费腾团队CRISPR筛选揭示癌症化疗耐药性靶向策略

化疗耐药性一直是癌症治疗中的一个重要难题。最近，东北大学生命与健康学院的费腾团队在《Nature Communications》上发表了一篇题为“CRISPR screens reveal convergent targeting strategies against evolutionarily distinct chemoresistance in cancer”的研究论文，揭示了结直肠癌中奥沙利铂和伊立替康的耐药性机制，并指出PLK4作为一种潜在的治疗靶点，能够克服奥沙利铂耐药性。该研究通过30次基因组规模的CRISPR敲除筛选，系统地鉴定了多种化疗药物（如奥沙利铂、伊立替康等）在癌细胞中耐药的遗传驱动因素。

尽管靶向治疗和免疫治疗取得了显著进展，但化疗依然是许多癌症的重要治疗手段，尤其是在某些不可切除或已转移的癌症中，化疗常常是唯一的选择。化疗药物不仅在术前或术后用于缩小或消除肿瘤，还常常与其他疗法联用以提高治疗效果。然而，化疗耐药性依旧是癌症复发和治疗失败的主要原因。虽然已有研究表明某些基因与化疗耐药性相关，但对其机制的理解仍不完整，且缺乏有效的对策。

为了填补这一空白，研究团队对广泛使用的7种化疗药物进行了全基因组CRISPR敲除筛选，探讨其在实体肿瘤癌细胞中的耐药性原因。这些药物包括奥沙利铂、伊立替康、5-氟尿嘧啶、多柔比星、顺铂、多西紫杉醇和紫杉醇。研究结果揭示了化疗耐药性的多样化驱动力和分子特征，并提出了针对不同耐药机制的靶向策略。

通过CRISPR筛选和多种奥沙利铂耐药模型的细胞和分子表征，研究团队发现了结直肠癌对奥沙利铂产生耐药性的机制。在敏感细胞中，奥沙利铂与DNA结合形成加合物，引发p53感知的DNA损伤，进而通过p53-p21通路诱导G1和G2/M细胞周期停滞，阻止细胞生长。然而，当细胞发生阻断p53-p21通路功能的基因突变或表观遗传改变时，如TP53、CDKN1A或SLC43A2的敲除，细胞将对奥沙利铂产生耐药性。

此外，研究发现奥沙利铂耐药性细胞在应对DNA损伤时更依赖于PLK4的功能，提示PLK4抑制剂能有效地克服奥沙利铂的耐药性。PLK4在多种癌症中突变频发，并且其RNA表达在结直肠癌肿瘤中显著增加。研究团队还通过患者来源的类器官模型验证了PLK4抑制剂CFI-400945的单药效果，证实其在治疗奥沙利铂耐药性结直肠癌中的潜力。

本研究指出，细胞周期异常、DNA损伤反应和肿瘤微环境重塑是多药耐药性的主要驱动力，并提出使用单一药物策略应对多样化的耐药机制可能是有效的。然而，本研究也有一定局限性，包括主要关注细胞自主效应、基于2D细胞培养的筛选、功能丧失的CRISPR筛选等。未来研究应进一步探索癌症基因突变、药物联合疗法以及肿瘤微环境在化疗耐药中的作用。

总之，本研究为理解化疗耐药性的分子机制和开发新治疗策略提供了重要依据，可能为那些面临化疗耐药的癌症患者带来新的希望。