胃癌治疗开启“双靶点时代”：恒瑞TGF-β双抗临床突破，揭示机制新发现
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在过去的十年中，胃癌治疗领域的进展主要集中在几个关键靶点，如HER2、VEGFR2和PD-1。然而，值得关注的是，在2024年至2025年间，一个“老靶点”将重新引起关注，这就是TGF-β信号通路。中山大学肿瘤防治中心的徐瑞华和鞠怀强团队在《自然通讯》杂志上发表的研究成果重新定义了我们对TGF-β在胃癌作用机制的理解。
研究表明，TGF-β除了促进肿瘤发展外，还起着抑制胃癌细胞生长的重要作用，如同一种“代谢刹车”。这意味着单纯的TGF-β抑制可能产生相反效果。该研究揭示了为何在过去的尝试中，TGF-β靶向治疗多次失败，并为治疗开辟了新方向。恒瑞医药开发的PD-L1/TGF-β双特异性抗体SHR-1701在晚期胃癌一线治疗的III期临床试验中显示了积极结果，为胃癌治疗提供了新的突破。
TGF-β的双重角色：
TGF-β信号在肿瘤的发展中扮演着复杂角色。在正常细胞及早期肿瘤阶段，它可以抑制细胞增殖，起着抑制肿瘤的作用。然而，在晚期肿瘤中，它却促进肿瘤的扩散和迁移，因此成了肿瘤的促进因素。这种双重功能给TGF-β作为治疗靶点带来了挑战。虽然理论上阻断TGF-β信号可能有效遏制肿瘤，但临床证据并未支持这一理论。
中山大学的研究发现了TGF-β的另一重要作用：其能够抑制胃癌细胞的代谢，充当能量调节器。当科学家们在原位移植模型中应用TβR1抑制剂，包括galunisertib和vactosertib时，虽然减少了转移，但未提升生存率。特别是，尽管转移减少，原位肿瘤的生长速度和代谢活性增加，这表明不加选择地抑制TGF-β功能，可能更容易促进肿瘤生长的加速。
代谢机制突破：
更细致的分析表明，TGF-β通过抑制代谢酶DLD的活性来调节肿瘤生长。DLD是能量代谢核心分子，TGF-β通过调节其乙酰化水平影响其功能。本研究揭示了信号通路和代谢调控的全新机制。研究团队提出，可通过同时靶向TGF-β和DLD来克服单一TGF-β靶向治疗的弊端。这种新策略可解决抗TGF-β治疗带来的代谢适应问题，为未来提供了新的治疗思路。
恒瑞的临床突破：
与此同时，中国的药企也在应用上取得了重要进展。恒瑞医药的SHR-1701在晚期胃癌的III期试验中表现出显著疗效。这种新型抗体同时抑制PD-1/PD-L1和TGF-β信号，提升对冷肿瘤的治疗效果。试验显示，在PD-L1 CPS≥5的患者中，SHR-1701的总生存期显著高于对照组，并在整体人群中也表现出较好的生存优势。同样重要的是，该药物在胃癌治疗中具有良好的安全性，并在PD-L1阴性患者中表现出显著疗效。
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