FGFR4

点击蓝字 关注我们 本周，热点不少。首先是审评审批方面，很值得关注的有两个，一个是达格列净二甲双胍缓释片首仿在中国获批上市，另一个是恒瑞医药一线治疗胃癌的1类新药申报上市；其次是研发方面，多个药取得重要进展，非常值得一说的是，恒瑞帕金森病新药启动Ⅲ期临床以及迪哲医药公布舒沃替尼最新肺癌研究数据，超92%患者靶病灶缩小；最后是交易及投融资方面，欧加农12亿美元收购Dermavant，获得本维莫德乳膏权益。 本周盘点包括审评审批、研发、交易及投融资三大板块，统计时间为9.16-9.20，包含27条信息。  审评审批 NMPA 上市 批准 1、9月18日，NMPA官网显示，宣泰医药的达格列净二甲双胍缓释片获批上市，这是该品种国内首家获批的仿制药。达格列净二甲双胍缓释片是一种SGLT2抑制剂，原研由阿斯利康开发，于2023年6月在国内获批上市，用于治疗2型糖尿病。目前，国内多家药企的该品种仿制药已进入申报上市阶段，包括正大天晴、齐鲁制药、华海药业、石家庄四药及南京方生和等。 申请 2、9月18日，CDE官网显示，奥默医药和仙琚制药联合开发的1类新药奥美克松钠注射液申报上市，预测用于治疗拮抗中度肌松和深度肌松。奥美克松钠（Aom0498）是其自主研发的新一代靶向肌松拮抗剂。 3、9月19日，CDE官网显示，恒瑞医药1类新药瑞拉芙普-α注射液（SHR-1701）申报上市，联合氟尿嘧啶类和铂类药物用于局部晚期不可切除、复发或转移性胃及胃食管结合部腺癌的一线治疗。SHR-1701是恒瑞医药自主研发并具有知识产权的抗PD-L1/TGF-βRII双功能融合蛋白，经查询，国内外尚无同类产品获批上市。 4、9月20日，CDE官网显示，EyePoint Pharmaceuticals、欧康维视（Ocumension）等联合开发的地塞米松植入剂（商品名：DEXYCU、OT-502）申报上市。OT-502是一种新型、可生物降解的缓释抗炎药物，旨在为眼科医生提供一种术毕单次注射缓释激素的选择。 临床 批准        5、9月18日，CDE官网显示，普方生物1类新药注射用PRO1286获批临床，拟用于治疗实体瘤患者。这是一款在研的EGFR与cMET靶向双特异性抗体偶联药物（ADC），2024年5月，Genmab公司已经完成对普方生物的收购，收购金额为18亿美元。 6、9月18日，CDE官网显示，恒瑞医药1类新药SHR-1905注射液获批临床，拟开发用于12-17周岁的青少年哮喘患者。SHR-1905为恒瑞医药研发的TSLP单克隆抗体，此前恒瑞与OneBio公司达成一项高达10.5亿美元的合作，将该产品在大中华区以外的全球范围内开发、生产和商业化独家权利授予OneBio公司。 7、9月18日，CDE官网显示，和记黄埔医药1类新药HMPL-760胶囊获批临床，适应症为联合R-GemOx（利妥昔单抗+吉西他滨+奥沙利铂）治疗复发/难治弥漫大B细胞淋巴瘤（R/RDLBCL）。HMPL-760是一款第三代非共价BTK抑制剂。 8、9月18日，CDE官网显示，上海医药1类新药SPH4336片获批临床，联合奥希替尼治疗KRAS突变型晚期实体瘤。SPH4336是一种新型高选择性口服抑制剂，具有广谱的抗肿瘤作用。该产品对CDK4/6靶点具有较高的选择性，同时具有广谱抗Rb阳性肿瘤活性。 9、9月18日，CDE官网显示，挚盟医药1类新药CB03-154片获批临床，拟开发治疗成人肌萎缩侧索硬化（又称“渐冻症”，ALS）。CB03-154片是一款KCNQ2/3选择性开放剂。该产品此前治疗ALS适应症已经获得美国FDA授予孤儿药资格。 10、9月19日，CDE官网显示，贝达药业的CFT8919胶囊获批临床，拟开发用于携带EGFR突变的非小细胞肺癌患者。这是贝达药业与C4Therapeutics合作开发的一种具有口服生物利用度的变构BiDAC™（双功能蛋白）降解剂。 11、9月19日，CDE官网显示，强生（Johnson&Johnson）1类新药bleximenib胶囊获批临床，拟用于治疗携带组蛋白-赖氨酸N-甲基转移酶2A重排（KMT2Ar）或核磷蛋白1基因突变（NPM1m）的复发/难治性急性髓系白血病（AML）成人患者。bleximenib是一款Menin-KMT2A相互作用抑制剂，正在国际范围内开展Ⅰ/Ⅱ期临床研究。 12、9月20日，CDE官网显示，百济神州1类新药注射用BGB-C354获批临床，拟开发治疗晚期实体瘤患者。BGB-C354是一款靶向B7-H3的抗体偶联药物（ADC），是百济神州在实体瘤领域布局的一款新分子实体，本次为该产品首次在中国获批临床。 优先审评 13、9月19日，CDE官网显示，乐普生物的注射用维贝柯妥塔单抗（MRG003）拟纳入优先审评，用于治疗既往经至少二线系统化疗和PD-1/PD-L1抑制剂治疗失败的复发或转移性鼻咽癌（NPC）患者。该药物是进度最快的国产EGFR ADC。 FDA 上市 批准  14、9月17日，FDA官网显示，默沙东的PD-1单抗帕博利珠单抗（商品名：Keytruda、K药）获批新适应症，用于联合培美曲塞和铂类化疗一线治疗不可切除的晚期或转移性恶性胸膜间皮瘤（MPM）。目前，全球仅3款创新疗法获批用于治疗MPM，包括纳武利尤单抗（BMS/小野制药）、TTFields（Novocure/再鼎医药）和K药。 15、9月17日，FDA官网显示，诺华的CDK4/6抑制剂瑞波西利与芳香化酶抑制剂(AI)获批，联合用于激素受体阳性/人类表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2-）的Ⅱ期和Ⅲ期早期乳腺癌(EBC)高复发风险患者（包括淋巴结阴性N0患者）的辅助治疗；广泛适用于复发风险较高的HR+/HER2-Ⅱ期和Ⅲ期EBC，将符合CDK4/6抑制剂辅助治疗条件的人群增加了约一倍。 16、9月18日，FDA官网显示，阿斯利康的贝那利珠单抗（Benralizumab、商品名：Fasenra）获批新适应症，用于治疗嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）。贝那利珠单抗是一款抗IL-5受体（IL-5Rα）单抗，2017年11月，首次在美国获批上市，用于12岁及以上的重度嗜酸性粒细胞性哮喘（SEA）患者的附加维持治疗。2019年10月，预填充一次性自动注射笔获批，至此以后患者可自行注射用药。 17、9月18日，FDA官网显示，再生元和赛诺菲的度普利尤单抗（商品名：Dupixent）递交补充生物制品许可申请（sBLA），用于治疗慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）青少年患者。度普利尤单抗是再生元和赛诺菲合作开发的一款抗IL-4Rα全人源单抗，成为了美国第一种针对12-17岁青少年CRSwNP患者的疗法。 研发 临床状态 18、9月18日，中国药物临床试验登记与信息公示平台官网显示，赛诺菲（Sanofi）启动了amlitelimab注射液的一项新的国际多中心（含中国）Ⅲ期临床研究，旨在评估该产品针对12岁及以上中重度特应性皮炎患者的疗效和安全性。Amlitelimab是一种皮下注射的完全人源化、非耗竭性单克隆抗体，它能与OX40L结合，旨在恢复促炎及调节性T细胞之间的免疫稳态。 19、9月18日，中国药物临床试验登记与信息公示平台官网显示，石药集团启动一项多中心、随机、开放、阳性对照Ⅲ期临床试验，比较其司美格鲁肽注射液和原研药治疗肥胖患者的有效性和安全性。这是国内第四款启动肥胖Ⅲ期临床的司美格鲁肽。 20、9月19日，Clinicaltrials官网显示，恒瑞登记了一项HRG2010治疗帕金森病的Ⅲ期临床（NCT06598735）。HRG2010胶囊是恒瑞自主研发的卡比多巴+左旋多巴新型复方缓释胶囊，以卡比多巴-左旋多巴缓释片为对照，主要终点指标为第21周「停药」时间与基线相比的变化。目前国内外已上市的同类产品主要包括多巴丝肼片（商品名：美多芭）、恩他卡朋双多巴片（商品名：达灵复）和卡左双多巴缓释片（商品名：息宁）。 21、9月19日，药物临床试验登记与信息公示平台显示，艾伯维登记了一项评估Epcoritamab+利妥昔单抗和来那度胺对比化学免疫疗法在既往未接受过治疗的滤泡性淋巴瘤受试者中的Ⅲ期临床试验。Epcoritamab是全球第3款获批的CD20×CD3双抗。 临床数据 22、9月17日，默沙东和第一三共公布了patritumab deruxtecan治疗既往接受过EGFR-TKI治疗的局部晚期或转移性EGFR突变NSCLC患者的Ⅲ期HERTHENA-Lung02研究达到了PFS的主要终点。与铂联合培美曲塞诱导化疗后再接受培美曲塞维持化疗相比，该药治疗后患者实现显著的PFS统计学改善。该药是一款采用第一三共技术设计的潜在first-in-class靶向HER3的DXd抗体偶联药物（ADC）。 23、9月17日，迪哲医药公布了高选择性EGFR酪氨酸激酶抑制剂舒沃替尼片（商品名：舒沃哲）国际多中心注册临床研究“悟空1B”（WU-KONG1PartB、WU-KONG1B）临床数据。研究显示，舒沃替尼二/后线治疗EGFR20号外显子插入突变（exon20ins）非小细胞肺癌（NSCLC）各亚组获益与全球整体人群一致。2023年8月，该药在中国获批上市。 24、9月18日，阿斯利康（AstraZeneca）公布了第三代EGFR-TKI奥希替尼治疗Ⅲ期不可切除的EGFR突变非小细胞肺癌的临床（LAURA）结果，与安慰剂相比，奥希替尼将CNS进展或死亡风险降低了83%。此外，奥希替尼治疗的中位至远处转移时间（TTDM）也显示出具有临床意义的改善，12个月时接受奥希替尼治疗组患者TTDM累计发生率为11%，而接受安慰剂组治疗患者为37%。2024年6月，奥希替尼递交了该适应症的上市申请。 25、9月18日，和誉医药公布了小分子FGFR4抑制剂依帕戈替尼（ABSK011）在Ⅰ期临床试验中针对FGF19过表达的晚期肝细胞癌的临床数据。依帕戈替尼220mgBID组在经免疫检查点抑制剂（ICIs）和多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂（mTKIs）治疗的FGF19过表达肝细胞癌患者中展现出优异的有效性，其总体缓解率（ORR）达到44.8%，中位缓解持续时间（mDOR）为7.4个月，中位无进展生存期（mPFS）达到5.5个月。 26、9月19日，Aligos公布了甲状腺激素受体β(THR-β)激动剂ALG-055009在代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)患者中的Ⅱa期HERALD研究的积极顶线结果。第12周，肝脏脂肪相对减少中位数高达46.2%，且剂量反应明显。 交易及投融资 27、9月18日，欧加农（Organon）宣布，将收购Roivant子公司Dermavant Sciences。该交易预计将于2024年Q4完成。欧加农预计该交易不会导致其资本配置的优先级发生变化。根据协议条款，收购总交易额约为12亿美元，包括1.75亿美元的首付款、7500万美元的监管里程碑付款以及9.5亿美元的某些商业里程碑付款。 END 【智药研习社直播预告】 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

和誉医药近日宣布，该公司在2024年欧洲肿瘤学会（ESMO）年会上公布了其自主研发的小分子FGFR4抑制剂依帕戈替尼（ABSK011）在1期临床试验中针对FGF19过表达的晚期肝细胞癌的安全性和有效性的最新临床数据。该研究还荣获本次ESMO大会的“Best poster”研究。 此次发布的数据显示，依帕戈替尼220mg BID组在经免疫检查点抑制剂（ICIs）和多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂（mTKIs）治疗的FGF19过表达肝细胞癌患者中展现出优异的有效性，其总体缓解率（ORR）达到44.8%，中位缓解持续时间（mDOR）为7.4个月，中位无进展生存期（mPFS）达到5.5个月。 肝细胞癌（HCC）作为主要的肝癌分型，占原发性肝癌的85%~90%。HCC恶性程度高，大约30%的HCC存在FGFR4异常高表达且预后差，现有治疗手段不能满足长久的生存获益。 依帕戈替尼（irpagratinib）是和誉医药自主研发的一款高活性高选择性的FGFR4抑制剂。该产品已经于今年4月获美国FDA授予孤儿药资格，用于治疗HCC。此前和誉医药在2023年ESMO年会上发布了依帕戈替尼单药治疗晚期肝细胞癌患者的首次人体试验临床数据，展示了较强的抗肿瘤活性。本次在ESMO大会上发布的项研究采用两种给药频次，分别为每日一次给药（QD）和每日两次给药（BID），本次主要报道BID剂量更新的疗效和安全性数据，旨在进一步评估ABSK-011的有效性与安全性。 截至2024年9月5日，共入组122例患者，其中BID队列74例，包含160mg BID，220mg BID和300mg BID。5.4%的患者处于巴塞罗那肝癌分期（BCLC）B期，89.2%患者处于BCLC C期；64.9%的患者肝功能分级（CP）得分5分，27%患者6分，6.8%患者7分；64.9%的患者经过多线治疗；85.1%的患者经过ICI治疗；75.7%的患者经过ICIs和mTKIs治疗。 疗效数据显示，40例经治的、FGF19过表达的肝癌患者接受了依帕戈替尼220mg BID治疗，其中38例可评估患者中，应答率达到36.8%（14/38），疾病控制率（DCR）达到78.9%（30/38）。同时，接受过ICIs和mTKIs治疗的患者应答率达到44.8%（13/29），最长DOR达到16.4m，mDOR达到7.4m，DCR达到79.3%（23/29），mPFS达到5.5个月。 安全性数据显示，300mg BID组发生一起剂量限制性毒性（DLT）事件。最常见的治疗相关不良反应（TRAEs，>20%）为ALT升高、腹泻、AST升高、高磷血症、胆红素升高、碱性磷酸酶升高、血小板降低、总胆汁酸升高。3-4级治疗相关不良反应（>5%）包括AST升高、ALT升高和腹泻；未发生5级不良事件。 一线免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗进展的HCC目前尚无获批的标准治疗，FGF19/FGFR4通路可能是HCC患者的新治疗靶点。根据研究人员得出的结论，依帕戈替尼作为单一药物，展现出可控的安全性和优异的抗肿瘤活性。值得关注的是，在同时接受ICIs和mTKIs治疗患者中，220mg BID的依帕戈替尼的总体应答率为44.8%，mDoR为7.4个月，mPFS为5.5个月，这个研究结果支持了依帕戈替尼在这类医疗需求未得到满足的人群中的进一步的后期开发。 和誉医药专注于肿瘤新药研发，以小分子肿瘤精准治疗和小分子肿瘤免疫治疗药物为核心，致力于开发新颖及高潜力药物靶点的潜在“first-in-class”或”best-in-class“创新药物。除依帕戈替尼外，和誉医药在研的CSF-1R抑制剂匹米替尼联合化疗与特瑞普利单抗一线治疗晚期胰腺导管腺癌的2期临床研究设计也在本次大会公开。 参考资料： [1] 和誉医药在2024年欧洲肿瘤学会（ESMO）年会上发布依帕戈替尼及匹米替尼的最新临床进展. Retrieved Sep 16，2024, From https://mp.weixin.qq.com/s/0Rq7kUob8dMNzxDSPqFFjA 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。

欢迎关注凯莱英药闻 今日，和誉医药宣布，公司于2024年9月16日在ESMO大会上荣获“最佳壁报奖”，授予题为“依帕戈替尼(ABSK011)在FGF19过表达的晚期肝细胞癌（aHCC）中的I期临床研究的最新安全性和有效性结果”的研究壁报。本研究壁报是肝细胞癌壁报环节唯一获奖者。 依帕戈替尼是一款高选择性小分子纤维原细胞生长因子受体4（FGFR4）抑制剂；目前，一线经免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗进展的aHCC患者目前尚无获批的标准治疗，FGF19/FGFR4通路可能是aHCC患者的新治疗靶点。 关于I期临床最新数据 截至2024年9月5日，共入组122例患者，分别给予每日一次给药（QD）或每日两次给药（BID）频次；其中BID队列74例，包含160mg BID，220mg BID和300mg BID。5.4%的患者处于BCLC B期，89.2%患者处于BCLC C期；64.9%的患者肝功能分级（CP）得分5分，27%患者6分，6.8%患者7分；64.9%的患者经过多线治疗；85.1%的患者曾经过ICIs治疗；75.7%的患者曾经过ICIs和mTKIs治疗。 结果显示，40例经治的、FGF19过表达的肝癌患者接受了依帕戈替尼220mg BID治疗，其中38例可评估患者中，应答率达到36.8% (14/38)，疾病控制率（DCR）达到78.9%(30/38)。同时，接受过ICIs和mTKIs治疗的患者中的应答率达到44.8% (13/29)，最长DoR达到16.4个月, mDoR达到7.4个月, DCR达到79.3% (23/29)，mPFS达到 5.5个月。 在安全性上，300mg BID组发生一起剂量限制性毒性（DLT）事件。最常见的治疗相关不良反应（TRAEs，>20%）为ALT升高、腹泻、AST升高、高磷血症、胆红素升高、碱性磷酸酶升高、血小板降低、总胆汁酸升高。3-4级治疗相关不良反应(>5%)包括AST升高、ALT升高和腹泻；未发生5级不良事件。 关于依帕戈替尼 依帕戈替尼（Irpagratinib）通过与FGFR4 的激酶结合域结合抑制其催化活性，阻断下游通路激活达到抑制肿瘤生长的效果。 在肝癌细胞实验中，ABSK011 显示出比BLU554 更强的抑制细胞增殖能力；而且在可溶性及血浆蛋白结合等方面，也比BLU554有显著改善，使得ABSK011 在动物及人体中实现更高的游离药物接触，可望获得更好的靶向覆盖率及疗效。 ABSK011 抑制细胞增殖优于BLU554 ABSK011 与人/小鼠血浆蛋白的结合弱于BLU554 临床前实验中，ABSK011在多种HCC异种移植模型中显示出剂量依赖性抗肿瘤疗效，并且相较相同剂量水平的BLU554或索拉非尼具有更高疗效。 I 期数据显示，ABSK011口服后吸收迅速，系统性暴露随着剂量从 60mg 增加到240mg(每日一次)，以近似比例的方式增加。每日一次重复给药八天后， ABSK011 的浓度达到稳定状态，ABSK011 并无明显积累。ABSK011 在所有剂量下均可引起FGF19 靶向调节。 ABSK011 人体 PK数据良好 ABSK011 对FGF19调节效果突出 2024年6月，公司在2024年ESMO-GI大会上发布了依帕戈替尼联用阿替利珠单抗治疗aHCC的最新临床试验数据；其中，依帕戈替尼220mg BID联用阿替利珠队列在FGF19过表达肝细胞癌患者中显示出突出的疗效，ORR达50%。在之前接受过ICIs治疗的患者群体中，联合疗法的疗效同样显著，且安全性良好。 关于FGFR4药物 FGFR（成纤维细胞生长因子受体）是一类高度保守且高表达的跨膜酪氨酸激酶受体RTK，包括FGFR1、FGFR2、FGFR3 和FGFR4 四种受体，均由胞外区-跨膜区-胞内酪氨酸激酶区三个部分组成，在调节细胞增殖和细胞存活方面起着关键作用。选择性地结合并抑制FGFR 的泛FGFR 抑制剂可以阻断FGFR相关信号通路，从而控制肿瘤细胞增殖和死亡。据统计，FGFR畸变主要发生于胆管癌、肺癌、胃癌、乳腺癌等，每年全球约发生190万例。 FGFR 突变瘤种分布 由于FGFR4和FGFR1-3不同的结构基础，推动了FGFR4抑制剂的研发。其一，在FGFR中，FGFR4 的同源性最低，极大地改变它们对配体的特异性。其二，与FGFR1-3相比，FGFR4 在激酶结构域中含有一个独特的氨基酸，即C552 残基，这使得设计 FGFR4 特异性抑制剂成为可能。FGFR4特异性小分子抑制剂，包括 BLU-554、H3B-6527, FGF401和 INCB062079等都是通过共价结合位于激酶结构域铰链区的C552 残基以抑制 FGFR4 的激活。 研究表明，FGFR4 与其配体FGF19 形成的信号通路，在调节肝细胞胆汁酸代谢以及损伤后肝再生等方面发挥重要作用；FGF19在肝细胞癌和其他肿瘤类型中常发生扩增或过表达，约30%的肝细胞癌中发现FGF19过表达。全球超过35万例患者中出现异常的FGF19-FGFR4通路改变；由此导致全球每年约30万新增病例，中国每年约15万新增病例。 据不完全统计，目前尚无针对FGFR4开发的单靶点药物获批，在研产品涵盖反义疗法、单抗、CAR-T、ADC等。 关于和誉医药 和誉医药成立于2016 年，是一家致力于发现与开发治疗癌症及其他疾病的新型、差异化疗法，研发驱动、临床阶段的生物制药公司。其核心竞争优势在于经验丰富的管理团队，发现小分子肿瘤精准治疗及小分子肿瘤免疫治疗等疗法的内部研发团队。 截至目前，公司已拥有由16种候选药物组成的产品管线，靶点集中在FGFR、EGFR 及KRAS等。 参考资料 1、公司官网 2、海通国际、华创证券、天风证券、申港证券、华源证券 感谢关注、转发，转载授权、加行业交流群，请加管理员微信号“hxsjjf1618”。 “在看”点一下