罗氏揭秘PD-1-IL2v双靶融合蛋白的作用机制

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IL-2作为T细胞增殖与活化的核心细胞因子，其临床应用面临两个重要挑战：一是非特异性激活T调节细胞（Treg），导致免疫抑制；二是引发血管渗漏综合征等严重毒性。2025年9月17日，罗氏制药与巴塞尔大学联合发表了一项创新研究，重点介绍一种通过基因工程改造的IL-2变体（IL-2v），这种变体仅结合IL-2Rβ/γ而不结合CD25。研究结果表明，PD-1与IL-2v融合蛋白通过顺式递送（cis-delivery）机制实现了PD-1阻断与IL-2信号的精准协同效应，可同时激活CD8⁺T细胞与CD4⁺常规T细胞（Tconv），进一步诱导多维度的抗肿瘤免疫应答，为肺癌的精准免疫治疗提供了新策略。

 

首先，研究通过健康人外周血单个核细胞（PBMC）与卵巢癌细胞系（OVCAR3）构建的共培养体系中发现，使用PD1-IL2v处理48小时后，CD8⁺和CD4⁺T细胞表面CD25表达增加，提示T细胞活化增强，而PD-1表达因内吞作用降低。经过6天培养，PD1-IL2v组IFN-γ分泌显著增加，肿瘤细胞存活率降低超过40%。在对12例非小细胞肺癌（NSCLC）患者的肿瘤浸润淋巴细胞分析中，PD1-IL2v的肿瘤杀伤效应优于PD-1单药和"PD-1+IL-2v"联合治疗，证实了顺式递送的协同优势。

 

进一步通过NY-ESO-1特异性TCR转导的CD8⁺T细胞构建的耗竭模型模拟临床肿瘤浸润T细胞状态，PD1-IL2v处理后观察到耗竭的前体CD8⁺T细胞数量减少，而终末效应CD8⁺T细胞数量显著增加，并且表现出 "早期获得细胞毒性与后期增殖"的动态特征。

 

通过利用患者来源肿瘤片段（PDTF）结合单细胞RNA测序技术，研究者发现PD1-IL2v处理后，NSCLC患者CD8⁺T细胞中与肿瘤反应有关的细胞毒性簇和增殖簇显著增加，并高表达肿瘤反应性标志物和效应分子。基因集富集分析显示，PD1-IL2v组显著富集了肿瘤反应性特性。

 

同时，差异基因分析揭示，PD1-IL2v处理后的CD8⁺T细胞中趋化因子受体CXCR6显著上调，实验进一步证实PD1-IL2v处理的CD8⁺T细胞向CXCR6配体的迁移能力显著提升，提示其通过CXCR6/CXCL16轴促进T细胞向抗原呈递细胞聚集。

 

在CD4⁺Tconv细胞中，PD1-IL2v诱导的TFH/TH1样表型在高表达TH1和TFH标志物的同时，促进了三级淋巴结构的形成，与免疫检查点抑制（ICB）治疗的良好响应相一致。尤其值得关注的是，PD1-IL2v对Treg细胞并无显著激活作用，规避了相应的副作用。

 

最后，PD1-IL2v在体内保留了强效的抗肿瘤活性，通过 PDTF 模型的研究证实，其处理后IFN-γ分泌显著增加，CD8⁺T细胞的颗粒酶B和HLA-DR表达比例也提升。

 

2025年7月24日，罗氏制药宣布从管线中剔除7款产品，其中包括PD-1抗体/IL-2融合蛋白RG6279（eciskafusp alpha），信达成为该领域的领导者。虽然去除CD25结合能力的IL-2v在设计上规避了Treg的扩张，但也可能影响了其激活关键肿瘤反应性T细胞的能力，反映在临床实现上的挑战与期待。

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