ER x AR x PR

点击上方蓝字 关注我们 编者按 HER2阳性乳腺癌约占所有乳腺癌的1/4。对于此类患者，抗HER2治疗联合化疗是当前的标准治疗策略。在化疗药物的选择上，艾立布林凭借其独特的机制和良好的耐受性，已成为治疗方案的重要选择。EMERALD研究显示，在HER2阳性晚期乳腺癌的一线治疗中，艾立布林联合HP双靶方案（曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）在疗效上非劣于传统的紫杉醇联合HP双靶方案，且具有更好的耐受性和依从性 ，基于此，《CBCS小红书》2025版新增了曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+艾立布林作为一线方案，为HER2阳性晚期乳腺癌提供了新的治疗思路。 基于上述循证依据，浙江省肿瘤医院曹文明教授、温庆良教授在一例HER2阳性乳腺癌患者的治疗中进行了创新性探索。该患者在新辅助治疗、手术及辅助治疗后9个月出现疾病进展，一线治疗策略采用了艾立布林联合伊尼妥单抗和吡咯替尼的三联方案并取得了较好的疗效。这一案例不仅验证了艾立布林在HER2阳性乳腺癌治疗中的潜力，也为临床提供了新的优化策略和探索方向，进一步凸显了艾立布林在联合治疗中的独特优势和临床应用价值。 基本信息 患者，女，63岁（2024年） 主诉：2024年7月17日来我院就诊，诉右乳癌术后近2年，确诊复发转移2天。 其他：已绝经，个人史、既往史、家族史无特殊。 治疗过程 · 2022年4月28日 外院初诊 主诉：2021年触及右腋窝“鹌鹑蛋”大小肿块，质硬，活动度不详，无疼痛，至当地医院就诊，未见检查，后触及右乳长径约3cm肿块，质硬，活动度不详，无疼痛，未处理。 病理检查：转移或浸润性癌，cT2N1M0 IIB期，HER2阳性型。 免疫组化：ER（-）、PR（-）、HER2（3+）、Ki-67（约+25%）、P53（野生型）、GATA2（3+）、TTF-1（-）、CK7（3+）。 · 2022年5月13日-2022年7月15日 外院治疗 新辅助治疗：THP方案4次，疗效PR · 2022年8月5日 外院治疗 手术：右乳改良根治术 手术病理：ypT1N3M0 IIIC期，HER2阳性型 右乳肿物大小2*1.5*1.5cm，右乳浸润性癌，考虑粘液腺癌，周边呈导管内癌图像，组织学分级难以评估，癌细胞部分退变，间质纤维化伴钙化及炎细胞浸润，脉管内见癌栓，神经未见明确癌组织侵犯，乳头及基底部均未见癌组织，腋窝淋巴结16/22枚见癌转移，其中4枚癌突破淋巴结被膜，MP3级，浸润癌细胞减少30%-90%。 免疫组化：ER（-），PR（-），HER2（1+），Ki-67（+＞10%），FISH-HER2阳性。导管内癌，ER (-)，大部分癌细胞已坏死和凋亡，无法显增值活性，故Ki-67(-)。 · 2022年8月19日-2022年9月30日 外院治疗 辅助治疗：CAF化疗3次 · 2022年10月 外院治疗 辅助放疗：18次 · 2022年10月31日-2023年10月 外院治疗 辅助治疗：HP靶向治疗17次 · 2024年7月10日 外院检查 影像检查： B超：左侧锁骨上低回声（淋巴结？），较大约6.2*5.0mm。左侧腋窝淋巴结肿大，转移性？（见数个淋巴结样低回声，较大约35.6*19.8mm）。 CT：左侧腋下多发肿大淋巴结，较前片部分有所缩小，纵膈淋巴结较前片稍增大。 病理检查： 左腋窝肿块穿刺活检：示转移或浸润性癌，脉管见癌栓，结合临床病史考虑乳腺来源可能。 · 2024年7月18日-2024年7月24日 本院检查 影像检查： B超：双侧锁骨上淋巴结（转移性考虑）；右乳术后，右侧胸壁片状低回声区（转移性考虑）；左乳片状低回声区（BI-RADS分类 4A类，请结合穿刺结果）；左侧腋窝淋巴结（转移性考虑）。 胸腹增强CT：右乳癌术后，右侧腋窝及右侧胸壁散在软组织影，右乳皮肤稍增厚，结合专项检查；左乳散在片状强化影；左乳皮肤增厚；左侧胸肌间隙及左侧腋窝多发肿大淋巴结；纵隔及右肺门稍大淋巴结；两侧内乳区、锁骨上及右侧心膈角散在淋巴结；右肺下叶实性微小结节。右侧胸腔少许积液。 颅脑MRT：未见异常。 全身骨显像：双侧膝关节、双侧足部代谢活跃，考虑骨关节良性病变，建议定期复查。 病理检查： 右胸壁结节针吸：转移或浸润性低分化癌。 左腋窝肿块穿刺：纤维、淋巴组织内见低分化癌，可见脉管瘤栓。 免疫组化：CK(+)、ER(-)、PR(-)、Her2(BC)(3+)、Ki-67(+，20%)、AR(++，20%)、GATA3(+)、TRPS1(灶+)。 · 2024年7月27日-2024年12月30日 本院治疗 一线治疗：艾立布林+伊尼妥单抗+吡咯替尼 3次，疗效PR。 · 2024年9月16日 本院随访 病例总结 本病例是一例经过THP新辅助治疗之后non-pCR的HER2阳性乳腺癌患者，手术后经过辅助化疗、辅助放疗以及长期的HP双靶辅助治疗，达到26个月的DFS；患者在辅助治疗9个月时复发，提示对原方案耐药。 在经过对EMERALD研究以及真实世界临床研究进行评估后，由于艾立布林较紫杉类的耐受性表现更好，为了给患者争取更长时间的生存获益，我们对患者采用了艾立布林+伊尼妥单抗+吡咯替尼一线治疗方案，并取得了PR的控制效果，为抗HER2治疗带来了新的思路。 专家点评 本病例为63岁的HER2阳性转移性乳腺癌患者。在早期阶段，患者在以曲妥珠单抗、帕妥珠单抗（HP）双靶为基础的新辅助治疗后行手术治疗，显示non-pCR，后继以辅助化疗、辅助放疗、HP双靶辅助治疗，取得长达26个月的DFS，抗HER2治疗疗效显著。 该患者在HP双靶辅助治疗结束后9个月发生了复发转移，病理检查示HER2阳性。根据《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2024》定义指出，曲妥珠单抗辅助治疗停药1年以上为“曲妥珠单抗治疗敏感”人群。因此，该患者属于曲妥珠单抗治疗失败人群，不宜采用以曲妥珠单抗为基础的治疗方案。 我院一项针对HER2阳性晚期乳腺癌的真实世界研究探索了伊尼妥单抗+吡咯替尼+化疗在一线及二线应用的治疗效果，显示该方案在一线应用时mPFS可达15个月，提示了伊尼妥单抗+吡咯替尼这种“大小双靶”抗HER2治疗的潜在优势。 伊尼妥单抗+吡咯替尼+化疗治疗HER2阳性晚期乳腺癌RWS 在所联合的化疗药物选择方面，我们回顾了可能的组合搭配，以期遴选抗HER2治疗的最佳拍档。近期EMERALD研究显示，艾立布林联合HP双靶与紫杉醇联合HP双靶在ORR（76.8% vs 75.2%）、mPFS（14.0个月 vs 12.9个月，HR:0.95， P=0.6817）、mOS（未达到 vs 65.3个月，HR: 1.09, P=0.7258）方面均取得了非劣效结果。 EMERALD研究中艾立布林组及紫杉醇组的PFS和OS 该研究中艾立布林在耐受性及安全性方面也取得了良好的表现。艾立布林组中位治疗周期数超过9个周期，紫杉类组的为6-7个周；艾立布林组的中位治疗持续时间为28.1周，紫杉组为18-20个周期，可见艾立布林组耐受性良好。在安全性方面，尽管艾立布林组的治疗周期及治疗时间更长，但其≥3级不良反应发生率与紫杉组相似（58.9% vs 59.2%），从而为临床抗HER2治疗提供了可替代的化疗组合。 EMERALD研究中艾立布林组及紫杉醇组安全性表现 基于该研究，艾立布林成功获得了《中国抗癌协会乳腺癌专业委员会（CBCS）&中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组（CSOBO）乳腺癌诊治指南与规范精要本（2025年版 精要本）》的推荐。 《CBCS 小红书》2025版的HER2 MBC治疗方案 我们考虑到该患者此前使用过紫杉醇，为防止交叉耐药发生，加之EMERALD研究中艾立布林较紫杉类在腹泻、水肿、皮肤相关事件等安全性表现更优，故而选择了艾立布林作为伊尼妥单抗+吡咯替尼+化疗方案中的治疗方案，且取得了PR的结果，期待通过更多临床的广泛验证，为HER2阳性晚期乳腺癌的治疗提供新思路和新选择。 病例作者简介 温庆良 浙江省肿瘤医院乳腺肿瘤内科 主治医师 以第一作者或通讯作者发表论文9篇，其中SCI收录5篇。主持和参与多项国家级及省厅级课题。 点评专家简介 曹文明 教授 博士，主任医师，硕士生导师 浙江省肿瘤医院乳腺内科医疗组长 中国抗癌协会家族遗传性肿瘤专委会常委 中国抗癌协会乳腺癌专委会青年专家    浙江省抗癌协会家族遗传性肿瘤专委会副主委 浙江省遗传学会生殖相关肿瘤和遗传专委会副主委 浙江省细胞生物学学会医学细胞生物学专委会副主委 浙江省抗癌协会肿瘤转移专委会常委 浙江省抗癌协会肿瘤微环境专委会常委 浙江省抗癌协会肿瘤内科专委会委员、秘书 浙江省抗癌协会肿瘤临床药学专委会委员 浙江省卫生高层次人才“医坛新秀”培养对象 美国MD安德森癌症中心访问学者 以第一或通讯作者(含并列)在J Clin Oncol、Nat Commun等杂志发表SCI论文20余篇   BMC Cancer杂志编委 （来源：《肿瘤瞭望》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

点击蓝字 关注我们 引用本文：王易璇，朱玥，张宇烨，等．乳腺上皮-肌上皮癌1例及文献回顾[J/CD]．肿瘤综合治疗电子杂志，2025，11（1）：138-142． 基金项目：苏州市科技发展计划（医疗卫生科技创新-应用基础研究）项目（SKJYD2021104） 通信作者：钱伟峰 E-mail ：qwf1010@163.com 【摘要】 乳腺上皮-肌上皮癌是一种临床罕见的乳腺肿瘤，因其具有极低发病率和组织形态学多样性等特点，临床在诊断和治疗该疾病时面临着巨大挑战。本文旨在报道1例乳腺上皮-肌上皮癌患者的临床特点及诊疗方案，并回顾国内外文献中所报道该病的相关信息，对其临床特点及治疗进行总结，为临床制订乳腺上皮-肌上皮癌诊疗策略提供参考。 【关键词】 乳腺上皮-肌上皮癌；乳腺肿瘤；诊疗策略；文献回顾 乳腺腺肌上皮瘤（adenomyoepithelioma，AME）是腺上皮细胞和肌上皮细胞的双相型肿瘤增生，其中肌上皮成分增生更为显著。2019年世界卫生组织第5版乳腺肿瘤分类将乳腺AME分为AME和恶性AME（M-AME）[1]，当M-AME的恶性成分包括腺上皮和肌上皮时，可用乳腺上皮-肌上皮癌命名。上皮-肌上皮癌多见于涎腺，发生于乳腺者罕见，是1种由具有核分裂活性的单一肌上皮细胞组成的肿瘤，其双相成分和整体结构结合影像学和免疫组织化学对于诊断非常重要。近年来，随着分子生物学技术和病理学研究的深入，对于恶性AME的认识有了显著提升。分子遗传学研究揭示了乳腺上皮-肌上皮癌常伴HRAS与PIK3CA突变，部分还有TERT启动子突变及CDKN2纯合缺失[2]。这些发现有助于理解其发病机制。免疫组织化学技术的发展也提高了诊断的准确性。尽管在乳腺上皮-肌上皮癌的研究中取得了一些进展，但仍然面临一些难题。首先，由于这类肿瘤的罕见性，积累足够的病例进行深入的临床和病理学研究非常困难，这限制了对其生物学特性、临床行为和治疗效果的全面理解。其次，乳腺上皮-肌上皮癌的治疗策略方面，目前尚缺乏针对此病的标准化疗方案，手术切除是主要的治疗手段，但其复发率和转移风险评估仍需要更多数据支持。本文旨在报道南京医科大学附属苏州医院收治的1例乳腺上皮-肌上皮癌患者，并进行文献复习，以期提高对乳腺上皮-肌上皮癌的认识，指导临床治疗。 1 病例资料 患者女，45岁，因发现双乳肿块5 d，于2023年8月13日收入南京医科大学附属苏州医院甲乳外科。患者否认外伤史，肿块无疼痛，无畏寒发热、无乳头溢液、无乳腺皮肤改变等不适。于门诊查B超提示：左乳A区9点钟方向处肿块大小约17.8 mm×13.2 mm×17.3 mm，等回声，边缘呈微小分叶状，肿块内血流丰富，乳腺影像报告数据系统（breast imaging-reporting and data system，BI-RADS）分级为4A类。右乳B区11～12点钟方向处肿块大小约11.0 mm×3.5 mm，低回声，BI-RADS分级为3类（图1）。 患者为求手术治疗，遂来院。自入院以来，患者精神睡眠可，食欲可，大小便无明显异常，体重无明显增减。平素体健，否认既往重大疾病史，否认乳腺癌家族史。入院专科查体：双乳形态正常，乳头居中，左乳头稍凹陷伴乳晕处皮肤局部增厚，乳头无溢液，皮肤无红肿、破溃，左乳9点钟方向可及约20.0 mm×15.0 mm大小包块，质中，无明显压痛，表面光滑，界清，活动度可，与皮肤无粘连。腋窝、胸骨旁淋巴结未扪及。右乳正常。双侧乳腺X线摄影检查示：左乳头及乳晕后下方不规则形稍高密度肿块影，边界模糊，范围约32.0 mm× 19.0 mm，拟定BI-RADS分级为4B类，中等可疑恶性病变，疑似炎性病变，乳腺癌待排，双乳腺体纤维囊性增生，拟定BI-RADS分级为2类（图2）。门诊拟以“双乳肿块”收住入院。 排除手术禁忌后，患者于2023年8月14日在全身麻醉下行乳房肿块切除活检，术中肿块切面见一灰红质硬区15.0 mm×12.0 mm×10.0 mm，快速病理提示：小巢状生长的肿瘤细胞，细胞有异型性，细胞巢中央为肿瘤性导管上皮细胞，细胞巢周围为肿瘤性肌上皮，考虑为腺肌上皮癌可能（图3）。 根据患者术前意愿，遂全身麻醉下于2023年8月14日行左乳单切＋前哨淋巴结活检术。快速病理提示：前哨淋巴结阴性。结合免疫组织化学：肿瘤细胞钙黏蛋白E（＋）、P120膜（＋），GATA结合蛋白3、囊泡病液体蛋白15、角蛋白7（cytokeratin 7，CK7）、CK19、癌胚抗原、CK14、CK5/6均为部分（＋），雌激素受体（estrogen receptor，ER）（20%弱阳），孕激素受体（progesterone receptor，PR）（－），雄激素受体（50%弱阳），CD10、平滑肌肌动蛋白（smooth muscle actin，SMA）、p40蛋白、p63蛋白、钙调蛋白（＋），人类表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）（1＋），配对框基因8、CK20、神经营养性酪氨酸受体激酶均（－），p53蛋白野生型，增殖细胞核抗原Ki-67（proliferating cell nuclear antigen Ki-67，Ki-67）（60%＋）（图4），病理诊断为乳腺上皮-肌上皮癌。术后建议患者进一步化疗和内分泌治疗，患者拒绝化疗，遂仅口服他莫昔芬治疗，10 mg/次，2次/d，术后随访截至2024年5月20日，未出现复发。 2 乳腺上皮-肌上皮癌诊疗的文献回顾 AME是一种相对罕见的双向性肿瘤，其同时包含了导管上皮细胞排列形成的腺管结构以及围绕这些腺管、呈现不同程度增生的肌上皮细胞[3]。乳腺上皮-肌上皮癌的转变机制复杂多变，主要可以归纳为3种典型情况：①以肌上皮为主的恶变，这表明在肿瘤的发展过程中，肌上皮细胞失去了正常的生长调控，表现出不受控制的增殖特性。②以腺上皮为主的恶变，恶变也可能起始于腺上皮细胞，意味着这些原本负责产生乳汁的细胞发生了恶性转化，导致肿瘤的侵袭性和转移潜能增加。③腺上皮与肌上皮均出现恶变，这种双线恶变模式凸显了AME内部细胞间复杂的相互作用及其对肿瘤行为的影响。AME患者通常以绝经后女性居多，男性患者罕见[4]。患者通常表现为可触及的无痛性孤立结节，肿瘤通常位于乳房周围，但病变也见于中心或乳晕附近[4-5]。乳腺X线检查表现为圆形或分叶状，致密，多数有边界的肿块，有时部分边缘不清[6]。乳腺上皮-肌上皮癌更常见于60岁以上的女性，患者通常表现为长期稳定的肿块短期内快速增大[7]。磁共振成像的时间-信号强度曲线多为流出型[8]。 乳腺上皮-肌上皮癌作为乳腺癌中较罕见肿瘤，临床表现缺乏特异性，其诊断主要依靠组织病理学和免疫组织化学的检测。一般可通过石蜡病理苏木精-伊红染色观察细胞核分裂象、细胞学异型性、肿瘤边缘是否出现浸润性肌上皮等恶性成分、肿瘤坏死、明显的浸润灶及伴随的间质反应、卫星结节等进行诊断[9]。 有研究将＞ 3/10高倍视野（high power field， HPF）的AME归入恶性[10]。也有研究将核分裂3/10 ～ 10/10 HPF认为非典型AME，＞ 10/10 HPF归入乳腺上皮-肌上皮癌[11]。AME的免疫组织化学特征突出了其腺上皮和肌上皮组成的双重特性。肌上皮细胞可以通过染色细胞核的p63的免疫染色和肌样分化的细胞质标记（包括肌动蛋白SMA和MSA抗体）。肌上皮细胞的细胞质也染色高分子量角蛋白CK5/6、S-100蛋白和CK14抗体染色[12-14]。腺上皮细胞呈现低分子量CK8/18、CK7和上皮膜抗原等阳性[15]。本文中患者病理切片可观察到巢团状结构，细胞出现异型性，细胞巢中央为肿瘤性导管上皮细胞，细胞巢周围为肿瘤性肌上皮。免疫组织化学结果显示代表腺上皮的CK7部分（＋）、代表肌上皮的CK14、CK5/6均为部分（＋），SMA、P63（＋），皆可辅助诊断该患者为乳腺上皮-肌上皮癌。根据目前国内外文献报道，绝大多数起源于AME恶性转化的病例呈三阴性（ER/PR/HER-2三者均呈阴性）表型，但本例患者的免疫组织化学显示ER（20%弱阳性），这可能是由于肿瘤细胞在发展过程中发生了变异，导致了激素受体表达的变化。 由于乳腺上皮-肌上皮癌形态学多样性，诊断时需与以下肿瘤相鉴别：①导管内乳头状瘤，大多数乳腺上皮-肌上皮癌可见乳头状结构，故乳腺上皮-肌上皮癌也被认为是导管内乳头状瘤的1种变体。但后者有丰富的导管增生和包住腺上皮的间质硬化的假浸润模式[16]。②平滑肌瘤，当肿瘤主要呈现梭形细胞成分时，在形态学上可能被误认为是平滑肌瘤，但AME中S100和p63的强反应性以及肌动蛋白和细胞角蛋白的低染色有助于区分这2种病变[4,17]。③乳腺腺样囊性癌，与乳腺上皮-肌上皮癌相比，腺样囊性癌的肌上皮细胞更小，染色更深，呈基底样，细胞质更少[8]。④多形性腺瘤，具有与乳腺上皮-肌上皮癌重叠的特征，但多形性腺瘤更突出的是带有软骨样区和明显包被的透明基质[17]。⑤浸润性乳腺癌，当乳腺上皮-肌上皮癌的肿瘤细胞呈浸润性生长时，与浸润性乳腺癌难以鉴别，但大量有规律的腺体和透亮的梭形肌上皮细胞有助于乳腺上皮-肌上皮癌的诊断[18]。 有研究报道，乳腺上皮-肌上皮癌易发生血行转移，可转移至肺、脑、肝、骨、甲状腺，偶可转移至腋窝淋巴结[19-21]。文献统计分析显示，乳腺上皮-肌上皮癌患者5年总生存率为74.4%[22]。由于乳腺上皮-肌上皮癌的罕见性，目前尚无相应的临床治疗指南。多数研究者认为，如果病理诊断明确，单纯乳房切除术联合前哨淋巴结活组织检查是首选的手术方法。鉴于该肿瘤侵袭性强、易复发和转移的特点，国内外学者均推荐辅助化疗[23]。回顾近几年国内外文献报道的乳腺上皮-肌上皮癌患者诊疗资料，分析得出：在乳腺上皮-肌上皮癌的治疗中，手术仍是主要的治疗方式，包括乳腺改良根治术、乳房切除术和保乳手术，部分手术伴有前哨淋巴结活检。辅助治疗方案多样，主要采用化疗和放射治疗，部分患者未接受辅助治疗。大多数患者在随访期间（4～96个月）未出现复发和远处转移，表明手术结合辅助治疗的有效性[8,24-33]。总体而言，综合手术和辅助治疗方案的选择对患者的预后有显著影响，长期随访对于监测复发和转移也非常重要。 本文中患者因无意中发现双侧乳房肿块而入院，最终诊断为乳腺上皮-肌上皮癌。患者首先接受了左乳单切＋前哨淋巴结活检术。在后续治疗中，患者拒绝化疗，采取了口服内分泌药物治疗。内分泌治疗是基于肿瘤的激素受体状态（如ER、PR等）进行的，对于激素受体阳性的乳腺癌，内分泌治疗能有效抑制肿瘤生长。尽管乳腺上皮-肌上皮癌的内分泌治疗经验有限，但考虑到本例患者肿瘤细胞ER弱阳性，内分泌治疗成为了一个合理的治疗尝试。患者术后随访至2024年5月20日，未见复发，显示了这一治疗策略的阶段性成功。 3 总结与展望 通过本文病例的报道，不仅丰富了乳腺上皮-肌上皮癌的临床资料库，且经过深入的临床观察和治疗尝试，为该罕见病种提供了关于内分泌治疗有效性的实证数据。尽管目前尚无专门针对乳腺上皮-肌上皮癌的治疗指南，但基于本病例的治疗经验，可以推测对于某些患者，特别是肿瘤负荷较低、无明显淋巴结转移的患者，选择乳房单纯切除术结合内分泌治疗可能是可行的治疗路径。这种治疗策略体现了在缺乏充分证据支持的情况下，临床医生依据肿瘤特性、患者偏好及现有治疗手段的科学判断，探索个性化治疗方案的前沿思路，也突显了内分泌治疗在特定乳腺上皮-肌上皮癌患者中的潜在作用，为这一领域的进一步研究和治疗策略的制订提供了方向。 参考文献 向上滑动查看 [1] WHO Classification of Tumours Editorial Board. 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一  品种概述  1、基本情况 阿帕他胺（商品名：安森珂®）是强生旗下杨森制药公司研发的一款强效、选择性口服雄激素受体（AR）抑制剂，属于第二代非甾体雄激素受体拮抗剂。阿帕他胺片在中国获批的适应症为：有高危转移风险的非转移性去势抵抗性前列腺癌（NM-CRPC）和转移性内分泌治疗敏感性前列腺癌（mHSPC）。本品已被收录于国家医保乙类目录（2024），属协议期内谈判药品，协议有效期：2024年1月1日至 2025年12月31日。 国内：目前仅有原研杨森制药和齐鲁制药的阿帕他胺片在国内获批上市。原研杨森制药的阿帕他胺获批时间为2019年9月，成为中国首个用于NM-CRPC患者的新—代AR抑制剂。2020年8月，阿帕他胺在华获批新适应症，用于治疗mHSPC成年患者。齐鲁制药的阿帕他胺片获批时间为2024年12月1日，为国内首个获批的仿制药。 国外：阿帕他胺由美国加利福尼亚大学首先研制，2009年授权美国Aragon公司（已被强生收购）独家开发。阿帕他胺片（商品名：ERLEADA®）于2018年2月通过加速审批通道获得美国FDA批准，是全球首个治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌（NM-CRPC）的药物，也是首个FDA批准的依据无转移生存期的临床重点获批上市的抗前列腺癌新药。该药已在欧盟、日本、加拿大、澳大利亚等国家获批上市。 2、疾病的相关介绍 临床上，可将前列腺癌的疾病过程大致分为：局限性前列腺癌 → mHSPC 或 NM-CRPC → mCRPC（转移性去势抵抗性前列腺癌）→ 疾病终末期（死亡）。 前列腺癌是雄激素依赖性的，所以前列腺癌最重要治疗方法之一就是雄激素剥夺治疗（ADT），包括手术去势和药物去势。ADT是转移性前列腺癌患者的主要全身性基础治疗，也是各种新型联合治疗方案的基础。然而，前列腺癌会对激素疗法产生抵抗，就会转变为“去势抵抗性前列腺癌（CRPC）”。 去势抵抗性前列腺癌（CRPC）：经过初次持续雄激素剥夺治疗（ADT）后疾病依然进展的前列腺癌。具体诊断要求：睾酮达到去势水平后（＜50 ng/dl 或1.7nmol/L），出现下面情况的1种：1.间隔1周以上连续3次PSA上升，2次升高均在PSA低点50%以上，并且PSA＞2 ng/ml。2.影像学进展：新发病灶的出现，包括骨扫描提示2处或以上的新发骨转移病灶，或者是应用实体瘤临床疗效评价标准评价的新发软组织病灶。 非转移性去势抵抗性前列腺癌（NM-CRPC）：指药物去势或手术去势后出现生化进展且通过传统影像学检查未发现远处转移病灶的前列腺癌。具体诊断要求：①血清睾酮维持在去势水平以下：即血清睾酮水平＜50ng/dl或1.7nmol/L；②PSA 进展：PSA值＞2ng/ml，间隔1周，连续3次较基础升高＞50%；③传统影像学检查包括CT、MRI及骨扫描未发现远处转移。 转移性内分泌治疗敏感性前列腺癌（mHSPC）：指对雄激素剥夺治疗（ADT）有疗效应答的转移性前列腺癌，患者发现病灶转移时，尚未给予内分泌治疗方案。采用CHAARTED标准进行分层评估，临床将mHSPC划分为高瘤负荷和低瘤负荷。 3、作用机制和优势 作用机制：阿帕他胺是对恩杂鲁胺结构优化筛选而得到的，为第二代非甾体雄激素受体拮抗剂。阿帕他胺可直接与AR的配体结合域结合；可通过抑制AR核转位以及DNA与雄激素反应元件（ARE）的结合，拮抗AR的信号传递，最终有效延缓前列腺癌的疾病进展。 优势：（1）口服吸收快，代谢产物仍具有抗肿瘤活性：阿帕他胺口服生物利用度接近100%，主要代谢产物（N-甲基阿帕他胺）仍然具有一定抗肿瘤活性。（2）无 “类雄激素作用”，可持续发挥抗肿瘤作用。（3）对AR的受体亲和力较强：优于恩杂鲁胺，是比卡鲁胺的7-10倍，疗效更强。（4）AR的强效选择性拮抗：阿帕他胺与其他核激素受体（如孕酮受体、雌激素受体或糖皮质激素受体）无显著结合作用，避免了药物选择性不高而引起的不良反应。（5）疗效显著：多个临床研究的结果显示，安森珂可以显著延长患者的生存期，延缓患者的疾病进展，提高患者的生活质量。 4、国内上市药品专利情况 阿帕他胺片的专利信息主要包括：化合物专利（2027-03-26到期）和药物组合专利（2035-12-02到期）。 图：阿帕他胺片的中国上市药品专利信息   5、国内上市情况 除原研杨森制药外，仅有齐鲁制药的阿帕他胺片获批上市。 图：国内阿帕他胺片的上市信息  6、国内注册情况 截至目前，共3家企业（南京正大天晴、成都宛东生物制药、四川科伦）进行了阿帕他胺片的注册申请（化药4类），均暂未获批。 图：阿帕他胺片的部分注册申请信息  7、国内临床试验情况 截至目前，除齐鲁制药、南京正大天晴、成都宛东生物制药、四川科伦外，还有9家企业进行了阿帕他胺片BE试验的登记。 图：阿帕他胺片的部分临床试验信息 二  市场可行性分析  1、适应症的流行病学 全球：根据WHO分布的数据显示，2020年全球新发前列腺癌1 414 259例（全球年龄标化发病率30.7/10万），占全身恶性肿瘤的7.3%，发病率仅次于乳腺癌和肺癌，位于第3位；前列腺癌死亡病例375 304例（全球年龄标化死亡率7.7/10万），占全身恶性肿瘤的3.8%，死亡率位居第8位。 中国：根据国家癌症中心发布的数据显示，2020年中国新发的前列腺癌病例数为12万，位于第9位；前列腺癌的死亡病例数为5万。2022年前列腺癌的发病人数为13.42万人，位于第9位；前列腺癌的死亡病人数为4.75万，位居第11位；2022年前列腺癌的发病率为9.68/10万（标化率），死亡率为3.26/10万（标化率）。2000年-2018年，前列腺癌的发病率和死亡率均呈明显上升趋势。 2、临床指南/共识 转移性内分泌治疗敏感性前列腺癌（mHSPC）：新型内分泌治疗（NHT） + ADT已经成为无论高瘤、低瘤mHSPC的标准治疗方案，三联疗法纳入高瘤负荷mHSPC一级推荐治疗。 非转移性去势抵抗性前列腺癌（NM-CRPC）：治疗首要目标是延缓疾病进展。目前临床nmCRPC治疗Ⅰ级推荐为二代AR拮抗剂（恩扎鲁胺、阿帕他胺和达罗他胺），从临床数据来看，ADT联合二代AR拮抗剂可显著延长nmCRPC无转移生存期（MFS），延缓nmCRPC进展至mCRPC状态。 表：前列腺癌相关指南/共识推 3、同类型产品比较 雄激素能够刺激癌细胞生长，因此前列腺癌有雄激素依赖的生长特性，因此雄激素受体（AR）拮抗剂在前列腺癌的治疗中产生重要的作用。目前AR拮抗剂主要有两代，而根据化学结构的不同，又分为甾体类和非甾体类。 表：常见雄激素受体（AR）拮抗剂的对比 4、前列腺癌全球市场情况 2020年，G7预测前列腺癌市场规模约112亿美元（美国、法国、德国、意大利、西班牙、英国和日本等 7 个主要市场），其中这些发达国家主要AR靶向药物和ADT治疗为主，AR靶向药物（以AR拮抗剂为主）约占销售总额的 56.3%。尽管后期专利到期潮来临会有来自仿制药的竞争，但预测到2029年前列腺市场将会达到301亿美元。 未来10年，AR拮抗剂仍然将会是市场上销售额最大的品种。到2029年，AR 靶向药物销售额预计达到174亿美元，约占总额58%。预计恩扎卢胺、阿帕他胺等AR拮抗剂将在2029年成为抗前列腺癌药物领域市场份额最大的产品。 恩扎卢胺作为第2代AR拮抗剂的首个上市品种，2022年全球销售额已高达59.6亿美元。2022年阿帕他胺片全球销售额达到18.81亿美元，同比增长45.7%，随着药物市场推广及用药人群增多，第2代AR拮抗剂市场会有更大的增长空间。 图：抗前列腺癌药物全球市场规模情况 信息来源：药学进展 5、前列腺癌中国市场情况 国内前列腺癌市场销售仍以GnRH为主，第2代AR拮抗剂应用处于放量早期。2022年我国前列腺癌治疗药物市场规模为81亿元，2018年-2022年复合增长率为11%。2022年我国前列腺癌治疗药物中亮丙瑞林市占率最高（31.3%），其次为戈舍瑞林（27.7%），第三为阿比特龙（14.8%）。 图：中国前列腺癌样本医院药物销售额及市占率信息来源：平安证券研究所 6、AR拮抗剂中国市场情况 目前国内第1代AR拮抗剂仅氟他胺片、比卡鲁胺片、比卡鲁胺胶囊在售，整体的销售额近几年呈下降趋势，全年销售额已从2019 年巅峰时期的 17.9 亿元人民币降至 2022 年的8.6 亿元人民币。 目前国内第2代AR拮抗剂有恩杂鲁胺/恩扎卢胺软胶囊、阿帕他胺片以及达罗他胺片在售。第2代AR拮抗剂正在逐渐取代第1代AR拮抗剂，国内销售额呈快速上升趋势。2020 年销售额仅 700 万元人民币，2022 年销售额已达到 6.0 亿元人民币，增长率为 8471%。在2022年，恩杂鲁胺/恩扎卢胺软胶囊和阿帕他胺片占据绝大多数市场份额（超过90%）。 图：第1代AR拮抗剂国内销售情况（医院数据，单位：亿元） 图：第2代AR拮抗剂国内销售情况（医院数据，单位：亿元） 信息来源：药学进展 7、中国阿帕他胺片市场情况 阿帕他胺片近几年中国市场规模处于快速增长阶段，增速惊人。到了2022年，其市场规模达到了4.84亿元，增长率较上一年更是增加到了996.34%。3年年复合增长率为497.45% (2020年-2022年) 。从销售终端来看，2021年及之前，均是由全国零售贡献了主要的销售额。但是到了2022年，公立医院占据了绝对主导地位，占比超过80%。 数据来源：米内网 END ★ 点击下方卡片，发现更多精彩