强生终止Posdinemab IIb期试验，抗Tau抗体治疗阿尔茨海默病再遭挑战

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美国强生公司于2025年11月21日发布公告，宣布其开创性的抗tau单克隆抗体posdinemab（代号JNJ-63733657）未能在2b期临床试验AUτonomy中达到主要疗效终点，因此决定终止这一研究计划。独立的数据监察委员会审查结果表明，posdinemab在iADRS评分方面未能显示出有统计学显著意义的改善，无法有效延缓早期阿尔茨海默病患者的病情衰退。这一结果是继罗氏公司semorinemab和艾伯维公司tilavonemab失败后，对tau蛋白免疫治疗领域的又一次重大打击。

 

AUτonomy试验自2021年1月启动，采用了随机、双盲、安慰剂对照的试验设计，参与者包括523名通过生物标志物确诊的早期阿尔茨海默病患者。这些患者处于临床前阶段、轻度认知障碍或轻度痴呆阶段。研究设定的主要终点是104周后iADRS评分的变动，次要终点包括认知和临床功能评估以及生物标志物数据，如tau和淀粉样蛋白PET成像等。然而，最终的临床结果显示，尽管posdinemab在降低脑内某些病理性tau蛋白方面显示出一定效果，但未能转化为患者在临床症状上的明显改善。

 

Posdinemab是一种人源化的IgG1单克隆抗体，专注于靶向tau蛋白内的一个关键磷酸化位点pT217，该位点与阿尔茨海默病的神经病理变化息息相关。该抗体的设计意图是清除细胞外的病理性磷酸化tau，阻止其在神经元间的传播和累积。早期1期临床试验的结果曾显示出该药物在降低脑脊液中的pT217水平上具有一定潜力，然而，这一生物学上的改善未能转化为实际的临床益处。

 

posdinemab的失利揭示了抗tau免疫治疗所面临的科学挑战。Tau蛋白的病理涉及多样的磷酸化位点和聚集形式，单一抗体很难全面覆盖其所有变异。尤其是目前大多数治疗着眼于细胞外的tau，而对更关键的细胞内tau的干预能力有限。此外，在疾病的早期阶段进行tau靶向干预，可能未能逆转已经发生的神经损伤。部分学者建议，未来的治疗手段可能需要配合抗淀粉样蛋白的药物，以顺序疗法的方式来更有效地解决这一复杂病症。

 

尽管posdinemab未能成功，强生并未放弃在阿尔茨海默病领域的研究努力。目前，该公司正在与瑞士AC Immune公司合力推进开发一款新的针对磷酸化tau的主动免疫疫苗JNJ-2056，这一项目已经进入2b期临床试验阶段。与被动免疫的单克隆抗体不同，主动免疫方法试图通过调动患者自身的免疫系统来识别并清除有害的tau蛋白，这一策略不仅可能更长效且成本效益更优。

 

近年来，抗tau抗体疗法屡遭挫折。2023年罗氏公司的semorinemab在两项2期试验中止步不前，艾伯维的tilavonemab虽略有生物标志物上的改善，但临床结果依旧不理想。即使UCB公司的bepranemab在2024年的实验中表现出减缓tau PET信号的趋势，但对患者症状的改善有限。这一系列结果显示，tau病理作为治疗靶标的复杂性和挑战。

 

在2024年举行的阿尔茨海默病协会国际会议上，强生公司曾展示AUτonomy试验的筛查数据，并强调血浆pT217作为早期tau病理生物标志物的应用价值。这些数据一度成为试验前景被看好的积极信号，然而，最终的临床结果却不如预期。

 

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