Trinitrate

摘要：慢性疼痛日益被视为一种多维度的病理状态，而不仅仅是组织损伤的生理症状；它涉及感觉、情绪和认知等多个层面。调节慢性疼痛的核心因素是肠-脑轴（GBA），这是一个双向通信网络，通过神经、内分泌、免疫和代谢途径将肠神经系统（ENS）、活跃的肠道上皮、肠道微生物群与中枢神经系统（CNS）联系起来。尽管越来越多的临床证据表明微生物失调与肠易激综合征（IBS）、偏头痛及纤维肌痛症（FM）等疾病相关，但关于肠道微环境信号在疼痛调节中的分子机制，我们仍缺乏深入理解。本综述全面总结了目前有关GBA介导的疼痛调节的文献，重点探讨了短链脂肪酸（SCFAs）等微生物代谢产物以及脑-肠肽（BGPs）如何影响外周及中枢敏化过程。现有证据表明，由微生物产生的炎症介质，如脂多糖（LPS）及促炎细胞因子，可通过激活胶质细胞并增加血脑屏障（BBB）的通透性而引发神经炎症。//此外，宿主的肠道上皮细胞和肠内分泌细胞（EECs），尤其是肠嗜铬细胞（ECs），并非仅仅是被动的屏障，它们还是活跃的信号传递界面，能够释放5-羟色胺（5-HT）、源自神经节细胞的谷氨酸以及多种参与肠-脑通信和痛觉调节的内分泌肽。下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）与内源性大麻素系统（ECS）之间的相互作用可能发挥着重要作用。慢性疼痛是一种严重的全球性公共卫生危机，影响着全球约20%至45%的人口，也是导致残疾的主要原因之一。除了对个人发病率和生活质量产生深远影响外，本综述还从整体角度阐述了慢性疼痛作为一种受多层次肠-脑相互作用影响的疾病，其病理过程可能由双向反馈回路所维持，从而为开发针对肠道微环境的镇痛策略提供了理论基础。 引言 慢性疼痛是一场严重的全球性公共卫生危机，影响着全球约20%至45%的人口，也是导致残疾的主要原因之一。1 除了对个人的发病率和生活质量产生深远影响外，慢性疼痛还带来了巨大的社会经济负担。2,3 仅在美国，每年的直接医疗支出以及生产力损失估计就超过5600亿美元，这一数值超过了心脏病、癌症和糖尿病的总成本。2 这一巨大负担主要源于该疾病的复杂性和多因素性。因此，慢性疼痛不仅仅是组织损伤的生理信号，更是一种整合了感觉、情绪和认知成分的多维度病理状态，它已被日益视为一种独立的疾病实体。4-6 由于传统镇痛药物存在治疗瓶颈和副作用，探索更广泛的疼痛调节机制迫在眉睫。作为连接中枢神经系统（CNS）与胃肠道的双向通信网络，肠-脑轴（GBA）由大脑、脊髓、自主神经系统（ANS）、肠神经系统（ENS）、肠上皮（其作为动态的感觉、神经免疫和内分泌信号界面，而不仅仅是一道物理屏障）以及肠道微生物群组成。7-9在这一相互作用过程中，上皮组织和微生物群均在疼痛感知中发挥关键的调节作用。7,10,11研究证实，GBA功能障碍与肠易激综合征（IBS）、偏头痛、纤维肌痛症（FM）、神经性疼痛（NP）以及口面部疼痛密切相关。7,12,13 在外周层面，肠道生态系统产生的信号分子（如微生物代谢产物及肠内分泌细胞释放的神经递质）可通过调节初级伤害感受神经元的兴奋性来放大疼痛信号。14 在中枢层面，肠道微环境中的炎症介质能够穿过受损的肠道和血脑屏障，激活脊髓和大脑中的胶质细胞，引发持续性神经炎症并促使中枢敏化。7,15 关于短链脂肪酸（SCFAs）在疼痛调节中的确切作用，学界尚未达成共识。尽管大量证据表明它们具有显著的镇痛作用，但另一些研究则指出它们可能加剧神经敏感性。这些矛盾现象表明，GBA介导的疼痛调节受浓度依赖性及个体间差异的显著影响。14,16,17虽然微生物群重塑已在临床实践中显示出初步的镇痛效果，但关于不同疼痛亚型是否具有共同特征，学界仍无定论。12 本综述基于以下核心假设：慢性疼痛源于GBA内的双向病理反馈回路——外周微生物代谢产物和免疫介质促进中枢神经炎症及敏感性增加；而中枢神经功能障碍则加剧肠道菌群失调及肠道屏障通透性。以此为基础，我们探讨了微生物代谢产物如何通过免疫-神经系统相互作用影响外周及中枢敏感性。我们还讨论了微生态制剂与饮食干预在调节疼痛网络中的潜力，为精准镇痛策略提供理论依据。 疼痛的神经生物学 疼痛不仅是组织损伤的生理信号，还是一种整合了感觉、情绪和认知评价的多维度感知体验。国际疼痛研究协会（IASP）将疼痛定义为“与实际或潜在的组织损伤相关的不愉快的感觉与情绪体验，或类似的不适感”。4-6 在临床实践中，持续或反复发作超过3个月的慢性疼痛通常被视作一种独立的疾病状态，其高发病率和致残率已构成了全球性的公共卫生挑战。1,5 从神经生物学角度来看，疼痛处理主要遵循四个生理过程：传导、传递、感知和调节。疼痛感知始于外周痛觉感受器（广泛分布于皮肤、肌肉和内脏中的初级传入神经末梢），其表面的瞬时受体电位和酸敏感离子通道能将机械、热或化学刺激转化为电信号。 与此同时，受损组织释放的炎症介质通过神经-免疫相互作用引发神经源性炎症，例如由P物质（SP）介导的轴突反射，从而放大疼痛信号。 随后，疼痛信号沿着Aδ纤维（痛感迅速传递）和C纤维（痛感缓慢传递）传递到脊髓背角。 在那里，初级传入神经元释放谷氨酸、P物质和降钙素基因相关肽（CGRP）等神经递质，完成突触传递。 该信号经由脊髓丘脑束和背柱通路传递至由躯体感觉皮层、前扣带回皮层（ACC）、岛叶及前额叶皮层构成的疼痛处理中枢，进而介导疼痛的感知及情绪-动机处理过程（图1A）。 机体还利用以中脑导水管周围灰质（PAG）和延髓腹内侧前部（RVM）为核心的下行调节系统，通过内源性阿片肽和单胺类神经递质实时干预痛觉感受6,9,18。 慢性疼痛源于外周及中枢神经系统的神经可塑性改变，其形成受到外周和中枢敏化的共同驱动，导致反应性异常增强9。其中，位于外周和中枢区域的谷氨酸受体（尤其是NMDA型受体）参与了内脏敏感性的异常传递，这是促进内脏高敏感性发生的关键机制。在病理条件下（图1A）。6 它们还与小胶质细胞和星形胶质细胞协同作用，引发神经炎症，导致兴奋性突触传递异常增加，这是促进慢性疼痛发生的关键病理基础。14,15 这一过程可能代表了肠道微环境通过GBA调节疼痛感知的重要生物学基础。 肠-脑轴 胃肠-脑轴是一个复杂的双向信号网络，它将胃肠道与中枢神经系统相连。其核心不仅涵盖大脑皮层、边缘系统、下丘脑-垂体-肾上腺轴以及脑干等中枢结构，还包括由交感神经和副交感神经分支构成的自主神经系统、“第二大脑”之称的肠神经系统、肠上皮与肠内分泌系统，以及庞大的肠道微生物群。这一轴系的功能实现依赖于多种通路，包括神经系统、内分泌系统和免疫系统，它们通过感觉与运动通路促进肠道与大脑之间的信息交换。9,19-21迷走神经是肠道与大脑之间的主要双向连接通道。其传入纤维能感知肠道中的机械、化学及微生物信号，并将其传递至脑干的孤束核，后者再将这些信号传递至杏仁核、蓝斑及其他调节情绪与疼痛的高级中枢。其传出纤维则介导对胃肠道功能的中枢调控。多种益生菌如鼠李糖乳杆菌便利用这一机制，通过迷走神经通路和催产素信号来改善自闭症谱系障碍小鼠的社会行为缺陷。6,9,22,23更重要的是，迷走神经还能通过胆碱能抗炎通路释放乙酰胆碱(CAIP)可调节肠道免疫功能并抑制TNF-α等促炎因子的释放。这种神经-免疫相互作用不仅维持了肠道屏障的完整性，还能通过调节自主神经平衡来直接减弱疼痛感知（图1B）。9 首先，内分泌和代谢途径参与脑肠肽（BGPs）的分泌，如胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和胆囊收缩素（CCK），同时也参与肠道微生物代谢产物的生成，如短链脂肪酸、色氨酸代谢产物以及次级胆汁酸。6,9 肠上皮并非仅仅是一道屏障，而是肠-脑轴中发挥重要作用的参与者；它主动释放神经递质和内分泌信号来介导这一相互作用。7,10,11  具体而言，微生物代谢产物可直接刺激宿主的肠嗜铬细胞（ECs），促使其合成绝大部分外周5-羟色胺（5-HT）。这表明外周5-HT信号主要由微生物调节，而非单纯由微生物产生。24 随后，释放出的5-HT会激活迷走神经传入纤维，将外周信号传递至孤束核及更高级的中枢区域。此外，这些生物活性分子还能通过血液循环或迷走神经通路调节中枢神经递质水平，如γ-氨基丁酸和多巴胺，从而参与疼痛和情绪的调节。6,25 其次，存在免疫和抗炎途径，肠道与大脑之间的相互作用深度取决于免疫稳态的维持。免疫途径主要通过细胞因子的释放、趋化因子的产生以及中枢小胶质细胞的激活来介导外周与中枢神经系统之间的互动。17 从生理功能来看，GBA不仅维持肠蠕动、肠道分泌以及肠屏障的完整性，还在调节情绪状态（如焦虑和抑郁）、应激反应、认知功能及内脏痛敏感性方面发挥重要作用。其稳态的破坏往往是内脏高敏感性以及各种神经精神疾病发生的病理基础。26,27 肠-脑轴的作用机制及其与疼痛的关联 肠道微生物群与疼痛 肠道微生物群作为GBA的核心组成部分，通过神经、内分泌和免疫途径与中枢神经系统产生广泛互动。28 由它产生的代谢产物（如短链脂肪酸和色氨酸代谢产物）以及神经递质类似物，是调节疼痛感知的关键信号分子。23  其中，短链脂肪酸（如丁酸、乙酸和丙酸）是细菌发酵膳食纤维的主要产物，它们作为组蛋白去乙酰化抑制剂所具有的抗炎和免疫调节作用已得到广泛证实。在免疫调节方面，短链脂肪酸能够诱导结肠中调节性T细胞（Tregs）的分化，并通过释放IL-10等抗炎因子来维持外周免疫耐受。17,23此外，短链脂肪酸兼具屏障保护及神经调节功能，能够上调闭合蛋白-1（ZO-1）和密封蛋白等紧密连接蛋白的表达，从而修复“渗漏”的肠屏障；它们还能减少TNF-α和IL-6等促炎细胞因子的产生，抑制LPS引发的炎症反应，并通过血脑屏障干预小胶质细胞的炎症状态（图1B）。17,27尤其是丁酸，已在多种内脏疼痛模型中显示出显著的抗炎及镇痛潜力，这表明短链脂肪酸在GBA信息传递及神经保护中发挥重要作用。28 不过必须指出的是，目前关于“短链脂肪酸悖论”及其浓度依赖性的证据几乎全部来自动物模型。对于慢性疼痛患者体内短链脂肪酸的实际浓度，仍严重缺乏直接的临床人类数据。由于体内代谢过程复杂、上皮细胞消耗以及跨屏障转运等因素的影响，准确测定人类疼痛患者外周循环或中枢靶组织中短链脂肪酸的绝对浓度，仍是当前临床转化研究中亟待解决的瓶颈问题。17,29,30 此外，菌群失调会扰乱色氨酸代谢以及微生物对肠上皮细胞的调节，从而改变外周和中枢的5-羟色胺信号传导，并重塑疼痛传导通路。31越来越多的证据表明，肠道菌群失衡——即菌群的组成与功能发生异常变化——与多种慢性疼痛疾病的发病机制相关，如肠易激综合征、神经性疼痛、偏头痛、纤维肌痛以及口腔疼痛。6,7,12,13,32例如，肠易激综合征患者通常表现出微生物多样性下降以及有益菌数量减少的现象，比如乳酸杆菌，其失衡程度与疼痛评分呈正相关。33 📒非细菌  除了细菌群落外，肠道生态系统的其他微生物成分，包括真菌、病毒和古菌，也可能参与肠-脑通讯及疼痛调节。6,34 越来越多的证据表明，肠道真菌组和病毒组能够影响宿主的免疫反应、肠道屏障的完整性以及微生物的代谢活动，从而可能促进神经炎症和慢性疼痛的发展。35,36 不过，这些非细菌微生物在疼痛相关疾病中的作用仍很大程度上未被深入研究。35 进一步的功能性成像研究表明，肠道菌群失调会显著改变与疼痛相关的大脑区域（如前扣带回和杏仁核）的活性。6相应地，重塑肠道菌群能够有效减轻大脑对负面刺激的异常反应，从而客观证实了肠道干预对中枢疼痛编码的调节作用。33另一方面，无菌小鼠实验则提供了相反的证据，证明了微生物群在疼痛感知中的关键作用。这些缺乏微生物定植的模型通常表现出疼痛阈值的异常变化，且内脏传入神经无法正常发育。14临床实践也证实，通过重塑肠道微生态结构，粪菌移植能够显著缓解某些慢性疼痛患者的临床症状并提升其生活质量。37总之，肠道菌群通过引发代谢紊乱、破坏屏障功能以及诱发神经炎症等多种机制，显著影响疼痛的感知与持续存在。这种从远端肠道到中枢神经系统的多维调节，使得肠道菌群不仅成为慢性疼痛的重要参与者，还可能成为诊断标志物和治疗靶点，尤其在推动疾病进展方面发挥重要作用。 肠上皮与肠内分泌信号在肠-脑轴中的作用 在探讨肠道微生物群对肠-脑轴的调控机制时，以往的研究往往难以阐明微生物代谢物如何穿越肠道的物理屏障发挥其作用。事实上，肠上皮并非单纯的被动屏障，而是一个高度活跃的信号传递界面。10,11 肠上皮细胞与肠内分泌细胞（EECs），尤其是肠嗜铬细胞（ECs），作为关键的“转导器”，能够直接感知肠道内的微生物代谢物，如短链脂肪酸和次级胆汁酸。例如，在微生物的严格调控下，ECs合成并释放大部分外周5-羟色胺。24,38,39 最近的解剖学证据表明，EECs不仅通过传统的内分泌和旁分泌机制发挥作用，还能通过基底外侧的类似轴突的突起（如L细胞神经突）或突触前标志物的表达，与迷走神经及其他外周传入纤维建立直接的“类突触”联系，从而以局限的、点对点的方式传递信号。10,11,40 这为外周肠道信号如何迅速激活神经通路提供了更为清晰的机制解释。 除了快速的神经传导外，肠上皮细胞和肠嗜铬细胞释放的信号分子也是连接体液循环与局部免疫反应的关键介质。 一方面，诸如GLP-1、CCK和肽YY等肠道源性激素既能局部调节邻近神经末梢的痛觉敏感性，又能以点对点的方式传递信号。它们通过与免疫细胞（包括肥大细胞和巨噬细胞）上的特定受体结合，更清晰地调控外周炎症状态。25,39 反过来，免疫细胞释放的细胞因子也能反过来激活肠嗜铬细胞以增强外周信号传递；例如，IL-13可通过其受体调节肠上皮细胞的增殖和5-羟色胺合成，而IL-33则能引发钙离子内流并直接促进5-羟色胺释放，从而形成局部反馈回路。39这些多维度的体液与免疫相互作用进一步揭示了肠道菌群、神经网络和免疫系统之间的协同调节机制，有助于慢性疼痛的发生与维持。40 脑肠肽（BGPs）及其相关信号系统在疼痛调节中的作用 作为肠-脑轴双向通信网络中发挥靶向作用的分子基础，脑肠肽具有神经递质和内分泌激素的双重功能。它们广泛分布于中枢神经系统、自主神经系统和肠神经系统之中，在疼痛信号的传导与敏化过程中发挥核心作用。无论在中枢还是外周层面，脑肠肽不仅能促进疼痛信号的传递，还能起到作为连接疼痛放大与情绪障碍的关键分子桥梁的作用。在这一框架中，SP尤为突出。作为一种典型的兴奋性BGP，SP不仅调节胃肠道运动，还是驱动外周和中枢敏化的关键介质。38在外周层面，在炎症或应激相关条件下，TRPA1等瞬时受体电位通道的激活会促进SP的释放。随后，释放出的SP通过激活神经激肽受体——尤其是神经激肽-1受体（NK1R），加剧肠道的免疫炎症反应。这一过程伴随着瞬时受体电位香草酸1型受体（TRPV1）表达水平的升高，共同促进内脏高敏感性的产生与维持。41-44在中枢层面，研究表明，脑脊液中SP的病理性升高可诱发背侧前扣带回皮层网络中NK1受体的内吞及异常反应，从而直接驱动中枢敏化。21 接下来，CGRP在疼痛调节中起着关键介导作用。它在外周介导神经源性炎症，并通过降低痛觉感受器的阈值来促进外周敏化。值得注意的是，CGRP表达的病理性升高受到表观遗传重塑的严格控制，如DNA甲基化和miRNA调节，这为慢性疼痛的持续存在提供了分子层面的解释。同时，外周痛觉神经元通过释放SP和CGRP来增强痛觉传导，并通过深度调节前额叶皮层和杏仁核等核心脑区的神经元活动，介导纹状体-丘脑-额叶通路中的通讯异常（图1C）。疼痛感知与情绪调节回路中GBA信号的高度重叠，解释了慢性疼痛与焦虑等精神障碍共存的神经生物学基础。 除了上文所述的、主要作为神经调节剂的经典肽类外，肠道分泌的各种内源性内分泌肽也在疼痛反应中发挥重要的调节作用。 虽然外源性药物干预（如胰高血糖素样肽-1受体激动剂，GLP-1 RAs）已显示出独特的镇痛潜力——它们能通过抑制小胶质细胞活化以及从神经炎症和奖赏机制两个层面调节中枢多巴胺系统从而缓解疼痛（图1C），但这些肽类的内源性形式同样广泛参与痛觉的生理调节。9例如，内源性分泌的GLP-1不仅具有固有的镇痛特性，还能直接调节脊髓背角中的痛觉信号传导。CCK广泛分布于中枢及外周神经系统，参与内源性痛觉信号的调节；而胃泌素释放肽则介导脊髓内痛觉与痒觉信号的传递。9,26,46 此外，某些经典的内分泌肽及肠道源性信号分子也能影响内脏敏感性。例如，胰高血糖素可通过松弛胃肠道平滑肌、减少异常运动来缓解内脏痉挛和疼痛。47此外，尿鸟苷素能通过刺激上皮细胞释放cGMP来抑制伤害感受器的活动；而5-羟色胺则可通过循环系统或激活迷走神经传入纤维来调节局部及全身的疼痛阈值。24,25,38 在GBA的整体双向调节机制中，这些多维度的肽类信号共同充当着关键的动态反馈调节剂。在上行通路中，肠道的化学刺激会促使SP和CGRP的释放，这些物质通过迷走神经传递至中枢神经系统，从而引发疼痛及负面情绪。在下行通路中，自主神经系统与HPA轴共同调节外周的BGP水平。此外，应激状态下HPA轴的过度激活反而会加剧疼痛，导致肠道运动失调、炎症扩散以及肠屏障损伤。48与此同时，作为GBA内重要的脂质信号网络，内源性大麻素系统（ECS）发挥着关键的“过滤”作用。其受体（如CB1和CB2）广泛分布于GBA的各条通路中。它们通过精细调节中枢杏仁核的活动以及局部的免疫代谢过程，实现对异常肽类信号的负反馈抑制，从而维持机体稳态。这一由ECS调控的神经-免疫-内分泌网络为治疗IBS等慢性内脏疼痛疾病提供了极具潜力的治疗靶点。28,49 炎症因子与神经免疫调节在疼痛中的作用 在GBA的复杂网络中，炎症因子作为核心信号分子，通过神经-免疫通讯介导肠道免疫系统与中枢神经系统之间的相互作用。肠道微生物群及其代谢产物，如脂多糖（LPS）和短链脂肪酸（SCFAs），能够激活肠道黏膜免疫细胞（如肥大细胞和巨噬细胞），诱发促炎细胞因子（如TNF-α、IL-1β和IL-6）和趋化因子的释放。28,44,50,51 当肠道微生物群失衡或肠屏障受损时，迁移至体内的LPS会触发局部的免疫级联反应，释放出大量炎症介质和趋化因子，从而在局部微环境中形成“炎症汤”（图1C）。14,33,44,52 这些介质会激活背根神经节及肠神经系统中诸如蛋白激酶A/丝裂原活化蛋白激酶（PKA/MAPK）等信号通路，促使瞬时受体电位（TRP）通道发生磷酸化，并显著降低痛觉感受器的阈值。这一过程通过外周敏化机制引发内脏高敏感性和腹痛。6,14 例如，在应激诱发的肠易激综合征模型中，紧密连接蛋白ZO-1及IL-1RAP的磷酸化水平出现异常变化，这是导致肠上皮通透性增加及GBA免疫稳态失衡的关键因素。27,53,54 这种屏障功能障碍与微生物群失调互为因果，共同促进疾病的进展。44  此外，肠道微环境中的炎症因子可穿过受损的肠屏障进入循环系统，并通过血脑屏障渗入大脑。炎症因子与菌群失调会破坏血脑屏障的完整性，使外周炎症介质更易进入大脑，进而通过激活胶质细胞加剧神经炎症与疼痛。28,50,51 这种由免疫系统驱动的神经递质失衡及突触可塑性变化会病理性放大疼痛信号并引发中枢敏化，通常伴随抑郁或焦虑等负面情绪。15,27  生姜提取物等干预手段可通过抑制这一神经炎症过程来缓解疼痛，进一步证实了GBA在疼痛慢性化过程中的关键作用。15,55,56 综上所述，通过这一神经-免疫轴中复杂的神经输入-免疫调节-中枢胶质细胞级联反应，炎症因子构成了慢性疼痛发生与维持的重要病理基础。28 中枢敏化与肠-脑轴 中枢敏化是慢性疼痛（如肠易激综合征、纤维肌痛、神经病理性疼痛及其他痛觉障碍）发生与持续的核心病理机制。其特征是中枢神经系统对痛觉信号的反应性异常增强，临床表现为疼痛阈值降低及疼痛区域病理性扩大。 在分子层面，这一过程涉及脊髓背角及疼痛处理脑区（如前扣带回皮层和导水管周围灰质）的神经元过度兴奋及突触可塑性重塑：谷氨酸受体（如NMDA受体）的激活会触发下游信号级联反应，包括蛋白激酶C（PKC）和钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶II（CaMKII）通路，这些通路可介导离子通道磷酸化并引发长时程增强效应。与此同时，由GABA和甘氨酸等神经递质介导的下行抑制系统功能受损。这种损伤通过免疫、代谢及神经内分泌途径发挥作用。 肠道菌群失调会破坏肠道屏障完整性，从而引发全身性炎症。其代谢产物，包括色氨酸代谢产物、短链脂肪酸和脂多糖，能够穿过血脑屏障或增加其通透性，从而直接诱发中枢神经炎症。鉴于微生物群在调节小胶质细胞成熟与稳态中的关键作用，异常的微生物群可使小胶质细胞向炎性表型极化，并促进反应性星形胶质细胞的增殖。随后释放的促炎因子级联反应构成了中枢敏化的核心病理基础。 此外，与GBA相关的神经活性分子作为神经内分泌信号的关键介导物，对中枢敏化的进展起着重要作用。 具体而言，CGRP通过突触前调节增强脊髓背角的谷氨酸能传导，从而重塑突触可塑性并进一步促进中枢敏化。 同时，由微生物群调节的神经递质（如5-羟色胺）可激活迷走神经传入纤维，持续将外周信号传递至脑干孤束核及更高级中枢，破坏HPA轴的负反馈环路并导致皮质醇持续过量分泌。这种慢性神经内分泌过度激活不仅会降低外周疼痛阈值，还会进一步调节边缘系统功能（如杏仁核和海马体），从而促进疼痛的情绪处理过程。 9.25  这种由GBA驱动的神经-免疫-内分泌网络交互作用改变了背角神经元的传导效率，并重塑了与疼痛相关的神经回路，从而形成从肠道功能障碍到中枢疼痛放大，进而引发焦虑和抑郁等情绪共病的恶性循环，这构成了一个关键慢性疼痛中枢敏化的生物学基础。 值得注意的是，安慰剂镇痛与中枢敏化共享相同的神经回路，它主要由认知预期和奖赏网络驱动，并依赖多巴胺系统和内源性阿片系统来激活下行疼痛调节系统（DPMS）。57,58 鉴于肠道菌群能够调节神经递质前体物质（色氨酸）在中枢神经系统的生物利用度，进而参与大脑中血清素和多巴胺的合成，肠道菌群失调可能会破坏产生有效内源性安慰剂反应所需的神经化学基础。59,60这种潜在的相互作用可以部分解释为什么在针对肠易激综合征等慢性疼痛疾病的临床试验中，安慰剂效应会存在显著的个体间差异。61这也表明，GBA不仅调节疼痛的放大过程，还影响机体对疼痛干预措施的基本治疗反应。 肠道微生物群的性别二态性及性激素在肠-脑轴中的调节作用 越来越多的证据表明，GBA信号传导及慢性疼痛易感性存在显著的性别差异。性激素，尤其是雌激素和睾酮，显著影响着肠道微生物群的组成、多样性及代谢活性。38,50 临床和临床前研究证实，血清中性激素水平与人类肠道微生物群的多样性及组成密切相关，这种双向相互作用会深刻调节机体的免疫与神经稳态。62与此观点一致，雌性小鼠对结肠扩张的内脏痛觉反应在发情周期中会发生变化，而在无菌动物中这种周期性变化则完全消失，这为性激素、肠道微生物群与内脏疼痛之间的因果联系提供了直接证据。50 从机制上看，性激素水平的周期性波动会直接调节肠道屏障的完整性。具体而言，雌激素可重塑紧密连接蛋白及肠道黏液层，从而改变肠道通透性。50此外，性激素受体广泛分布于肠脑网络中，参与外周与中枢疼痛信号的双向调节。在外周层面，生理浓度的雌激素能够下调背根神经节中TRPV1通道的表达，并促进其向细胞内转移，从而产生镇痛效果。在中枢层面，神经内分泌调节也表现出明显的性别差异：终纹床核中产生促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）的神经元在女性体内更为活跃，且其神经活动受雌激素正向调节。32,38相反，中枢雌激素信号功能障碍会导致脊髓背侧角中CGRP的异常上调，这会降低偏头痛发作的阈值并加剧整体中枢敏化现象。50 “激素-微生物群-神经”交互网络中的这些系统性差异，揭示了女性患GBA相关慢性疼痛疾病几率更高的生物学基础。流行病学数据证实，肠易激综合征和偏头痛对女性的影响尤为显著，而纤维肌痛也表现出明显的女性偏好，其男女发病率比约为1:3。纤维肌痛与肠易激综合征之间的高共病率，可归因于女性特有的交感神经功能障碍及过度的大脑中枢敏化。这些显著的性别差异表明，未来在开发针对GBA的精准镇痛技术时，应将性别视为一个基本的生物学变量，并需进一步探索针对性别差异的临床干预策略。 ✏️为什么女性高发？为什么FM共病IBS？（为什么女性高发？肠道菌群视角） 肠-脑轴相关疼痛障碍的研究进展 肠易激综合征（IBS）与肠-脑轴 近年来，大量研究表明，作为肠道-大脑相互作用的典型疾病，肠易激综合征是在双向GBA网络中外周与中枢敏化共同作用的影响下引发慢性内脏疼痛的。9,21  在中枢层面，功能性磁共振成像结果显示，肠易激综合征患者的内源性疼痛调节机制存在明显失调。当暴露于实际或预期的内脏刺激时，显著性网络脑区（包括前岛叶和中央前扣带回）会过度激活，而负责疼痛抑制的核心区域——前额叶皮层则激活不足。此外，女性患者表现出情绪唤醒网络内激活增强及连接性提高的现象，同时更为强劲的刺激诱导反应。21与此同时，在急性心理压力下HPA轴的持续过度激活会进一步加重腹痛症状。44 在外周层面，中枢与外周的CRF-CRF1受体信号系统对于介导应激引起的内脏高敏感性至关重要。44肠道屏障受损会引发轻度肠道炎症，进而促进肥大细胞浸润以及包括组胺和蛋白酶在内的免疫介质的释放。这些介质通过CRF-TLR4通路直接使感觉神经元敏感化（图2A）。持续的外周痛觉输入还会进一步激活中枢胶质细胞，最终维持并巩固中枢敏化状态。44肠道屏障受损会引发轻度肠道炎症，其丰度可通过短链脂肪酸调节肠嗜铬细胞释放5-羟色胺，从而降低内脏疼痛阈值（图2A）。33,39 临床研究表明，针对肠易激综合征疼痛的抗生素治疗具有双重效应，其临床效果取决于特定菌群结构的变化方向及相应的代谢改变。64抗生素（如利福昔明）主要通过减少肠道细菌负荷来降低炎症介质的产生，通常与益生菌联合使用以维持肠道微环境的稳定。44,65,66相比之下，益生菌补充联合低FODMAP饮食疗法在恢复肠道代谢稳态及抑制过度免疫激活方面显示出更大潜力。67,68 为了评估GBA功能障碍的动物模型（如限制应激或母婴分离），可诱导大鼠出现内脏 hypersensitivity、排便异常以及类似情绪障碍的行为模式。27,69 机制研究进一步证实，紧密连接蛋白ZO-1的丢失以及IL-1RAP的异常磷酸化是应激诱导肠道屏障损伤的核心分子机制。综上所述，IBS腹痛的严重程度取决于GBA介导的中枢敏化及疼痛敏感性的程度。 这可以通过结肠扩张（CRD）和腹部退缩反射（AWR）实验进行定量评估。27这些发现为开发针对微生物组和GBA的新型镇痛策略奠定了坚实基础。 偏头痛与肠-脑轴 偏头痛是一种以三叉神经血管系统反复敏化为特征的慢性疾病，如今人们越来越认识到它与GBA之间存在密切关联。肠道菌群失调是导致偏头痛慢性化的核心因素。偏头痛患者通常表现出微生物多样性降低的现象，包括大肠菌群数量减少；许多患者还伴有肠易激综合征或幽门螺杆菌感染。其核心病理机制可归纳如下：首先，微生物群失衡会破坏肠道屏障的完整性，促使LPS及其他代谢产物进入血液循环，从而引发低度全身性炎症。这一连锁反应继而引发三叉神经血管系统中的神经源性炎症，并促进CGRP等关键致痛肽的释放（图2B）。其次，肠道微生物群通过提供色氨酸、谷氨酰胺等前体物质，直接调节5-羟色胺和GABA等关键神经递质的合成。这种远距离的微生物干预会扰乱中枢疼痛感知及下行抑制通路。这种生化调节机制不仅会引发与偏头痛相关的中枢敏化现象，还能解释伴随偏头痛发作出现的恶心、呕吐等胃肠道功能障碍（图2B），表明肠道与大脑之间的双向交流可协同调节疼痛处理及胃肠道稳态。此外，微生物信号还能通过激活迷走神经或HPA轴来调节疼痛应激反应。这一机制已在硝酸甘油和CSD诱导的动物模型中得到充分验证。尤其是无菌动物实验及微生物群移植研究进一步证实，微生物群波动可直接调节三叉神经节中促炎因子的表达水平及中枢敏化程度，从而勾勒出“微生物群失衡-屏障损伤-三叉神经敏化”的完整病理链。 在临床干预方面，大量随机对照试验（RCTs）已证实：通过益生菌/益生元干预、根除幽门螺杆菌、粪便微生物移植或地中海饮食等策略，不仅能修复肠道屏障并改善情绪障碍的并发症，还能显著减少偏头痛发作频率、减轻疼痛强度并降低对止痛药的依赖。13,15此外，5-HT受体调节剂和CGRP受体拮抗剂等药物联合心理干预，可实现对GBA功能的多靶点调节。13未来研究提示，针对肠道微生态重塑或许是一种有望逆转偏头痛慢性进展的非药物疗法。 纤维肌痛（FM）与肠-脑轴 纤维肌痛是一种由中枢敏化及损伤相关的神经可塑性所驱动的疼痛综合征，其特征是慢性广泛性疼痛。越来越多的临床研究证实，其发病机制与GBA调节紊乱及肠道微生态失衡密切相关。12 临床上，纤维肌痛患者常出现肠-脑互动障碍，最典型的就是肠易激综合征。这种显著的症状重叠现象表明，这两种疾病存在以GBA为中心的相似病理机制。现有研究显示，纤维肌痛患者的肠道微生态失衡主要表现为细菌多样性改变、致病菌比例增加，同时伴有肠道黏膜屏障损伤。12 这种“肠道渗漏”使得肠道微环境中的代谢物及免疫介质进入血液循环，从而引发神经免疫介导的中枢神经炎症及随后的广泛性中枢敏化（图2C）。31 此外，临床证据还显示，纤维肌痛与小肠细菌过度生长之间存在高度的症状相似性，这表明小肠细菌过度生长可能是纤维肌痛发病机制中的一个潜在诱因。小肠细菌过度生长的发生及肠道氢气生成的异常与纤维肌痛患者的疼痛严重程度呈正相关。此外，次级胆汁酸谱的改变也参与疼痛强度的调节。12 目前关于其作用机制的研究主要集中于肠道干预的镇痛效果。例如，补充短链脂肪酸（如丁酸盐）或益生菌不仅能改善肠道屏障完整性并降低促炎水平，还能通过调节色氨酸代谢来影响中枢5-羟色胺的合成。同时，由菌群调控的γ-氨基丁酸和5-羟色胺也参与调节中枢疼痛反应。 通过迷走神经传入信号传递到中枢神经系统的感知。24具体而言，GABA通过与背根神经节神经元表面的受体结合并引发神经元去极化，从而更有效地抑制痛觉传导。9,71,72 上述病理过程已在多种动物模型中得到验证，包括左旋多巴诱导模型和慢性不可预测轻微应激（CUMS）模型。具体而言，将纤维肌痛症患者的粪便微生物群移植到无菌小鼠体内后，能够成功重现痛觉过敏表型，从而直接证实了肠道微生物群在纤维肌痛症发病中的作用。12,63 在临床应用方面，粪便微生物群移植可通过重塑肠道微生物组成并降低IL-6、TNF-α等促炎细胞因子的水平，显著缓解疼痛与疲劳症状。37 综上所述，纤维肌痛症的发病机制受到GBA的全面调控。因此，靶向性肠道微生态重塑已成为干预纤维肌痛症进展并实现精准镇痛的一种颇具前景的临床策略。 神经性疼痛（NP）与肠-脑轴 因此，重塑疗法作为一种有前景的临床策略，可用于干预纤维肌痛的进展并实现治疗激活。在神经损伤、化疗暴露及糖尿病等病理条件下，肠道微生态失衡会破坏肠上皮屏障的物理防御功能。这一过程促使LPS等内毒素进入血液循环，从而激活巨噬细胞并提高背根神经节原代神经元的兴奋性（图2D）。多项研究证实，肠道菌群通过微生物产生的短链脂肪酸来调节中枢小胶质细胞的发育与激活。受损的神经末梢和炎症刺激会引发脊髓小胶质细胞极化，并促使脑源性神经营养因子的释放，进而促使脊髓痛觉神经元发生敏化（图2D）。在慢性神经病理性疼痛状态下，持续存在的神经炎症以及在内侧前额叶皮层、杏仁核等脑区积累的炎症介质会直接破坏局部神经元功能及神经回路的稳定性。这种微环境紊乱不仅会加重中枢疼痛处理功能障碍，也是神经病理性疼痛患者常伴有焦虑和抑郁的原因。 他的病理级联反应已在多种经典的神经病理性疼痛动物模型中得到广泛验证，包括慢性压迫性损伤（CCI）、脊神经结扎（SNL）以及化疗诱导的周围神经病变（CIPN）。临床前研究证实，通过粪便微生物移植来预防微生物群的减少或对其进行重塑，能有效改善痛觉过敏表型。64 临床及机制研究进一步发现，CIPN患者的肠道微生物组成发生显著变化，这些变化与疼痛敏感性密切相关，表明肠道微生物群通过调节神经炎症反应来促进神经病理性疼痛的发展。55 在临床干预方面，补充特定的益生菌制剂及生姜提取物等天然产物已被证实能够通过维持肠道屏障完整性、抑制神经炎症以及恢复线粒体稳态来缓解机械性疼痛。15,56 口腔面部区域的神经退行性变的重要诱因之一。32,73 灼口综合征（BMS）是一种典型的特发性慢性口腔疼痛疾病，其特征是口腔黏膜出现持续的灼烧感或刺痛感。它已成为临床治疗慢性神经病理性疼痛的一种新策略。 口腔疼痛与肠-脑轴 特发性慢性口腔疼痛病症，其特征为口腔黏膜出现持续的灼烧感或刺痛感。其免疫与神经调节功能方面，口腔微生物群可通过唾液介导的迁移及胃肠道定植来改变肠道稳态。反之，由肠道菌群失调产生的炎症介质则是口腔面部区域神经退行性病变的重要触发因素。32,73 灼口综合征（BMS）是一种典型的特发性慢性口腔疼痛病症，表现为口腔黏膜的持续灼烧感或刺痛感。其发病机制可从三个维度进行系统阐释：外周感受器、外周神经及中枢脑回路。在感受器层面，胃肠道信号可上调三叉神经系统中的TRPV1表达，从而促进口腔痛觉的产生（图2E）32,74。在神经层面，免疫激活引发的肠道炎症会显著降低口腔面部神经的放电阈值75。在中枢回路层面，BMS被定义为损伤致敏性疼痛，主要由中枢痛觉处理过程的增强所驱动（图2E）。32,74 在神经层面，由肠道微环境免疫激活所引发的炎症反应，它显著降低了神经放电的阈值。75在大脑回路层面，BMS被归类为损伤性敏化疼痛，涉及中枢疼痛处理的增强。32,74 研究证实，肠道微生物群通过两条主要途径远程调节中枢疼痛传导：即由迷走神经介导的直接神经信号传导，以及通过血脑屏障由代谢产物介导的间接体液信号传导。75,76例如，短链脂肪酸通过作用于包括孤束核和臂旁核在内的关键脑核，来调节三叉神经的敏感性。此外，慢性心理压力可通过激活下丘脑-垂体-肾上腺轴，引发口腔和肠道微生物群的双重失调。这种口腔-肠道-大脑轴的功能紊乱不仅会加剧颞下颌关节及咀嚼肌的疼痛，还为慢性唇炎患者常见的并发症提供了生物学基础，这些并发症包括睡眠障碍、记忆减退和焦虑（图2E）。73,76值得注意的是，慢性唇炎在围绝经期女性中发病率较高。这一时期雌激素水平的迅速下降会破坏保护性性激素与GBA之间的相互作用，从而解除对TRPV1的抑制作用并加剧中枢疼痛敏感性。这种激素变化会显著加重口腔灼热感及伴随的情绪障碍。32,74 脑-肠轴的疼痛干预策略 针对脑肠轴的药物干预 目前针对GBA的药物治疗策略主要通过调节肠道微生态平衡及调控神经信号通路来缓解疼痛（图3）。包括益生菌和益生元在内的微生物制剂，能够通过重塑肠道菌群结构、增强肠上皮屏障完整性以及提高丁酸及其他短链脂肪酸的含量来发挥镇痛作用。14,33,44这些干预措施通过减轻HPA轴的过度激活，可预防慢性应激引起的脑功能障碍，并有效改善IBS和NP患者的内脏高敏感性。然而，其临床局限性仍不容忽视，因为其治疗效果在很大程度上受到细菌菌株的特异性与个体异质性的限制，偶尔还会引发不良反应。7,14 抗生素（如利福昔明）主要通过调节肠道菌群来抑制促炎介质的释放，从而减轻黏膜炎症。临床上，通常会结合益生菌疗法以进一步恢复微生态屏障并维持肠道稳态。65,66  然而，临床研究表明，抗生素在疼痛干预方面存在争议：虽然抗生素对部分患者有效，但其引发的菌群重塑可能会增加LPS等促炎代谢物的水平，进而加剧疼痛敏感性。40,64 除了上述基于微生物群的干预措施外，治疗以便秘为主要症状的肠易激综合征（IBS-C）的常规治疗方法也被证实能通过GBA发挥镇痛和神经调节作用。例如，鸟苷酸环化酶-C受体激动剂利那洛肽能够促进肠道上皮细胞释放细胞外cGMP，从而抑制伤害感受器的活性并缓解内脏高敏感性。同样，鲁比皮酮通过激活氯离子通道来改善肠道分泌及屏障功能，阻断脑肠轴上的异常免疫致敏过程。38,66 5-羟色胺4受体激动剂普卡洛肽则能通过促使神经元释放乙酰胆碱来加速结肠蠕动及反射活动，从而为缓解患者的便秘及相关腹部症状提供了坚实的脑肠轴神经药理学基础。44,77 在神经调控层面，中枢调节药物（如抗抑郁药）通过增强下行疼痛抑制系统来发挥远端镇痛作用。78,79 与此同时，GLP-1受体激动剂不仅能抑制神经炎症，还能通过调节中枢多巴胺系统来缓解慢性疼痛。9 此外，针对CGRP和ECS的新型调节剂在镇痛方面展现出巨大潜力。前者通过阻断信号级联反应在偏头痛治疗上取得了突破，后者则通过激活CB1受体来调节内脏感觉，为口面部疼痛及胃肠道疾病的精准干预提供了新途径。13,28,49 非药物干预与生活方式调整 非药物疗法旨在通过外部物理刺激或生活方式调整来实现GBA系统的功能优化（图3）。饮食干预是调节肠道微环境的最直接方式。低FODMAP饮食通过限制结肠发酵并降低LPS水平，能够恢复肠道屏障功能并缓解内脏疼痛。此外，生姜提取物等功能性食品也被证实具有抑制神经炎症的潜力。7,14,56 此外，FMT通过直接重塑受体的肠道微生物群结构并调节胆汁酸代谢，显示出改善内脏疼痛、纤维肌痛，甚至延缓吗啡耐受性的临床潜力。14鉴于GBA在应激敏感性中的核心作用，心理干预措施（如认知行为疗法和冥想）可通过抑制HPA轴的过度激活，在大脑高级中枢层面减弱疼痛感知。78此外，诸如迷走神经刺激（VNS）和经皮电刺激（TENS）等新兴神经调节技术，能通过电信号直接调节促进大脑与肠道之间交流的神经纤维，发挥抗炎与镇痛的协同效应。79这种多维度的非侵入性管理模式可补充药物治疗，共同构成现代慢性疼痛综合治疗的新框架。 结论与展望 肠道微生物群远不仅仅是慢性疼痛发展过程中的一个背景因素。越来越多的证据表明，肠道微生物失衡不仅是肠易激综合征、偏头痛和神经病理性疼痛的常见临床特征，更是引发中枢神经系统炎症的重要全身性驱动因素。在这个复杂的通讯网络中，多维信号分子的来源与机制必须得到更精确的界定。一方面，由微生物产生的短链脂肪酸和脂多糖能够调节初级痛觉神经元的兴奋性，并影响外周及中枢胶质细胞的极化状态。6,16,29另一方面，宿主的肠上皮细胞及肠内分泌细胞，尤其是肠嗜铬细胞，能够释放5-羟色胺、源自神经囊细胞的谷氨酸，以及多种典型的内源性内分泌肽，39,80包括胆囊收缩素、胰高血糖素样肽-1、胃泌素释放肽、尿鸟苷素和阿佩林-13。9,26,38,46,81这些源自微生物群和宿主肠道的多层次信号不仅协同调节外周痛觉感受器，还构建起一个复杂的通过神经、体液和免疫通路形成的交互网络，从而进一步强化肠道微环境与宿主神经免疫系统之间的功能耦合。 这种持续的神经炎症和异常的信号传导进一步重塑了疼痛传导通路，并病理性地放大了生理信号。17通过整合多学科的证据，本综述强调了肠道微环境在慢性疼痛中的关键作用，并指出慢性疼痛并不仅仅是神经系统内的局部异常，而是与神经稳态的全身性紊乱密切相关。尽管GBA调节疼痛的机制已逐渐明朗，但许多关键问题仍未解决。例如，不同类型的慢性疼痛是否具有独特的微生物特征？肠道菌群如何影响个体对疼痛的易感性及疾病进展？更重要的是，调控代谢物双向效应的关键“分子开关”——即促使机体从维持生理稳态转向引发病理性促炎反应的机制——仍有待进一步阐明。现有证据表明，与短链脂肪酸相关的G蛋白偶联受体（GPR41/43）、由LPS介导的小胶质细胞活化通路TLR4、参与维持神经炎症的P2X7R，以及与脂质代谢物相关的信号受体如FPR2，均可能成为重要的治疗靶点。29,40,82随着肠道上皮细胞、肠内分泌细胞及神经突结构在肠-脑通信中的作用不断被揭示，未来的研究应进一步阐明不同肠道来源的信号如何通过神经、免疫和内分泌通路共同参与疼痛调控，并明确它们在各类疼痛疾病中的特异性作用机制。 鉴于慢性疼痛与焦虑和抑郁等情绪障碍之间存在高度共病现象，通过微生物疗法、饮食调节或粪菌移植来同步改善情绪状态与疼痛感知的干预措施，有望成为未来极具前景的治疗策略。14,37,83与此同时，饮食干预、针对GBA的药物疗法以及针对微生物群的策略方面的最新进展，进一步展现了其在镇痛、抗炎调节及神经保护方面的巨大潜力。84,85对GBA的研究不仅为难治性慢性疼痛提供了新的治疗靶点，还预示着未来的疼痛管理将从“局部症状控制”转向以“全身生态调节”为核心的精准医疗框架。 5-羟色胺，5-羟色胺；前扣带皮层，前扣带皮层；乙酰胆碱，乙酰胆碱；自主神经系统，自主神经系统；腹部退缩反射，腹部退缩反射；血脑屏障，血脑屏障；脑肠肽，脑肠肽；灼口综合征，灼口综合征；终纹床核，终纹床核；胆碱能抗炎通路，胆碱能抗炎通路；钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶II，钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶II；大麻素受体1/2，大麻素受体1/2；慢性压迫性损伤，慢性压迫性损伤；缩胆囊素，缩胆囊素；环鸟苷酸，环鸟苷酸；降钙素基因相关肽，降钙素基因相关肽；化疗引起的周围神经病变，化疗引起的周围神经病变；中枢神经系统，中枢神经系统；结直肠扩张，结直肠扩张；促肾上腺皮质激素释放因子，促肾上腺皮质激素释放因子；皮层扩散抑制，皮层扩散抑制；慢性不可预测的轻度应激，慢性不可预测的轻度应激；脑肠互动障碍，脑肠互动障碍；背外侧前额叶皮层，背外侧前额叶皮层；下行疼痛调节系统，下行疼痛调节系统；背根神经节，背根神经节；肠嗜铬细胞，肠嗜铬细胞；内源性大麻素系统，内源性大麻素系统；肠内分泌细胞，肠内分泌细胞；纤维肌痛，纤维肌痛；粪便微生物群移植，粪便微生物群移植；可发酵寡糖、二糖、单糖和多元醇，可发酵寡糖、二糖、单糖和多元醇；甲酰肽受体2，甲酰肽受体2；γ-氨基丁酸，γ-氨基丁酸；脑肠轴，脑肠轴；胰高血糖素样肽-1，胰高血糖素样肽-1；胰高血糖素样肽-1受体激动剂，胰高血糖素样肽-1受体激动剂；G蛋白偶联受体41/43，G蛋白偶联受体41/43；下丘脑-垂体-肾上腺轴，下丘脑-垂体-肾上腺轴；国际疼痛研究协会，国际疼痛研究协会；肠易激综合征，肠易激综合征；便秘型肠易激综合征，便秘型肠易激综合征；白细胞介素，白细胞介素；白细胞介素-1受体辅助蛋白，白细胞介素-1受体辅助蛋白；岛叶，岛叶；脂多糖，脂多糖；微小RNA，微小RNA；神经激肽-1受体，神经激肽-1受体；N-甲基-D-天冬氨酸，N-甲基-D-天冬氨酸；神经性疼痛，神经性疼痛；硝酸甘油，硝酸甘油；孤束核，孤束核；P2X7受体，P2X7受体；导水管周围灰质，导水管周围灰质；蓝斑核，蓝斑核；前额叶皮层，前额叶皮层；蛋白激酶A/丝裂原活化蛋白激酶，蛋白激酶A/丝裂原活化蛋白激酶；蛋白激酶C，蛋白激酶C；随机对照试验，随机对照试验；延髓腹内侧前部，延髓腹内侧前部；短链脂肪酸，短链脂肪酸；小肠细菌过度生长，小肠细菌过度生长；脊神经结扎，脊神经结扎；P物质，P物质；经皮电刺激，经皮电刺激；Toll样受体4，Toll样受体4；肿瘤坏死因子-α，肿瘤坏死因子-α；调节性T细胞，调节性T细胞；瞬时受体电位，瞬时受体电位；瞬时受体电位锚蛋白1，瞬时受体电位锚蛋白1；瞬时受体电位香草素1，瞬时受体电位香草素1；迷走神经刺激，迷走神经刺激；闭锁小带蛋白-1，闭锁小带蛋白-1。