PARG

2025年新年伊始，两起DLL3 ADC BD交易再次引起业内热议。 2024年12月29日，恒瑞医药宣布将其DLL3 ADC（SHR-4849）的海外权益以7500万美元首付及超10亿美元的总额授权给美国IDEAYA Biosciences公司。SHR-4849于2024年6月获批临床并于12月公布早期临床数据，在小细胞肺癌（SCLC）的1期临床研究中展现了73%（8/11）的总应答率（ORR）。 2025年1月2日，信达生物宣布与罗氏达成DLL3 ADC（IBI3009）的全球独家许可协议，首付款8千万美元，总额约10亿美元。IBI3009目前已在澳大利亚、中国和美国获得临床申请（IND）批准，并于2024年12月完成1期临床研究首例患者给药。 成立于2015年的IDEAYA Biosciences是一家专注于合成致死靶向药物用于肿瘤治疗的Biotech，目前市值约22.5亿美元。从其研发管线来看（图1），购买恒瑞DLL3 ADC有可能与其合成致死小分子（特别是PARG抑制剂，因为PARG是TOPO1-DNA复合物的修复因子[1]）联合用于治疗SCLC。 图1. IDEAYA Biosciences研发管线 此外，IDEAYA与百奥赛图于2024年7月31日达成协议，前者获得后者具有同类首创潜力的B7H3/PTK7双抗偶联拓扑异构酶抑制剂（TOPO1i）有效载荷ADC的全球独家许可选择权，潜在交易总额达4亿美元。 IDEAYA在不到半年时间购得两款不同的ADC的另一种可能是帮助其快速进入ADC赛道，结合其自身专业的药化能力，未来可能开发出下一代ADC。 至于罗氏在已有临床1期CD3/4-1BB/DLL3三抗（详见下一代TCE之共刺激信号的选择：我们从CAR-T学到了什么？）的基础上为什么还要购买一款DLL3 ADC，值得我们深入思考。 尽管有同行猜测罗氏会将其CD3/4-1BB/DLL3三抗与DLL3 ADC联用治疗SCLC，但笔者认为罗氏更有可能将CD3/4-1BB/DLL3三抗及DLL3 ADC分别与其PD-L1单抗（Tecentriq）联用进行SCLC治疗，原因如下： 1、CD3/4-1BB/DLL3三抗及DLL3 ADC可能针对不同类型SCLC，CD3/4-1BB/DLL3三抗需要肿瘤微环境为热肿瘤而DLL3 ADC则在冷肿瘤中也能发挥功能。此外，CD3/4-1BB/DLL3三抗及DLL3 ADC对于细胞表面DLL3表达量的要求不同，前者更高一些。因此综合来看，两者针对的患者人群可能不同。 2、SCLC可被分成四种亚型，主要由转录因子ASCL1、NEUROD1和POU2F3的差异表达或所有三种转录因子的低表达伴随炎症基因标记物（分别为SCLC-A、N、P和I）而定义。SCLC-I在化疗的基础上联用免疫疗法获益最大，而其他亚型各有不同的特点，包括对PARP、Aurora激酶或bcl-2抑制剂的敏感性。 安进的CD3/DLL3双抗Tarlatamab在SCLC治疗取得突破（详见DLL3：王者归来？），但在临床上一定会出现耐药。最近有研究发现Tarlatamab耐药可能与SCLC分子亚型改变有关（2）。 通过对Tarlatamab耐药患者的分子分型表明，SCLC从A/N亚型向P/I亚型转变（图2），同时伴随DLL3表达下调。 图2. SCLC细胞及患者的分子分型 同时，IHC结果表明在Tarlatamab治疗后，肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）及PD-L1都出现上调（图3），这为Tarlatamab与PD-(L)1联用提供了基础。 图3. Tarlatamab给药前后的IHC研究 3、尽管目前还没有任何关于DLL3 ADC临床耐药机制的研究报道，但猜测其耐药机制可能主要来自靶点丢失或TOPO1突变，而DLL3丢失会造成DLL3 TCE耐药。 4、ADC联合PD-1已经在临床上得到验证，越来越多的数据表明，ADC可能会提高免疫治疗药物的疗效。手握PD-L1单抗（Tecentriq）的罗氏手中缺乏实体瘤ADC，于是分别在2024年1月2及2025年1月2日从宜联及信达引入cMET ADC及DLL3 ADC。 5、实体瘤的异质性是其临床治疗面临的最大挑战，因此目前在临床上有双抗ADC及ADC联合TCE进行治疗的尝试。特别值得一提的是默沙东于2024年1月收购Harpoon Therapeutics获得CD3/DLL3双抗（HPN328）并于同年8月宣布将其与第一三共的B7H3 ADC（DS-7300）用于联合治疗SCLC。 ADC作为一种靶向化疗药物将被用于多种类型的联合治疗，近期两起DLL3 ADC BD交易正体现了买方的两种不同联用策略，相信未来我们将看到更多这种类型的BD交易，同时我们也期待不同ADC联用策略在临床上的结果。 参考文献： 1. PARylation prevents the proteasomal degradation  of topoisomerase I DNA-protein crosslinks and  induces their deubiquitylation. Nature Communication; August 2021 2. Molecular subtype changes after acquiring resistance to tarlatamab in small cell lung cancer. Drug Resistance Updates; March 2025. 共建Biomedical创新生态圈！ 如何加入BiG会员？

12月29日，恒瑞医药的一则公告再次将Delta样配体3（DLL3）这一高潜靶点推至聚光灯下。其DLL3 ADC药物SHR-4849的海外权益以超10亿美元的总额授权给美国IDEAYA Biosciences公司。 如今国产创新药出海已屡见不鲜，恒瑞的国际化之路也越走越宽，现已实现12项创新药海外授权。不过，这笔交易背后仍有其独特意义。 一方面，恒瑞的极致效率在这笔交易中体现得淋漓尽致，SHR-4849在2024年6月获批临床，12月就有了早期临床数据并落地BD合作，显示恒瑞已经建立了从快速研发到高效出海的效率模式，而且恒瑞聚焦DLL3的早期创新资产，也不止于SHR-4849，还有两款临床前项目。 另一方面，这给布局DLL3 ADC的玩家打入了一剂强心针。SHR-4849在小细胞肺癌（SCLC）的I期临床研究中实现了73%的总应答率（ORR），是继再鼎医药的ZL-1310之后在该赛道传来的又一好消息。DLL3靶向药物的开发，安进的tarlatamab率先验证了双抗路径，ADC或是下一条突破路线。 近几年来，围绕DLL3靶点的BD交易逐步升温，其中不乏MNC的战略布局。2023年11月，诺华拿下了传奇生物DLL3 CAR-T的全球权益。2024年1月，默沙东收购Harpoon Therapeutics囊获了DLL3三抗MK-6070（HPN328），接着在8月份就该药物又与第一三共达成强强合作。 诸多迹象给DLL3药物指向了一个光明的未来。 恒瑞的火种 艾伯维重金收购而来的Rova-T曾被视为DLL3 ADC赛道的希望，然而最终倒在了III期临床阶段。业内认为，Rova-T的主要硬伤在于吡咯并苯二氮卓类（PBD）载荷的设计。领头羊Rova-T的失利，无疑给了DLL3 ADC赛道沉重一击，但赛道洗牌也从此开始。 国内药企已在新一轮竞争中占据先机。根据医药魔方数据库，全球范围内共有10项DLL3 ADC在研管线，进入临床阶段的有4项，由国内企业包揽。恒瑞的SHR-4849处于第一梯队。 在SHR-4849的开发上，恒瑞演绎了它的高效创新模式。2024年6月，SHR-4849获CDE批准临床，当月恒瑞便启动了一项治疗晚期实体瘤的I期国内研究（NCT06443489）。短短半年后，就取得了初步的积极结果。 据恒瑞披露，截至2024年12月10日，有效剂量下可疗效评估的11例SCLC患者中有8例达到部分缓解，ORR约73%。 要在SCLC这个恶性程度高、进展快的癌种上取得如此显著的疗效并不容易。Rova-T最初备受瞩目的I期ORR数据也不过44%，且这一数据还是针对DLL3高表达的患者。引进方IDEAYA认为，SHR-4849具有first-in-class或best-in-class的潜力。 疗效优势建立在更好的分子设计上。SHR-4849的载荷选用了比PBD毒性更可控的拓扑异构酶I抑制剂，DAR值为8。值得一提的是，SHR-4849不仅对DLL3中、高表达的不同肿瘤细胞系具有较强的增殖抑制活性，该药物还有明显的旁观者效应，可通过杀伤DLL3高表达细胞释放毒素来杀伤DLL3低表达细胞。 旁观者效应的设计有其实际的临床意义。有研究显示[1]，虽然DLL3在SCLC和其他神经内分泌肿瘤中表达上调，但其表达存在一定的异质性，这会削弱对DLL3靶向疗法的应答，而有旁观者效应加持的强效ADC或许可以克服异质性表达带来的挑战，德曲妥珠单抗就证明了这一点。 解决肿瘤异质性的挑战，也是IDEAYA的战略目标所在。实现这一目标，IDEAYA认为进行药物联用是一种有效策略，引进SHR-4849也完全符合该公司的布局策略。IDEAYA规划将启动SHR-4849联合PARG抑制剂IDE161的临床试验。 SHR-4849显现的多面潜力，体现了恒瑞在ADC领域多年深耕的功底。它从2010年便开始关注ADC药物研发。时至今日，恒瑞的ADC管线已相当丰富。基于模块化ADC创新平台，已有包括SHR-4849在内的12款 ADC获批临床，其中HER2 ADC瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811）已申报上市，还有3款ADC处于III期临床。 正是由于管线储备足够多，BD出去部分管线的海外权益可能是恒瑞当下最好的选择。如此可以更好放大管线的创新价值，亦无需太过担忧管线海外权益的流失而对整体创新布局造成负面影响。聚焦DLL3的布局，恒瑞也不只有SHR-4849，还有两款临床前资产以作候备，分别采用了ADC和双抗两种药物类型。 通过SHR-4849的BD，恒瑞已经拿到了较高性价比的回报。在该药物获批临床之际，恒瑞当时披露的相关累计研发投入为2632万元，之后半年的临床试验开展自然会消耗更多的资金，但肯定还是远远低于首付款的7500万美元（约合5.48亿元），后续还有研发里程金和销售里程金。 可以想象，恒瑞在SHR-4849上实现的效率模式以及价值回报，也将复制到更多产品管线上。 DLL3的燎原之势 DLL3 ADC赛道的种子选手也不止SHR-4849。再鼎医药的ZL-1310是首个公布临床数据的国产DLL3 ADC。2024年10月再鼎公布的Ia期研究数据显示，在19例复发的广泛期SCLC患者中，ZL-1310的ORR为74%。 此外，信达生物的IBI3009已于2024年9月启动了临床，映恩生物的DB-1314也在临床前浮出水面。尽管这个赛道尚处于早期发展阶段，但从各实力派玩家紧跟入局的动作中，就不难推演出未来的竞争势头。 事实上，围绕DLL3靶点的药物开发竞争，已在多条技术路线展开。在双抗赛道，安进的tarlatamab已于2024年5月实现产品上市的重要突破，而且获FDA批准的局限期SCLC适应症并未限定DLL3的表达水平。 据安进2024Q3财报，tarlatamab的首个完整季度销售额为3600万美元。在肿瘤业务布局中，安进将tarlatamab摆在了很高的优先级位置上，正在推进一项横跨广泛期和局限期SCLC的综合性全球临床开发项目。 开发进度仅次于tarlatamab，勃林格殷格翰的DLL3/ CD3双抗obrixtamig（BI 764532）已进入II期临床阶段。基于该双抗，勃林格殷格翰还进一步挑战难度，开发了核药[89Zr]Zr-BI 764532。 近几年来，围绕DLL3靶点的BD交易增长趋势也越来越明确，其中MNC的参与带来了不小的热度，也进一步推动DLL3靶向药物开发向更全面的方向发展。 围绕DLL3靶点的BD交易 2023年11月，诺华以1亿美元预付款、超10亿美元的里程碑付款拿下了传奇生物DLL3 CAR-T疗法LB2102的全球权益，交易之时LB2102正在美国开展I期临床。 诚然，实体瘤CAR-T的应用面临较大挑战，安进就曾尝试过开发DLL3 CAR-T疗法AMG 119，于2018年1月启动了一项I期研究（NCT03392064），却又在2021年3月暂停了该研究，之后便没有了下文。 不过，LB2102仍有希望成功，毕竟传奇开发CAR-T实力有目共睹，再加上有CAR-T“鼻祖”诺华的保驾护航。科济药业的舒瑞基奥仑赛已打了个样，带领实体瘤CAR-T向前跨越重要一步，其治疗胃癌的II期研究于近日达到了PFS主要终点。 2024年1月，默沙东花费6.8亿美元收购了Harpoon Therapeutics，金额虽然不大，但是溢价超100%。此次收购获得的主要资产是一款DLL3三抗MK-6070（HPN328），该药物最独特的设计在于，仅有50kDa左右的分子量，可有效穿透实体瘤。接着在8月份就MK-6070的全球开发，默沙东又与第一三共达成强强合作。 引进MK-6070，第一三共有着充分的考量。针对SCLC领域的布局，第一三共内部已有B7H3-ADC管线I-DXd，其与MK-6070的联合可能产生协同效应，因此第一三共将探索两者联合的临床研究。 与这一联用思路不谋而合，还有企业一步到位布局了B7-H3/DLL3双抗ADC。2024年7月，英诺湖医药与诗健生物合作开发的ILB-3103已经完成临床前候选产品（PCC）的药效学验证。 从双抗、ADC，到CAR-T、三抗、双抗ADC、核药，由DLL3点燃的星星之火逐渐有燎原之势，也期待有更多的DLL3靶向药物能够填上SCLC领域的巨大空白。 参考来源： [1] https://www.nature.com/articles/s41698-024-00739-y 推荐阅读 DLL3 ADC峰回路转，SCLC治疗突破有望 Copyright © 2025 PHARMCUBE. All Rights Reserved. 欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。 免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。

12月29日，恒瑞医药宣布将其Delta样配体3（DLL3）的抗体偶联药物（ADC）创新药SHR-4849在除大中华区以外的全球范围内开发、生产和商业化的独家权利有偿许可给美国IDEAYA Biosciences。 根据协议条款，IDEAYA将向恒瑞医药支付7500万美元的首付款，研发里程碑款累计不超过2亿美元，销售里程碑款累计不超过7.7亿美元。以上潜在的付款总额可达10.45亿美元（约合76.26亿元）。此外，恒瑞还将收取达到实际年净销售额一到两位数百分比的销售提成。 SHR-4849是恒瑞自主研发且具有知识产权的靶向DLL3的抗体药物偶联物（ADC）。DLL3在多种实体瘤中表达，包括小细胞肺癌和神经内分泌肿瘤，但在正常组织中的表达有限。目前全球范围内暂无DLL3 ADC产品获批上市。 01. ADC尚未跑出的肺癌高热靶点DLL3 SHR-4849在临床前模型中显示出良好的抗肿瘤活性：SHR-4849对DLL3中、高表达的不同肿瘤细胞系具有较强的增殖抑制活性；并具有明显的旁观者效应，可通过杀伤DLL3高表达细胞释放毒素来杀伤DLL3低表达细胞。 根据恒瑞医药公告，该药物目前正在中国进行针对晚期实体瘤的临床1期试验，目前处于剂量爬坡阶段，并且已经在多个剂量组观察到了临床应答。截至2024年12月10日，有效剂量下可疗效评估的小细胞肺癌（SCLC）患者共11位，其中8位患者达到了部分缓解（PR），总应答率（ORR）约73%；暂无任何药物导致的终止用药不良事件发生，安全性可控。 小细胞肺癌（SCLC）约占肺癌的13%～17%，患者平均生存期仅为1年左右，晚期患者的五年生存率仅为7%。尽管大多数广泛期SCLC患者对初始治疗有反应，但患者很快就会复发并需要后续的治疗，对于二线、三线治疗方案的临床需求迫切。作为发病率较高但又缺乏有效治疗手段的瘤种，SCLC一直是MNC的必争之地。而作为特异性优秀、路径明确的靶点，DLL3研发早已是一片火热： 2016年4月，艾伯维花费58亿美元收购了Stemcentrx，获得其用于治疗SCLC的ADC Rova-T（rovalpituzumab tesirine）。Rova-T临床前的研究结果证明其在高表达DLL3的CDX和PDX模型中具有优异的抗肿瘤效果，进而证明DLL3可能是一个潜在的ADC的有效靶点。不过，Rova-T研发折戟，后期临床数据显示对SCLC总应答率只有18%，中位OS仅为5.8个月，只比SCLC的标准治疗方案多了1个月。因此艾伯维也于2019年放弃了对Rova-T的开发。 不过，ADC药物的安全性和有效性取决于许多因素，包括药物抗体比值、细胞毒性载荷的类型、连接子稳定性等。同时，临床前到临床方案的设计与衔接也可能造成重大影响。虽然ADC首战折戟，但Rova-T的证据已足以将DLL3推上SCLC关键靶点的宝座。 2024年5月，安进DLL3/CD3双抗Tarlatamab（Imdelltra，塔拉妥单抗）获FDA加速批准，用于治疗在铂类化疗后疾病进展的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC），成为全球首款获批上市的DLL3靶点药物。百济神州拥有其中国商业化权益，目前已启动国内3期临床试验。 Tarlatamab是一款靶向DLL3和CD3的双特异性T细胞衔接蛋白（BiTE）。其2期临床数据显示，在可评估抗肿瘤活性和生存率的患者中，100mg组中客观缓解率（ORR）达到32%，10mg组中客观缓解率（ORR）达40%，既往接受标准法治疗复发患者ORR仅有15%；10mg组患者的中位无进展生存期（PFS）为4.9个月，100mg组的中位无进展生存期（PFS）为3.9个月；治疗9个月时，患者的总生存率估计分别为68%（10mg组）、66%（100mg组）。 出色的疗效无疑给全球范围内DLL3靶点药物研发打了一剂强心针，多款DLL3药物交易也已在全球多点开花：2023年4月，再鼎医药合作宜联生物，获得其DLL3 ADC药物YL212的全球开发及商业化权益，目前已在美国启动1期临床。11月，诺华以11.1亿美元的交易总金额拿下传奇生物DLL3 CAR-T LB2102。另外，全球首款靶向DLL3的核药ABD-147也已在2024年获批IND。 02. 为核心管线寻找联合用药，两度拿下中国ADC管线的明星Biotech IDEAYA是一家肿瘤精准医疗公司，致力于为通过分子诊断筛选出的患者群体发现和开发靶向治疗药物。自2015年成立以来，IDEAYA获得了5AM Ventures、罗氏风投基金、谷歌风投、药明康德等多家明星资本的青睐，并在2021年成功IPO，融资总额超3亿美元。 IDEAYA的方法是将发现和验证转化生物标志物的能力与药物研发相结合，以选择最有可能从其靶向疗法中获益的患者群体。IDEAYA正在将其研究和药物发现的能力应用于合成致死（Synthetic lethality，SL）这类新兴的精准医疗靶点。 IDEAYA建立了一个完全集成的SL平台，可实现合成致死靶点和生物标志物发现、药物发现、功能基因组和药理学验证、转化研究和机会扩展一系列研究操作。凭借该平台，IDEAYA目前开发了多个在研管线。 7月31日，IDEAYA与百奥赛图达成协议，买下具有同类首创潜力的B7H3/PTK7拓扑异构酶抑制剂有效载荷双特异性抗体偶联药物（BsADC）的全球独家许可选择权，潜在交易总额达4.065亿美元。 超15亿美元合作的背后，是IDEAYA为其多款在研管线寻找联用药物。 其中，核心管线之一的IDE161是一种选择性PARG抑制剂，用于治疗患有晚期或转移性激素受体阳性（HR+）的（HRD实体瘤）成年患者。凭借良好疗效，IDE161已获得FDA授予快速通道资格，并指定其还可用于治疗携带BRCA1/2突变的乳腺癌和卵巢癌患者。 IDEAYA董事长兼CEO Yujiro S. Hata指出：“IDE161作为单一疗法，在子宫内膜癌和结直肠癌等疾病中展示出了良好的治疗效果，但联合用药将解锁更多适应症。”为此，IDEAYA一直在寻找与IDE161配对的分子。 此前公布的数据显示，在临床前肺癌模型中，拓扑异构酶I抑制剂（TOPOi）有效载荷和IDE161联用比单独使用任何一种分子都能产生更强的反应。于是，IDEAYA在中国的两度出手，买下了两款有效载荷为TOPOi的ADC，即百奥赛图B7H3/PTK7双抗ADC BCG034和此次交易的恒瑞DLL3 ADC SHR-4849。 与此同时，IDEAYA还与多家MNC达成了研发与临床合作，探索联用疗法可能： 合作辉瑞，评估IDE196和Crizotinib联合疗法的疗效及其安全性，用于治疗携带GNAQ/GNA11突变葡萄膜黑色素瘤；合作安进，IDE397（MAT2A抑制剂）与AMG 193（PRMT5小分子抑制剂）作为联合疗法，评估在治疗MTAP缺失实体瘤患者中的组合疗效和安全性。 与GSK达成战略伙伴关系，聚焦IDEAYA的三个合成致死研发项目，分别靶向MAT2A、Polθ和Werner解旋酶，并探索双方研发项目组合的可能性。在此交易中，IDEAYA获得1亿美元的前期现金付款，以及2000万美元的股权投资。 03. 恒瑞第二款出海ADC ADC是恒瑞创新药管线布局的重点方向之一。 基于模块化ADC创新平台（HRMAP），恒瑞目前已有包括SHR-4849在内的12个新型、具有差异化的ADC分子成功获批临床，其中HER2 ADC SHR-A1811（瑞康曲妥珠单抗）进入上市申报阶段，3款产品处于临床Ⅲ期，6款产品实现国际同步开发，还有多个创新药产品布局各个实体肿瘤治疗领域。 从靶点布局来看，除了HER2、TROP2、CLDN18.2、c-MET等常见靶点外，恒瑞也布局了一些相对蓝海的靶点管线，例如此次交易的DLL3 ADC，以及PSMA ADC、LIV-1 ADC等。 不过，在恒瑞过往的License Out中，多以化药和抗体药为主，ADC仅有2例（包括此次合作IDEAYA），但都为重磅的大额交易。2023年10月，默克以1.6亿欧元首付款、14.15亿欧元潜在总额，拿下PARP抑制剂HRS-1167、Claudin18.2 ADC新药SHR-A1904的中国外全球权益，并获得中国共同商业化的选择权。 珠玉在前，SHR-A1904不仅是恒瑞与MNC的首次License Out，还打响了恒瑞ADC出海第一炮。目前已在国内开展胃癌Ⅲ期临床，Ⅰ期数据显示客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别达到55.6%和88.9%。 综合来看，恒瑞的创新靶点ADC布局有其共性：全球竞争格局良好、管线多在IND或早期临床阶段；靶点已有数据及相关有效性证据；聚焦有临床缺口的适应症，如小细胞肺癌、转移性三阴性乳腺癌等；MNC或全球ADC领军企业已有布局或相关规划；发挥ADC潜在的广泛联用可能。 押注“黑马”靶点，恒瑞ADC出海已经走通了MNC和明星Biotech的双路径。 此外，恒瑞已有4款ADC产品获得FDA授予快速通道，已布局全球多国的临床试验，分别为SHR-A2009（HER3 ADC）、SHR-A2102（Nectin-4 ADC）、SHR-A1912（CD79b ADC）、SHR-A1921（TROP-2 ADC）。 免责声明： 文章内容仅供参考，不构成投资建议。投资者据此操作，风险自担, 关于对文中陈述、观点判断保持中立，不对所包含内容的准确性、可靠性或完整性提供任何明示或暗示的保证。请读者仅作参考，并请自行承担全部责任。本公众号发布的各类文章重在分享，如有侵权请联系我们，我们将会删除。 联系我们 ABC 2025 展位火热预定中！ 扫码立即咨询 电话：13816031174 （同微信） 赞助形式包括但不仅限于演讲席位、会场展位、会刊彩页、晚宴赞助、会议用品宣传等。 点击此处“阅读全文”咨询更多精彩