿制药补充申请情况04仿制药申报上市专利声明信息汇总 国内仿制药研发领域热点聚焦01国内仿制药研发领域政策法规相关动态国家药监局关于发布仿制药参比制剂目录（第八十批）的通告（2024年第19号）经国家药品监督管理局仿制药质量和疗效一致性评价专家委员会审核确定，现发布仿制药参比制剂目录（第八十批）。02国内仿制药研发领域热点新闻悦康药业：关于注射用头孢米诺钠通过仿制药一致性评价的公告2024年5月23日，悦康药业集团股份有限公司发布公告称，公司收到国家药品监督管理局核准签发的关于注射用头孢米诺钠（规格：1.0g）的《药品补充申请批准通知书》（通知书编号：2024B02198），该药品通过仿制药质量和疗效一致性评价。药品名称：注射用头孢米诺钠剂型：注射剂规格：1.0g（按C₁₆H₂₁N₇O₇S₃计）注册分类：化学药品原药品批准文号：国药准字H20213712上市许可持有人：悦康药业集团股份有限公司审批结论：根据《中华人民共和国药品管理法》、《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号）、《关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告》（2017年第100号）和《国家药监局关于开展化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价工作的公告》（2020年第62号）的规定，经审查，本品通过仿制药质量和疗效一致性评价。二、药品的相关信息注射用头孢米诺钠为抗感染类药物，适用于对头孢米诺敏感的链球菌属、肺炎链球菌、大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形杆菌属、摩根菌属、普罗菲登菌属、流感嗜血杆菌、拟杆菌属、普雷沃菌属（二路普雷沃菌除外）引起的下述感染：败血症、扁桃体炎（包括扁桃体周围脓肿）、急性支气管炎、肺炎、肺脓肿、慢性呼吸道病变继发感染、膀胱炎、肾盂肾炎、腹膜炎、胆囊炎、胆管炎、子宫内感染、子宫附件炎、子宫旁组织炎。三、对公司的影响和风险提示本次公司注射用头孢米诺钠（规格：1.0g）通过仿制药一致性评价，体现了公司研发、生产及质量管理体系等综合实力。此次获批有利于扩大公司产品的市场份额，提升市场竞争力；同时为公司后续一致性评价产品研究积累了丰富的经验，进一步提升了公司整体研发水平和研发能力。咨询、合作请联系作者小D有话说为方便读者阅读及保存，我们将周报原文整理成了PDF版本，如需获取全文，可点击最上方蓝字，在“药渡仿制”公众号后台回复“0530仿制药周报”获取全文。