CD3ε

欢迎关注凯莱英药闻 2024年10月30日，Tiziana Life Sciences宣布，公司开发的鼻内给药抗 CD3 单克隆抗体foralumab，在与胰高血糖素样肽1（GLP-1）激动剂司美格鲁肽（semaglutide）联用的相关试验中，展现出可改善肝脏稳态并减少饮食诱导性肥胖 (DIO) 模型中的炎症的潜力，为抗肥胖相关炎症以及肝脏炎症和功能障碍提供了一种潜在的新治疗选择。 Tiziana Life Sciences计划将这些有希望的临床前发现推进至临床阶段。 关于最新研究数据 最新研究显示，将foralumab与司美格鲁肽联用，在饮食诱导性肥胖的临床前模型中表现出促进肝脏稳态的协同作用；此外，显著降低了炎症标志物，这是肥胖相关代谢紊乱的关键因素。 具体来看，将高脂食物（“HFD”）喂养的老鼠，导致饮食诱导性肥胖；后采用foralumab+司美格鲁肽的联合治疗，肝脏看起来更像瘦鼠，呈深色且较小的健康状态。而单独服用低剂量或高剂量司美格鲁肽的HFD小鼠，其脂肪肝增大，与HFD对照组更为相似。 公司认为，这项研究表明，该疗法具有双重功效，既能控制肥胖，又能预防与肥胖相关的炎症。 关于Foralumab Foralumab 是一种完全人源抗CD3 单克隆抗体，通过与 T 细胞受体结合并通过调节 T 细胞功能来抑制炎症，从而抑制多个免疫细胞亚群中的效应子特征。该药物采用鼻腔局部给药，毒性小，目前公司针对该药物在神经炎症和神经退行性疾病相关领域进行开发。 2024 年 6 月，foralumab获美国食品药品管理局（FDA）的快速通道认定，用于治疗非活动性继发性进行性多发性硬化症。目前正在进行的一项 2a 期随机、双盲、安慰剂对照、多中心、剂量范围试验，试验对象为非活动性继发性进行性多发性硬化症（MS）患者；此前对MS人群开展的I期试验，通过步态稳定性和耐力测量，显示出行走改善，并在扩展残疾状态量表（EDSS）中表现出显著的临床改善。 关于CD3药物 CD3蛋白是免疫系统中关键的分子之一，参与激活细胞毒性T细胞(CD8+初始T细胞)和T辅助细胞(CD4+初始T细胞)，负责监测和抵御体内的感染和异常细胞。CD3由四条不同的链组成:包括CD3δ、CD3ε、CD3γ和CD3ζ。CD3δ/CD3ε、CD3γ/CD3ε和CD3ζ可通过TCR的α/β链形成TCR- CD3复合物，在T淋巴细胞中产生激活传导信号。 CD3蛋白不仅在T细胞的激活中发挥作用，还参与调控免疫反应的强度和持续时间。一旦抗原被清除，CD3蛋白通过负反馈机制帮助维持免疫系统的平衡，防止过度激活引发自身免疫疾病等问题。 据不完全统计，目前在代谢领域布局的CD3药物仅有三款，除foralumab外，替利珠单抗已于2022年11月获FDA批准延迟2 期T1D成人患者和8 岁及以上儿童患者的3 期T1D的发病，成为第一种可预防/延缓特定人群发展为临床T1D（3 期T1D）的疗法，该药物是赛诺菲以29 亿美元收购Provention Bio获得。另一款为GSK的otelixizumab（奥昔珠单抗）。 关于代谢并发症 肥胖是一种慢性、复发性和进行性疾病，是多种并发症的公认危险因素。 超重/肥胖参与者中最常见的并发症是脂肪肝、前驱糖尿病、血脂异常和高血压，BMI 越高，并发症越多。因此有必要采取保健干预措施，以预防和管理超重和肥胖及其相关并发症的发展。 关于Tiziana Life Sciences Tiziana是一家临床阶段的生物制药公司，利用变革性药物输送技术开发突破性疗法，以实现免疫疗法的替代途径。Tiziana用于免疫疗法的替代途径技术已获得专利，并有几个申请正在等待批准，预计将为广泛的产品开发提供可能。 参考资料 1、公司官网 2、迈思生物、华福证券 感谢关注、转发，转载授权、加行业交流群，请加管理员微信号“hxsjjf1618”。 “在看”点一下

摘要：文章历史 双特异性抗体（bsAbs）是一类与单特异性单克隆抗体（mAbs）相比可以介导新颖作用机制的抗体。自从20世纪80年代和90年代发现mAbs并将它们作为治疗剂以来，bsAbs的开发一直具有相当的吸引力。尽管如此，截至2020年底，只有三种bsAbs（卡妥珠单抗、贝林妥单抗、艾美珠单抗）获得了批准。然而，自那时以来，已有11种bsAbs获得了监管机构的批准，其中九种（阿米万他单抗、特宾他单抗、莫苏尼单抗、卡多尼利单抗、特利珠单抗、格洛菲他单抗、依匹他单抗、塔尔奎他单抗、艾兰他单抗）被批准用于癌症治疗，另外两种（法利珠单抗、奥扎利珠单抗）用于非肿瘤学适应症。值得注意的是，在目前批准的13种bsAbs中，有两种，艾美珠单抗和法利珠单抗，已经达到了重磅炸弹药物的地位，显示出这类小说类治疗药物的潜力。在2020年代，可以预期在血液恶性肿瘤、实体瘤和非肿瘤学适应症中批准更多的bsAbs，确立bsAbs作为治疗武器库中的重要组成部分。 介绍 自单克隆抗体被发现以来，可以作为治疗药物使用的双特异性版本就引起了极大的兴趣。然而，由于在临床试验中生成和生产双特异性抗体(bsAbs)以及对更复杂的机制（MOAs）的生物学理解方面的挑战，开发进程被放缓了。第一个bsAb，即EpCAM/CD3ε T细胞引导剂卡妥珠单抗，最终在2009年被批准用于治疗恶性腹水患者（图1）。这种bsAb随后在2013年从市场上撤回，可能与其只能腹腔内给药有关，因为当通过静脉给药时，患者会出现严重的输注反应，以及由于其大鼠-小鼠嵌合四价设计的完全功能性Fc部分导致的高免疫原性。从2009年到2020年，只有另外两种bsAbs被批准：(1) 2014年，无Fc串联单链可变片段(scFv)基础的CD19/CD3ε双特异性T细胞引导剂(BiTE)贝林妥单抗(Amgen)用于治疗急性淋巴细胞性白血病(ALL)，和(2) 2017年，人源化异二聚体凝血因子IXa/X双特异性ART-Ig艾美珠单抗(Roche group)，作为凝血因子VIII模拟物用于治疗血友病A（图1）。 图1. 双特异性抗体监管批准的时间线及其相应的作用机制（MOA）。Linvoseltamab、odronextamab和tarlatamab目前正在进行监管审查，预计2024年将有决定。使用Biorender.com创建。 由于对这些分子的极大兴趣以及在过去二十年中用于开发它们的技术的进展，已经描述、设计并临床前开发了数百种bsAbs。其中，超过100种bsAbs已经进入临床试验。基于在开发新型bsAb格式、新颖的靶标组合和双特异性领先分子方面的重大努力，最近的情况已经发生了实质性的变化，自2021年以来bsAb的批准变得频繁。仅在过去三年（2021-2023年），就有11种新的bsAb被美国、欧洲、日本和/或中国的卫生当局批准用于患者（图1，表1）。在这些11种bsAbs中，有九种被批准用于治疗癌症：(1) EGFR/c-MET bsAb amivantamab（强生公司(J&J)）用于治疗带有EGFR外显子20插入突变的非小细胞肺癌(NSCLC)，(2) gp100-pMHC/CD3ε bsAb tebentafusp（Immunocore）用于治疗无法切除或转移性葡萄膜黑色素瘤，(3) CD20/CD3ε T细胞引导剂(TCE) mosunetuzumab（Roche group）用于治疗复发/难治性(R/R)滤泡性淋巴瘤，(4) PD-1/CTLA-4 bsAb cadonilimab（Akeso）用于治疗复发或转移性宫颈癌患者，(5) BCMA/CD3ε TCE teclistamab（J&J）用于治疗R/R多发性骨髓瘤，(6) CD20/CD3ε TCE glofitamab（Roche group）用于治疗R/R弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，(7) CD20/CD3ε TCE epcoritamab（AbbVie/Genmab）用于治疗R/R DLBCL，(8) GPRC5D/CD3ε TCE talquetamab（J&J）用于治疗R/R多发性骨髓瘤和(9) BCMA/CD3ε TCE elranatamab（辉瑞）用于治疗R/R多发性骨髓瘤。 两种额外的双特异性抗体（bsAbs）被批准用于非肿瘤适应症，针对VEGF-A/Ang-2的双特异性抗体faricimab（罗氏集团）用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性、糖尿病性黄斑水肿和视网膜静脉阻塞后的黄斑水肿，这是首个被批准用于眼科的双特异性抗体，以及针对TNF/人血清白蛋白（HSA）的双特异性抗体ozoralizumab（大正制药）用于治疗难以控制的类风湿性关节炎。罗氏集团与中外制药目前以四种获批的双特异性抗体领先该领域，紧随其后的是强生公司，拥有三种获批的双特异性抗体。值得注意的是，在目前获批的13种双特异性抗体中，有两种，emicizumab和faricimab，已经实现了重磅炸弹的地位，年销售额分别超过四十亿和二十亿美元，突显了这种新型治疗类药物的商业前景。 双特异性抗体格式 开发的双特异性抗体格式的多样性反映了在这些获批的双特异性抗体中应用的技术多样性（图2）。各自的双特异性抗体格式涵盖了非IgG样的双特异性抗体，包括1）安进公司的短半衰期串联scFv基础的BiTE格式，应用于blinatumomab，2）Immunocore公司的T细胞受体（TCR）-scFv融合基础的ImmTac格式，应用于tebentafusp，以及3）Ablynx公司的三价双特异性串联纳米抗体格式，通过HSA结合延长半衰期，应用于ozoralizumab。然而，大多数双特异性抗体是IgG样分子，其药代动力学与抗体相似，因为存在Fc。五种非对称1+1 IgG样双特异性抗体源自于控制的Fab臂交换，基于Duobody技术，应用于amivantamab、talquetamab、辉瑞公司的teclistamab、epcoritamab，或者相关链交换技术，应用于elranatamab。或者，通过中外制药的ART-Ig技术强制正确的链关联，应用于非对称1+1 IgG样双特异性抗体emicizumab以及常见的轻链。正确的重链关联也可以通过应用在mosunetuzumab中的knobs-into-holes技术来确保，或者与CrossMab技术一起应用，以强制正确的轻链关联在1+1 IgG样双特异性抗体faricimab中。最后，Akeso的cadonilimab包含一个对称的四价2+2 C末端IgG-scFv融合。在获批的双特异性抗体中，有四种应用了Genmab的Duobody技术，三种应用了基因泰克的knobs-into-holes技术，以及两种应用了罗氏pRED的CrossMab技术。可用格式的多样性表明“标准化”的双特异性抗体不太可能出现，但近期的批准强调了对经典异源二聚体IgG样双特异性抗体格式的关注。这些双特异性抗体通常显示出IgG样的药代动力学和低发生率的抗药物抗体。 获批双特异性抗体的作用机制 TCE是双特异性抗体，一个特异性结合到细胞表面肿瘤抗原，另一个特异性结合到TCR复合体的一个亚单位，因此在同时结合到肿瘤抗原和TCR时，T细胞随后被激活以杀死肿瘤细胞，分泌细胞因子并开始增殖。显然，T细胞的参与严格依赖于双特异性，并且不能通过两种传统单克隆抗体的组合来实现。在癌症治疗中，占主导地位的作用机制是T细胞的参与，获批和临床试验中最多的双特异性抗体是TCE。图2a显示了获批TCE双特异性抗体格式的演变。这类分子包括用于治疗复发/难治性血液癌症的TCE：1）CD19/CD3ε blinatumomab用于治疗ALL，2）CD20/CD3ε TCE mosunetuzumab用于治疗R/R非霍奇金淋巴瘤（NHL），以及glofitamab和epcoritamab用于治疗R/R DLBCL，3）BCMA/CD3ε TCE teclistamab、elranatamab和GPRC5D/CD3ε talquetamab用于治疗R/R多发性骨髓瘤。虽然通常T细胞参与治疗实体瘤似乎更具挑战性，可溶性的gp100-肽MHC/CD3ε特异性TCR-scFv融合tebentafusp是首个被批准用于治疗葡萄膜黑色素瘤的TCE，为在血液肿瘤之外的使用提供了证据。 血友病A是一种遗传性出血性疾病，其特征是缺乏血液凝固因子VIII。虽然可以给患者注射重组因子VIII，但这与因子VIII生产、短半衰期频繁给药和中和抗体的发展等挑战有关。为此，中外制药设计并优化了IXa/X双特异性抗体emicizumab，使其通过将酶因子IXa和底物因子X拉近，模仿血液凝固因子VIII的功能，同时展现出延长的药代动力学。 单特异性受体酪氨酸激酶阻断单克隆抗体，如抗EGFR的cetuximab和panitumumab或抗HER2的trastuzumab和pertuzumab，已经彻底改变了癌症治疗。尽管在靶向额外RTKs方面进展甚微，但针对两个RTKs同时的EGFR/c-Met双特异性抗体amivantamab最近被批准用于治疗具有EGFR外显子20插入突变的特定亚组NSCLC患者。除了其双重信号抑制功能，包括通过阻断配体结合位点和通过受体下调，amivantamab还包含一个afucosylated Fc部分，以介导增强的抗体依赖性细胞毒性（ADCC）以促进NK细胞和巨噬细胞/单核细胞的参与。 在过去的十年中，获批的免疫检查点抑制性抗体，包括针对PD-1（nivolumab、pembrolizumab、cemiplimab）、PD-L1（atezolizumab、avelumab、durvalumab）和CTLA-4（ipilimumab、tremelimumab）的抗体，已经彻底改变了癌症治疗领域，并确立了癌症免疫疗法。基于这一经验，设计了双重PD-1/CTLA-4检查点抑制性双特异性抗体cadonilimab，目标是专门且理想地同时结合并抑制抗原特异性T细胞上的PD-1和CTLA-4，以克服检查点抑制。 促血管生成因子VEGF-A和Ang-2通过促进视网膜血管生成和破坏血管稳定性，导致渗漏、随后的水肿和炎症，从而促成视力丧失。VEGF-A和Ang-2在眼睛中干扰血管生成、稳定血管并减少渗漏和炎症（图2e）。为了最小化外周活动并消除FcγR的结合，它被设计为带有工程化的Fc部分，具有Triple A FcRn和P329G LALA突变，以实现FcRn循环。 图2. 获批双特异性抗体（bsAbs）的示意图、适应症和作用机制：a) T细胞引导剂（TCE），b) 因子VIII模拟物，双重信号抑制：c) 双特异性受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂（BsRtki），d) 双特异性检查点抑制剂（BsCPI），e) 双配体抑制剂（DLI），f) 半衰期延长（HLE）配体抑制剂。使用Biorender.com创建。 值得注意的是，双特异性是考虑眼内给药时的一个主要优势。对于TNF配体抑制剂ozoralizumab，应该指出，从功能上讲，这种纳米抗体结构像一个单特异性抗体一样阻断TNF，第二个单一域特异性仅需要通过与HSA结合来实现IgG样的药代动力学，而不依赖于Fc部分，从而实现FcRn循环。 在增强内源性或预先存在的免疫反应的研究领域，另一个主要的研究领域仍然是开发针对例如PD-1和CTLA-4或LAG-3（tebotelimab）的双重靶向检查点抑制性双特异性抗体。这些双重检查点抑制剂中有几个目前正在进行高级临床试验，结果将显示它们在疗效和/或安全性方面是否优于相应的PD-1/PD-L1单克隆抗体与CTLA-4或LAG-3单克隆抗体的组合。值得注意的是，双重靶向PD-1/VEGF抑制性双特异性抗体ivonescimab目前正在中国国家药品监督管理局进行监管审查，用于治疗NSCLC。 展望未来 在这十年中，已经有11种双特异性抗体获得批准，预计未来几年将有更多的具有改变医疗实践潜力的双特异性抗体获得批准。在肿瘤学领域，开发差异化的双重RTK信号抑制剂，并通过双特异性抗体共靶向不同的细胞表面受体，仍然是一个活跃且先进的临床研究领域。一些例子包括：EGFR/LGR5如petosemitab，HER3如zenocutuzumab，HER2或双伞型双特异性抗体靶向HER2如zanidatamab，目前正在美国进行审查。 鉴于双特异性抗体的多功能性和介导完全新颖的作用机制的潜力，双特异性抗体领域有望看到新出现的方法和候选药物进入临床试验，希望在未来几年内，在肿瘤学和非肿瘤学适应症中，包括感染/病毒学、自身免疫、代谢、神经学和眼科等领域，提供关键数据。这些新概念包括最近描述的不同方法，包括：1）与TCE不同的效应细胞引导者，如髓系细胞、NK或γδ-T细胞，2）原位组装概念，以特别激活在双重靶标表达细胞上的双特异性抗体或在肿瘤微环境中，3）PROTAC类方法导致膜蛋白的内化和降解，4）基于抗体的细胞因子模拟物触发细胞因子受体，以及5）独特的解决方案，用于传递双特异性抗体超越障碍，如血脑屏障，包括双伞型单特异性双特异性抗体靶向HER2如zanidatamab zovodotin（ZW49）或c-MET与REGN5093。 开发用于治疗不同血液恶性肿瘤的TCE将继续是合成免疫方法领域的一个主要研究领域，因为这类治疗已经证明了其益处。到目前为止，基于Regeneron的VelociBi技术的不对称1+1 TCE odronextamab（CD20/CD3ε）和linvoseltamab（BCMA/CD3ε）目前正在进行监管审查，可能会在2024年获得批准，还有各种其他的TCE正在进行高级临床开发，用于NHL、多发性骨髓瘤和AML。重要的是，新出现的数据显示，TCE将来也可能在实体瘤中找到更广泛的应用。事实上，最近已经发布了针对Amgen的1+1 DLL3/CD3ε Fc-BiTE tarlatamab治疗R/R小细胞肺癌的有希望的临床数据，目前正在进行监管审查，以及Xencor/Amgen的2+1 STEAP1/CD3ε XmAb xaluritamig用于治疗R/R前列腺癌。这些数据支持了这样一个观点，即足够肿瘤特异性以实现强大的抗肿瘤效果，同时限制靶标外肿瘤毒性的实体瘤靶标是可用的。在这种情况下，像蛋白酶激活这样的肿瘤激活机制旨在增加针对实体瘤的TCE的治疗窗口。 基于TCE的作用机制，为T细胞提供TCR信号1，目前正在快速临床采用靶向CD28或4-1BB/CD137的共刺激双特异性抗体，为T细胞提供信号2，从而实现持续和更持久的T细胞反应，这可能对治疗神经退行性疾病和其他疾病有应用。 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

2024年9月23日，百利天恒发布公告，于近日收到国家药品监督管理局（NMPA）正式批准签发的《药物临床试验批准通知书》，公司自主研发的创新生物药多特异性抗体GNC-077的药物临床试验获得批准。这使得多特异性抗体重新回归公众视野。 单克隆抗体，想必大家都不陌生。在过去的几十年里，单克隆抗体因其有高特异性和有效的作用机制，得到了快速地发展，尤其是为复发或难治肿瘤患者带来福音。其中为代表的单克隆抗体有：治疗晚期HER2阳性乳腺癌的曲妥珠单抗和用于B细胞淋巴瘤的利妥昔单抗，分别的营业额有。 但是单克隆抗体也有他的局限性，因为肿瘤细胞十分地狡猾，通常通过多种方式来躲避“追杀”，限制了靶向单个分子的单克隆抗体的有效性。这时多特异性抗体便站了出来，相较于单克隆抗体，多特异性抗体拥有三头六臂，可同时与肿瘤细胞上的靶抗原、效应细胞的标志抗原以及共刺激受体等结合，使肿瘤细胞无处可逃。近日，德国维尔茨堡大学医院的Maria-Elisabeth Goebeler等人在Nature reviews clinical oncology（IF：81.1）上发表综述“Bispecific and multispecific antibodies in oncology: opportunities and challenges”，详细介绍了多特异性抗体的发展以及挑战，让我们来详细解读一下吧：   01   双特异性抗体的分类及特点 大家要知道，双特异性抗体在自然状态下是不存在的，只能通过人工制备，经过多年的研究及技术发展，双特异性抗体在结构上出现了许多不同的设计策略。按照其是否含有Fc 功能区，主要分为2 类: 含有Fc 区的双特异性抗体和不含Fc 区的双特异性抗体。 含Fc受体类优点：有IgG的全长分子量，较好的稳定性以及通过ADCC和ADCP杀伤靶细胞的能力和较长的半衰期；但是在肿瘤组织中渗透性差以及由于Fcγ受体可能导致的副作用。此类抗体主要有Triomabs、DVD-Ig、2 in 1-IgG、kih IgG、CrossMAb等（图1）。 不含Fc区双特异性抗体: 缺失了Fc区，由两个抗体的VH区及VL区组成或者由Fab片段组成。其优点是相对分子质量小、可以在原核细胞中表达且更易穿过组织及肿瘤细胞到达靶位点; 缺点是由于不含抗体Fc区，不能介导相应的生物学功能且半衰期通常较短，需要更频繁或连续地静脉内给药。如已上市的Blinatumomab 血液半衰期只有2.11 h，需要通过注射泵连续给药28 d。目前，此类双特异性抗体主要有BiTE，DART，TandAbs， bi-Nanobody 等。 图1 含Fc区双特异性抗体 图2 不含Fc区双特异性抗体   02  双特异性抗体的靶向选择与作用原理 1.靶向效应细胞（图3） a)T细胞 由于CD3ε具有独立于特异性TCR识别信号的优势，广泛被作为T细胞的靶标。双特异性抗体识别CD3后促使T细胞在不需要特异性抗原递呈的情况下，同样可以激活进而发挥杀伤功能。 b)NK细胞是先天性免疫系统的一员，可以通过激活介导ADCC，导致如颗粒酶和穿孔素的分泌，去杀伤肿瘤细胞。 图3 双特异性抗体活化免疫细胞（T和NK细胞）及作用机制 2. 靶向肿瘤细胞 可以说选择一个合适的肿瘤抗原是双特异性抗体能否走向成功的关键。理想的肿瘤抗原应该是只在肿瘤细胞上表达，而在健康细胞中不表达，这样可以最大地避免非肿瘤的靶向毒性。此外，该抗原应与肿瘤的恶性进展相关，尽可能地避免抗原丢失引起免疫逃逸的情况发生。这样就引出一个概念：肿瘤特异性抗原（Tumour-specific antigens,TSAs），主要来自生成新肽序列的突变，仅由肿瘤细胞表达，并且在个体之间或有时在同一患者的个体转移中都有差异，也就导致了需要更加定制化来利用肿瘤特异性抗原。 3. 靶向免疫检查点和共刺激激动剂 肿瘤微环境中富含免疫系统的细胞和分子，显著抑制了各种免疫疗法的有效性。如抗PD-1抗体的使用可以逆转T细胞的功能障碍，但同时也会被肿瘤微环境中上调的PD-L1抑制。用两种单克隆免疫检查点抑制剂（ICIS）的联合治疗已被证明可减轻作为单一疗法产生的耐药性。双特异性抗体具有这种协同作用的潜力，如卡多尼单抗是一种新型人源化双特异性抗体，旨在结合PD-1和CTLA4，这两种分子优先在肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)上共表达，从而增强肿瘤部位的免疫活性，并已在中国获批临床使用。 图4 靶向免疫检查点以克服免疫抑制 4. 靶向共刺激受体 共刺激信号通路对于T细胞启动、增殖、分化和效应子功能至关重要。将共刺激分子与肿瘤细胞上呈递的TAA交联的双特异性抗体可以激活共刺激信号通路，导致肿瘤细胞的识别、T细胞引发和改善的抗肿瘤活性。 5. 靶向信号通路和细胞因子（图5） 肿瘤细胞的生成注定要激活一系列的信号通路，当其中一条信号通路被抑制，上调其他通路依旧可以维持肿瘤细胞的存活。而拥有“三头六臂”的多特异性抗体可同时靶向抑制，多条肿瘤生长和进展的信号通路。如众所周知的amiantamab，可同时抑制EGFR和MET条信号通路。 图5 双特异性抗体AMIVANTAMAB的结构，可结合细胞表面的EGFR和MET   03  三特异性抗体 当然人们并不满足于双特异性抗体的开发，能够同时靶向两个TAA然后再激活免疫细胞（如:T细胞），这便是三特异性抗体（图6），可以提高对癌细胞的选择灵敏性，以及引发更少的毒性，扩大治疗窗口。如IBS2001是靶向BCMA × CD38 × CD3的三特异性抗体，在临床前模型中对MM细胞的亲和力增加，细胞毒性优于单克隆抗CD38或BCMA抗体，并于计划进行FIH试验。这款药品有望克服多发性骨髓瘤患者在靶向治疗中，由抗原表达下调或完全丧失而产生的耐药性。 图6 具有或不具有Fc受体的多特异性抗体的结构示意图 04  总结 目前的临床和早期临床数据表明，多特异性抗体在提高免疫细胞效力、靶向肿瘤内异质性和不良肿瘤微环境等方面具有更大的优势。但同时多特异性抗体的某些结构，可能受到稳定性的影响，导致碎片化和聚集。此外，多特异性抗体的生产可能会产生意想不到的副产物，这些问题需要更多的研究者，投入到优化多特异性抗体的方案中来。表1 截止2024年5月已上市的双特异性抗体药物写在最后，以上内容是笔者本人根据文献内容所总结的，受限于本人知识的局限性，文中难免存在疏漏，还望各位学者海涵，不吝赐教。 Ref. 1.Goebeler, M.-E., Stuhler, G., & Bargou, R. (2024). Bispecific and multispecific antibodies in oncology: opportunities and challenges. Nature Reviews Clinical Oncology, 1–22. https://doi.org/10.1038/s41571-024-00905-y 2.Klein, C., Brinkmann, U., Reichert, J. M., & Kontermann, R. E. (2024). The present and future of bispecific antibodies for cancer therapy. Nature Reviews Drug Discovery, 1–19. https://doi.org/10.1038/s41573-024-00896-6 3.Labrijn, A. F., Janmaat, M. L., Reichert, J. M., & Parren, P. W. H. I. (2019). Bispecific antibodies: a mechanistic review of the pipeline. Nature Reviews Drug Discovery, 18(8), 585–608. https://doi.org/10.1038/s41573-019-0028-1 4.Petrini, I., & Giaccone, G. (2022). Amivantamab in the Treatment of Metastatic NSCLC: Patient Selection and Special Considerations. OncoTargets and Therapy, Volume 15, 1197–1210. https://doi.org/10.2147/ott.s329095 5.Tapia-Galisteo, A., Compte, M., Álvarez-Vallina, L., & Sanz, L. (2023). When three is not a crowd: trispecific antibodies for enhanced cancer immunotherapy. Theranostics, 13(3), 1028–1041. https://doi.org/10.7150/thno.81494 封面图来源：123rf 版权声明/免责声明 本文为授权转载文章。 本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。 文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。 如有任何问题，请与我们联系。 衷心感谢! 药时代官方网站:www.drugtimes.cn 联系方式: 电话:13651980212 微信:27674131 邮箱:contact@drugtimes.cn 2年又致4名患者得癌，千万天价药物风波升级！ 扩展视野：从Newco到绿地投资，如何使中国制药公司走向全球？ 拆分！赛诺菲或将入账164亿美元 点击查看更多精彩！