Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase 2a Study of Partial TGF-βR1 (ALK5) Inhibition With Galunisertib Combined With PDE4 Inhibition With Nerandomilast in GREM2-Positive ALS

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a relentlessly progressive neurodegenerative disorder characterized by loss of upper and lower motor neurons, leading to muscle weakness, respiratory decline, and eventual mortality. A growing body of translational and clinical evidence implicates neuroinflammation, reactive astrocytosis, and maladaptive TGF-β signaling as central contributors to disease progression. Elevated levels of Gremlin-2 (GREM2) have been identified as a marker of dysregulated TGF-β-linked astrocytic activity and fibrotic gene programs in some ALS patients, and preclinical data suggest that attenuating these pathways may mitigate glial toxicity and improve neuronal survival.
Galunisertib, a selective ATP-competitive TGF-β receptor type I (TGF-βR1/ALK5) inhibitor, has been developed to block SMAD2/3 phosphorylation and TGF-β-mediated transcriptional programs. Meanwhile, nerandomilast, a selective PDE4B inhibitor, elevates intracellular cAMP in immune and glial cells, shifting pro-inflammatory signaling toward resolution and antagonizing secondary fibrotic and inflammatory cascades. Preclinical models show that PDE4 inhibition and TGF-β pathway blockade concurrently reduce maladaptive glial phenotypes and fibrotic mediators.
This study investigates the combination of galunisertib + nerandomilast in ALS patients with elevated GREM2, hypothesizing that dual targeting of TGF-β-mediated astrocytic reactivity and PDE4B-regulated inflammatory signaling will translate into slowing of disease progression and favorable pharmacodynamic effects on central biomarkers of neuroinflammation and neurodegeneration.

开始日期2026-06-30

申办/合作机构-

NCT05700656

/ Recruiting临床1/2期IIT

Phase I/II Study With Galunisertib Combined With Capecitabine in Patients With Advanced Chemotherapy Resistant Colorectal Cancer With Peritoneal Metastases

This is a two-center open-label non-randomized proof of principle study consisting of a dose-finding part (phase I) and phase II study with Simon two-stage design investigating the anti-tumor activity of the combination of capecitabine and galunisertib in patients with colorectal cancer with peritoneal metastases.

开始日期2023-07-28

申办/合作机构

Netherlands Cancer Insitute

NCT04605562

/ Not yet recruiting临床2期IIT

Precision Treatment of Locoregionally Advanced Nasopharyngeal Carcinoma Based on Molecular Immune Subtyping: an Umbrella Trial

This is a phase 2, open-label, umbrella study, with the purpose to evaluate the therapeutic efficacy and safety of chemoradiotherapy in combination with immunotherapy and/or targeted treatment in high-risk locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma. The specific grouping of patients' depends on the SYSUCC immune subtyping based on 100+ gene panel testing.

开始日期2022-06-01

申办/合作机构

中山大学

100 项与 Galunisertib 相关的临床结果

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100 项与 Galunisertib 相关的转化医学

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100 项与 Galunisertib 相关的专利（医药）

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239

项与 Galunisertib 相关的文献（医药）

2026-02-01·COMPUTATIONAL BIOLOGY AND CHEMISTRY

Unveiling therapeutic potential: In Silico discovery of prognostic markers and potential inhibitors for TGFßR1 in pancreatic cancer

Article

作者: Sahi, Shakti ; Kaushik, Aman Chandra ; Singh, Samvedna ; Sinha, Subhav ; Qamar, Imteyaz ; Kapoor, Shraddha ; Awasthi, Amit Kumar ; Gupta, Himanshi

Pancreatic cancer remains one of the lethal malignancies. Characterised by low survival rates, resistance to conventional chemotherapy and a lack of early detection markers. Differentially expressed genes AHNAK2, TSC2, LAMC2, C3orf52 and IGFBP3 were identified as significant prognostic markers based on their expression pattern and poor patient survival. Mutational analysis of the TCGA-PAAD data showed a 20.93 % mutation frequency in SMAD4, which is a key regulator of TGF-ß signaling. Consequently, TGFßR1 was selected as a potential therapeutic target. A structure-based virtual screening approach was employed on a small molecule library of 101,324 compounds. Based on pharmacokinetic properties, binding affinity, non-bonded interactions, and stereochemical considerations, Compound 6, Compound 7, and Compound 8 were shortlisted. To further understand the dynamic behaviour and binding mechanism of TGFßR1 of these shortlisted compounds, molecular dynamics simulations were performed. Analysis revealed critical residues ASP351, LYS232, LYS337, and LYS213, essential for receptor stability. Additionally, umbrella sampling revealed the unbinding mechanism. These hits exhibited lower free energies (ΔG) as compared to the benchmark inhibitors, Galunisertib and Vactosertib. The results offer valuable insights into the binding mechanism of protein TGFßR1 and its role in the disease, suggesting that targeting the TGF-ß signaling pathway may represent a promising therapeutic strategy.

2025-12-01·CELLULAR SIGNALLING

BCAR3 confers resistance to cisplatin in head and neck squamous cell carcinoma by sustaining TGF-β/SMAD signaling

Article

作者: Cheng, Zhenyu ; Xu, Teng ; Lai, Qingguo ; Qiao, Rui ; Zhao, Hongyu ; Zhao, Yixuan ; Li, Hui ; Wang, Yaning

Cisplatin-based chemotherapy serves as a first-line therapy in advanced/metastatic head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC). However, multiple factors confer treatment resistance, severely compromising its clinical efficacy. The purpose of this study was to determine the potential driving factors underlying this resistance and to develop a reliable combination treatment agent to overcome it. Using transcriptome analysis and clinical cohorts, breast cancer anti-estrogen resistance 3 (BCAR3) was identified as a candidate gene related to the development of intrinsic cisplatin resistance in HNSCC and was verified both in vitro and in vivo. Gene set enrichment analysis revealed that TGF-β/SMAD signaling was strongly activated in BCAR3-upregulated tumors. Western blotting and flow cytometry indicated that BCAR3 increased the phosphorylation of SMAD2 and facilitated the transcriptional activation of SMAD4, which suppressed mitochondria-derived apoptosis. Moreover, inhibition of TGF-β/SMAD signaling through treatment with galunisertib achieved synergistic efficacy with cisplatin. The above findings demonstrate that BCAR3 is a positive regulator of TGF-β/SMAD signaling-mediated intrinsic cisplatin resistance. Targeting the BCAR3/TGF-β/SMAD axis might be a promising therapeutic strategy for overcoming cisplatin resistance in HNSCC.

2025-11-14·CLINICAL CANCER RESEARCH

The Activity of EGFR CAR NK and CAR T Cells against EGFR Inhibitor–Resistant NSCLC and Drug-Tolerant Persister Cells

Article

作者: Heymach, John V. ; Nilsson, Monique B. ; Huang, Qian ; Yu, Xiaoxing ; Jiang, Hong ; Poteete, Alissa ; He, Junqin ; Yang, Yan ; Heeke, Simon

Abstract:

Purpose::

Patients with non–small cell lung cancer harboring EGFR mutations typically have significant clinical benefits from EGFR tyrosine kinase inhibitors (TKI) such as osimertinib. However, a residual population of drug-tolerant persister cells (DTPC) inevitably remains, which ultimately gives rise to fully drug-resistant cells (DRC). This study evaluates the activity of EGFR chimeric antigen receptor (CAR)–based therapies in this context.

Experimental Design::

We developed EGFR CAR T and CAR NK cells and evaluated their antitumor activity against parental cells, DTPC, and DRC in vitro and in vivo. We investigated the mechanisms regulating the sensitivity of DTPC and DRC to CAR T or CAR NK cells, including NK-activating ligands, TGF-β signaling, and EGFR surface levels. Additionally, we developed strategies that included galunisertib treatment and the expression of a dominant-negative TGF-β receptor II in CAR NK cells.

Results::

DTPC demonstrated increased sensitivity to both EGFR CAR T and CAR NK cells. DRC were relatively resistant to CAR T cells but more sensitive to CAR NK cells. DRC and DTPC had higher levels of natural cytotoxicity triggering receptor-3 and NKG2D ligands, which enhance the effectiveness of CAR NK cells. Elevated TGF-β levels in DRC impaired CAR function, but this was reversed by coexpression of galunisertib or dominant-negative TGF-β receptor II in CAR NK cells. Continued TKI treatment increased EGFR expression on DRC, possibly contributing to the improved killing activity seen with TKI/CAR combinations compared with CAR alone in TKI-resistant cells.

Conclusions::

EGFR-directed cellular therapies, particularly EGFR CAR NK cells, demonstrate activity against EGFR-mutant DTPC and DRC in vitro and in vivo, with enhanced activity observed when combined with EGFR TKI or TGF-β pathway blockade.

项与 Galunisertib 相关的新闻（医药）

2026-01-23

·中国天然药物杂志

【CJNM优秀论文】南方医科大学罗奇团队｜真菌来源罕见3/5/6/6/11/6/6多环骨架的新型杂萜的发现及其抗肾纤维化活性研究

2026年1月20日，南方医科大学罗奇、广州医科大学程霞、安徽医科大学邸磊等团队联合在Chinese Journal of Natural Medicines（CJNM）在线发表了题为“New meroterpenoids featuring a rare 3/5/6/6/11/6/6 fused-ring skeleton from Penicillium brefeldianum SMU03 and their antifibrotic activities”的研究论文。本文亮点 1. 从红树林根际土壤真菌Penicillium brefeldianum SMU03中首次分离得到1个具有罕见3/5/6/6/11/6/6多环骨架的新型杂萜类化合物penicine A（1），以及2个新代谢产物penicines B（2）、C（4）和6个已知化合物，丰富了天然产物的结构多样性。 2. 化合物1含有自然界中少见的二氧杂三环[3.3.1.0²,⁴]壬烷骨架、二氧杂螺[4.5]癸烷核心和特殊的桥头双键（anti-Bredt体系），其生源合成途径涉及连续的分子间[4+2]环加成反应，为该类化合物的生物合成机制研究提供了新视角。 3. 生物活性评价表明，化合物penicine A（1）和化合物pughiinin A（3）在TGF-β1诱导的人肾近端小管上皮细胞（HK-2）中表现出显著的抗纤维化活性，为开发新型抗肾纤维化药物提供了潜在候选分子。摘要青霉属真菌作为自然界中分布广泛的微生物类群，能产生结构多样且具有广泛生物活性的次级代谢产物，在创新药物研发中具有重要价值。肾纤维化是一种严重的泌尿系统疾病，易引发严重并发症甚至导致死亡，目前尚无有效治疗药物，因此寻找新型抗纤维化活性分子至关重要。本研究从中国广州惠阳湿地公园采集的红树根际土壤中分离得到真菌Penicillium brefeldianum SMU03，通过系统的化学研究，从中分离鉴定出1个新型倍半萜类化合物penicine A（1）、2个新代谢产物（2、4）及6个已知化合物（3、5-9）。利用高分辨电喷雾电离质谱（HR-ESI-MS）、一维和二维核磁共振（NMR）光谱结合量子化学计算等技术，确定了所有化合物的化学结构。其中，化合物1具有独特的3/5/6/6/11/6/6多环骨架，包含罕见的二氧杂三环[3.3.1.0²,⁴]壬烷结构和反布雷特桥头双键，其绝对构型通过电子圆二色谱（ECD）计算得以确认。基于结构分析，提出了化合物1可能通过聚酮合酶途径与甲羟戊酸途径协同作用，经连续分子间Diels-Alder反应形成的生源合成途径。在抗纤维化活性评价中，采用Western blot技术检测纤维连接蛋白（FN）的表达水平，发现化合物1（40 μmol·L⁻¹）和化合物3（20 μmol·L⁻¹）能显著抑制TGF-β1诱导的HK-2细胞中FN的过表达，且无明显细胞毒性，表明这两个化合物具有潜在的抗肾纤维化应用价值。本研究不仅拓展了倍半萜类化合物的结构类型，也为红树来源真菌的药用开发提供了科学依据，同时证实了青霉属真菌在发现新型结构和药理活性天然产物方面的巨大潜力。研究背景青霉属（Penicillium）真菌广泛存在于空气、海洋、土壤及各类生物体中，能产生生物碱、聚酮类、萜类等超过1300种次级代谢产物，具有抗纤维化、抗菌、抗病毒、抗肿瘤等多种生物活性，长期以来受到天然产物研究者和药物开发者的广泛关注。肾纤维化是慢性肾脏病进展至终末期肾病的共同病理过程，其特征是细胞外基质过度沉积，目前临床缺乏有效的治疗手段，寻找新型抗纤维化药物靶点和先导化合物已成为医药领域的研究热点。红树林作为海洋潮间带的独特植物类群，其根际土壤真菌长期处于高盐、缺氧、潮汐交替的特殊环境中，进化出独特的代谢机制，有望产生结构新颖、活性显著的次级代谢产物，为新型药物研发提供丰富的资源。基于此，本研究团队对红树根际土壤来源的Penicillium brefeldianum SMU03菌株进行了系统的化学和生物活性研究。结果讨论团队前期通过马铃薯葡萄糖培养基扩大培养、甲醇提取、乙酸乙酯萃取及柱色谱、半制备高效液相色谱等分离纯化手段，从Penicillium brefeldianum SMU03的发酵产物中分离得到9个化合物（Figure 1）。利用HR-ESI-MS确定了各化合物的分子式，结合¹H NMR、¹³C NMR、HSQC、HMBC、COSY、ROESY等多维核磁共振技术，并辅助以量子化学计算（DFT-¹³C NMR和ECD计算），成功解析了所有化合物的化学结构。 Figure 1. The chemical structures of compounds 1–9. Scheme 1. Plausible pathway for the biogenesis of 1 and 2. 基于化合物1的结构特征（包含倍半萜片段、苯并吡喃结构和高度氧化的多环核心），推测其生源合成途径涉及聚酮合酶途径与甲羟戊酸途径的协同作用：以乙酰辅酶A和丙二酰辅酶A为前体，经非还原性聚酮合酶（nrPKS）等酶催化形成聚酮中间体；法尼基焦磷酸（FPP）经萜烯环化酶催化形成倍半萜中间体；两者通过连续的分子间Diels-Alder反应形成含双环庚并[b]吡喃结构的中间体，再经氧化、环化等反应最终形成化合物1的独特多环骨架（Scheme 1）。化合物2作为倍半萜类化合物，被证实为化合物1生源合成过程中的关键前体衍生物，进一步支持了该生源途径的合理性。抗纤维化活性评价：以转化生长因子β1（TGF-β1）诱导的人肾近端小管上皮细胞（HK-2）为模型，通过CCK-8法检测细胞活力，Western blot法检测纤维化标志物纤维连接蛋白（FN）的表达水平，评价了所有化合物的抗纤维化活性。结果显示：化合物1和3在测试浓度范围内对HK-2细胞无明显细胞毒性；化合物1（40μmol·L⁻¹）和3（20μmol·L⁻¹）能显著抑制TGF-β1诱导的FN过表达，其活性与阳性对照药Galunisertib相当，表明这两个化合物具有潜在的抗肾纤维化作用，可能通过抑制细胞外基质沉积发挥抗纤维化活性。研究总结本研究从红树林根际土壤真菌Penicillium brefeldianum SMU03中成功分离鉴定出1个结构新颖且骨架罕见的杂萜化合物penicine A（1），以及2个新的次级代谢产物。化合物1的独特结构为杂萜类天然产物的结构多样性研究提供了新范例，其推测的生源合成途径为理解该类复杂多环化合物的生物合成机制提供了重要参考。生物活性研究表明，化合物1和3具有显著的抗肾纤维化活性，为开发新型抗肾纤维化药物提供了潜在候选化合物和作用靶点。该研究进一步证实了红树根际土壤真菌作为新型天然产物来源的巨大潜力，为海洋微生物资源的药用开发奠定了基础。扫码阅读原文 Citation: Cheng Xia, Di Lei, Wu Luying, Luo Qi. New meroterpenoids featuring a rare 3/5/6/6/11/6/6 fused-ring skeleton from Penicillium brefeldianum SMU03 and their antifibrotic activities[J]. Chinese Journal of Natural Medicines, 2026, 24(1): 112-118. DOI: 10.1016/S1875-5364(26)61081-3 原文链接：https://www.cjnmcpu.com/article/doi/10.1016/S1875-5364(26)61081-3 1 作者简介罗奇罗奇，南方医科大学中医药学院副教授、珠江医院特聘教授。主要从事灵芝内生真菌活性小分子发现及生物合成研究。获得珠江人才-青年拔尖（2022）、日本JSPS学者（2017）、中国科学院院长优秀奖（2017）。主持日本学术振兴会科学基金（JSPS）、国家自然科学基金、高层次人才引进科研启动经费项目等10余项。以通讯作者身份在J Clin Invest.、Carbohyd. Polym.、Org. Lett.、J. Nat. Prod、phytochemistry等期刊上发表SCI论文50余篇，以第一发明人申请或获授权发明专利6件。往期推荐【CJNM约稿】中国药科大学王莹|微生物天然产物药物创新现状与未来展望【CJNM优秀论文】广州医科大学张竞之|桃核承气汤减轻脓毒症诱导的急性肺损伤机制研究【CJNM封面论文】中国药科大学曹崇江|药食同源多糖在功能食品中的研究进展【CJNM优秀论文】广西中医药大学高红伟、苑仁祎坤|毛冬青中Jasurolignoside治疗急性肺损伤机制研究【CJNM优秀论文】郑州大学原梓乔、李海霞、赵文|靶向NLRP3炎症小体的天然产物在脂肪性肝病治疗中的作用机制与前景【CJNM优秀论文】上海中医药大学田建辉|中药单体组合TSZAF mc抑制肺癌转移的机制研究【CJNM优秀论文】中国药科大学张尊建、黄寅|黄芪甲苷与毛蕊异黄酮组合治疗阿霉素诱导的心肌病【CJNM优秀论文】中科院微生物研究所刘玲|基于分子网络技术从青霉属真菌中分离出蒽酮-环戊烯酮杂二聚体 CJNM是由中国药科大学主办的学术期刊，主要刊载天然药物相关研究，包括药理学、天然药物化学、天然产物生物合成、药物分析与代谢、药物靶点研究等。科睿唯安JCR2024年影响因子4.9，位于补充与替代医学一区（6/45）,药学一区（48/352）。2019年入选中国科技期刊卓越行动计划一期梯队期刊，2024入选中国科技期刊卓越行动计划二期英文梯队期刊，2025年入选江苏科技期刊卓越行动计划领军期刊。期刊官网：https://www.cjnmcpu.com/ 期刊邮箱：cpucjnm@163.com 期刊电话：025-83271565 欢迎点击关注，欢迎转载，留言开白。点击下方 “阅读全文” 查看文章全文

一致性评价生物类似药

2026-01-07

·Biotech前瞻

恒瑞PD-L1/TGF-β双抗胃癌适应症获批上市

点击蓝字关注我们本期看点科学界对TGF-β信号通路的认知正在刷新，中国研发的双特异性抗体已经将这一新理解转化为挽救生命的新希望。恒瑞医药自主研发的PD-L1/TGF-β双特异性抗体SHR-1701在晚期胃癌一线治疗III期临床研究中取得阳性结果，而在今天，这款产品的胃癌适应症获的批准上市，有望重塑整个胃癌的治疗格局。本期内容 01 恒瑞TGF-β双抗：胃癌适应症获批 02 TGF-β的悖论：从肿瘤抑制到促进的复杂转变 03 机制突破：代谢酶DLD成解题关键 04 总结与展望【01 恒瑞TGF-β双抗：胃癌适应症获批】 1 月 7 日，NMPA 官网显示，恒瑞医药的 1 类新药瑞拉芙普-α 注射液获批上市，联合氟尿嘧啶类和铂类药物用于经充分验证的检测评估PD-L1阳性（CPS≥1）的局部晚期不可切除、复发或转移性胃及胃食管结合部腺癌的一线治疗。截图来源：NMPA 官网恒瑞医药自主研发的PD-L1/TGF-β双特异性抗体SHR-1701在晚期胃癌一线治疗的III期临床研究中获得阳性结果。既往研究发现，TGF-β活跃可能导致抗PD-(L)1疗法效果不佳，因为TGF-β介导的免疫抑制会阻止T细胞浸润肿瘤，从而造成耐药。因此，理论上同时封锁PD-(L)1路径和TGF-β信号，可一方面解除肿瘤对T细胞的“免疫刹车”，另一方面拆除肿瘤微环境的纤维基质和抑制性屏障，实现双重抗肿瘤效应。这一理念催生了PD-(L)1/TGF-β双特异性抗体或融合蛋白的研发热潮，希望以“一石二鸟”的方式增强免疫治疗对“冷肿瘤”的效果。 SHR-1701是一种双功能融合蛋白，可以同时阻断PD-1/PD-L1通路，并中和肿瘤微环境中的TGF-β。PD-1和TGF-β负信号的共同抑制可带来比任一单独途径抑制更加有效的抗肿瘤免疫应答。在2024年ESMO大会上公布的III期研究结果显示，SHR-1701联合化疗在关键疗效指标上均显示出显著优势。在PD-L1 CPS≥5人群中，SHR-1701联合化疗组患者的中位总生存期达到16.8个月，显著优于对照组的10.4个月，死亡风险降低47%。在总体人群中，联合治疗组的中位总生存期也为15.8个月，对比对照组的11.2个月，死亡风险降低34%。除了生存期的显著改善，SHR-1701还显示出良好的安全性。两组≥3级治疗相关不良事件的发生率相当（62.6% vs 59.0%），未发现新的安全性信号。值得注意的是，SHR-1701在胃癌治疗中展现出全人群受益的特点。尤其在PD-L1阴性患者中，传统PD-1单抗治疗效果有限，而SHR-1701仍显示出显著疗效。在2025年欧洲肿瘤内科学会免疫肿瘤学大会（ESMO IO）上，一项针对HER2阴性晚期胃/胃食管结合部腺癌的III期研究事后分析结果引发关注。研究显示，创新型PD-L1/TGF-β双特异性抗体瑞拉芙普α（SHR-1701）联合化疗，为肝转移、腹膜转移、Lauren弥漫型等传统预后极差的患者群体，带来了生存期的显著延长。高危人群生存期大幅提升肝转移、腹膜转移与Lauren弥漫型胃癌，一直是临床治疗的难点。肝转移患者中位生存期通常仅1年左右，腹膜转移患者中位生存期更短至3–6个月。而研究数据显示，瑞拉芙普α联合CAPOX方案将肝转移患者中位总生存期延长至16.8个月，风险比降低54%；在腹膜转移亚组中，中位生存期提升至12.6个月；Lauren弥漫型患者生存期亦延长至16.4个月。随着PD-L1表达水平升高，获益进一步扩大，部分亚组风险比低至0.27。本次报道的在高危亚组人群中的数据提示，瑞拉芙普α可以为肝转移、腹膜转移、Lauren弥漫型等患者带来生存获益，为此类患者提供更佳的治疗选择，为胃癌精准免疫治疗提供新范式。【02 TGF-β的悖论：从肿瘤抑制到促进的复杂转变】 TGF-β信号通路在肿瘤发生发展中扮演着“双面派”角色。在正常细胞和早期肿瘤中，它抑制细胞增殖，发挥着肿瘤抑制作用；而在晚期肿瘤中，它却促进肿瘤进展和转移，转化为肿瘤促进因子。这种双重功能使得靶向TGF-β治疗陷入两难。理论上看，阻断TGF-β信号应能抑制肿瘤进展，但临床实践表明，针对TGF-β的单一疗法效果普遍不佳。中山大学团队的研究进一步揭示了一个被长期忽视的问题：TGF-β还能抑制肿瘤代谢，是胃癌细胞的“能量闸门”。当研究人员在胃癌原位患者来源异种移植（PDX）模型中使用两种TβR1抑制剂（galunisertib和vactosertib）进行干预时，观察到了矛盾结果：尽管治疗减少了转移灶数量，却未能改善生存率。抑制TGF-β信号未能改善胃癌模型的治疗效果更令人惊讶的是，18FDG PET/CT扫描显示，虽然抗TGF-β治疗降低了转移信号，但原位肿瘤表现出更快的生长和更高的代谢活性。这表明单纯阻断TGF-β信号可能产生促肿瘤生长的意外效应——阻断TGF-β后，肿瘤的“刹车”被松开，细胞代谢迅速加速，导致肿瘤体积更快增长。 03 机制突破：代谢酶DLD成解题关键中山大学团队的研究深入到代谢层面，发现TGF-β通过调节代谢酶DLD的活性来抑制肿瘤生长。 DLD是能量代谢中的核心分子。研究人员发现，TGF-β通过调节DLD第430位赖氨酸（K430）的乙酰化水平，影响DLD的二聚化及与PDH和α-KGDH酶复合体的组装，从而调控整个TCA循环通量。 TGF-β通过ACAT1介导的DLD-K430去乙酰化，抑制PDH/α-KGDH活性，限制胃癌细胞代谢。正常情况下，ACAT1位于线粒体内，可乙酰化DLD并增强其活性。而TGF-β刺激后，ACAT1发生从线粒体到细胞核的转位，无法再接触位于线粒体的DLD，从而导致DLD-K430乙酰化水平降低。双重靶向DLD和TGF-β信号可增强胃癌模型的疗效这一发现不仅解释了TGF-β如何调控DLD乙酰化，还揭示了代谢酶与信号通路之间的全新交互机制。基于上述发现，研究团队提出了一个创新性的治疗策略：同时靶向TGF-β信号和DLD代谢活性，以克服单一靶向TGF-β治疗的局限性。这种联合策略有效解决了抗TGF-β治疗引发的代谢适应性问题，为临床耐药提供了有前景的解决方案。从科学机制上看，双重靶向策略的成功在于：一方面抑制TGF-β信号可减少肿瘤转移，另一方面通过调节代谢可阻止原位肿瘤的生长加速，从而达到协同治疗效果。 04 总结与展望未来，随着更多创新靶点的涌现（如Claudin 18.2/4-1BB双特异性抗体TJ-CD4B）和新型药物设计策略（如双靶点微管蛋白和LSD1抑制剂）的探索，胃癌治疗策略将更加多元和精准。网络药理学等新兴学科的发展，进一步推动了从“单一靶点”到“网络调控”的治疗理念转变，为包括胃癌在内的复杂疾病治疗开辟了新途径。从基础研究的突破到临床应用的验证，中国在胃癌治疗领域正展现出强大的创新活力，为全球胃癌诊疗格局的演变贡献着重要力量。参考文献 Pan, YQ., Han, Y., Qian, ZY. et al. A preserved TGFβ cytostatic response through DLD-mediated metabolic modulation undermines anti-TGFβ therapy in gastric cancer. Nat Commun 16, 10016 (2025). Zhi Peng, et al. SHR-1701 Plus CAPOX for Advanced Gastric or Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma with High-Risk Features: Results from a Phase III Study. 2025 ESMO IO.243MO. ★

2025-12-27

·Biotech前瞻

恒瑞PD-L1/TGF-β双抗：胃癌三期成功，胰腺癌数据首次亮相

点击蓝字关注我们本期看点过去十年，胃癌治疗的突破主要集中在HER2、VEGFR2和PD-1等靶点。然而，2024-2025年，一个“老靶点”——TGF-β信号通路——正悄然回归舞台中央。中山大学肿瘤防治中心徐瑞华/鞠怀强团队在 Nature Communications 的研究表明，TGF-β不仅是肿瘤促进因素，也是胃癌细胞生长的重要“代谢刹车”，单纯抑制可能适得其反。这一发现解释了以往TGF-β靶向治疗受挫的原因，同时指明了新的策略方向。基于此理念，恒瑞医药自主研发的PD-L1/TGF-β双特异性抗体SHR-1701在晚期胃癌一线治疗III期临床研究中取得阳性结果，为胃癌治疗带来突破性进展。而最新披露的Ⅰb/Ⅱ期胰腺导管腺癌（PDAC）临床数据，则显示SHR-1701联合标准化疗同样具有可控安全性和显著抗肿瘤活性，初步描绘出潜在获益患者特征，为胰腺癌免疫治疗开辟了新的希望。本期内容 01 恒瑞TGF-β双抗：临床的突破性进展 02 TGF-β的悖论：从肿瘤抑制到促进的复杂转变 03 机制突破：代谢酶DLD成解题关键 04 总结与展望【01 恒瑞TGF-β双抗：临床的突破性进展】胰腺癌近日，北大肿瘤医院沈琳教授与复旦肿瘤医院虞先濬教授团队在 Signal Transduction and Targeted Therapy 发表Ⅰb/Ⅱ期研究，评估PD-L1/TGF-βRⅡ双功能融合蛋白SHR-1701联合白蛋白紫杉醇和吉西他滨（AG方案）一线治疗晚期/转移性胰腺导管腺癌（PDAC）的疗效与安全性。结果显示，该联合方案具有可控的安全性和较为可观的抗肿瘤活性，ORR达32.1%、DCR为78.6%，中位PFS和OS分别为5.6个月和10.3个月；同时，研究通过多维度生物标志物分析初步勾勒出潜在获益人群特征，如较高PD-L1表达、CA19-9显著下降、T细胞浸润增强及特定肿瘤分子亚型等，为PDAC免疫联合治疗及精准用药提供了重要依据，也为这一“癌王”领域带来了新的突破希望。除了胰腺癌以外，SHR-1701重点布局的瘤种是胃癌。胃癌恒瑞医药自主研发的PD-L1/TGF-β双特异性抗体SHR-1701在晚期胃癌一线治疗的III期临床研究中获得阳性结果。既往研究发现，TGF-β活跃可能导致抗PD-(L)1疗法效果不佳，因为TGF-β介导的免疫抑制会阻止T细胞浸润肿瘤，从而造成耐药。因此，理论上同时封锁PD-(L)1路径和TGF-β信号，可一方面解除肿瘤对T细胞的“免疫刹车”，另一方面拆除肿瘤微环境的纤维基质和抑制性屏障，实现双重抗肿瘤效应。这一理念催生了PD-(L)1/TGF-β双特异性抗体或融合蛋白的研发热潮，希望以“一石二鸟”的方式增强免疫治疗对“冷肿瘤”的效果。 SHR-1701是一种双功能融合蛋白，可以同时阻断PD-1/PD-L1通路，并中和肿瘤微环境中的TGF-β。PD-1和TGF-β负信号的共同抑制可带来比任一单独途径抑制更加有效的抗肿瘤免疫应答。在2024年ESMO大会上公布的III期研究结果显示，SHR-1701联合化疗在关键疗效指标上均显示出显著优势。在PD-L1 CPS≥5人群中，SHR-1701联合化疗组患者的中位总生存期达到16.8个月，显著优于对照组的10.4个月，死亡风险降低47%。在总体人群中，联合治疗组的中位总生存期也为15.8个月，对比对照组的11.2个月，死亡风险降低34%。除了生存期的显著改善，SHR-1701还显示出良好的安全性。两组≥3级治疗相关不良事件的发生率相当（62.6% vs 59.0%），未发现新的安全性信号。值得注意的是，SHR-1701在胃癌治疗中展现出全人群受益的特点。尤其在PD-L1阴性患者中，传统PD-1单抗治疗效果有限，而SHR-1701仍显示出显著疗效。在2025年欧洲肿瘤内科学会免疫肿瘤学大会（ESMO IO）上，一项针对HER2阴性晚期胃/胃食管结合部腺癌的III期研究事后分析结果引发关注。研究显示，创新型PD-L1/TGF-β双特异性抗体瑞拉芙普α（SHR-1701）联合化疗，为肝转移、腹膜转移、Lauren弥漫型等传统预后极差的患者群体，带来了生存期的显著延长。高危人群生存期大幅提升肝转移、腹膜转移与Lauren弥漫型胃癌，一直是临床治疗的难点。肝转移患者中位生存期通常仅1年左右，腹膜转移患者中位生存期更短至3–6个月。而研究数据显示，瑞拉芙普α联合CAPOX方案将肝转移患者中位总生存期延长至16.8个月，风险比降低54%；在腹膜转移亚组中，中位生存期提升至12.6个月；Lauren弥漫型患者生存期亦延长至16.4个月。随着PD-L1表达水平升高，获益进一步扩大，部分亚组风险比低至0.27。本次报道的在高危亚组人群中的数据提示，瑞拉芙普α可以为肝转移、腹膜转移、Lauren弥漫型等患者带来生存获益，为此类患者提供更佳的治疗选择，为胃癌精准免疫治疗提供新范式。【02 TGF-β的悖论：从肿瘤抑制到促进的复杂转变】 TGF-β信号通路在肿瘤发生发展中扮演着“双面派”角色。在正常细胞和早期肿瘤中，它抑制细胞增殖，发挥着肿瘤抑制作用；而在晚期肿瘤中，它却促进肿瘤进展和转移，转化为肿瘤促进因子。这种双重功能使得靶向TGF-β治疗陷入两难。理论上看，阻断TGF-β信号应能抑制肿瘤进展，但临床实践表明，针对TGF-β的单一疗法效果普遍不佳。中山大学团队的研究进一步揭示了一个被长期忽视的问题：TGF-β还能抑制肿瘤代谢，是胃癌细胞的“能量闸门”。当研究人员在胃癌原位患者来源异种移植（PDX）模型中使用两种TβR1抑制剂（galunisertib和vactosertib）进行干预时，观察到了矛盾结果：尽管治疗减少了转移灶数量，却未能改善生存率。抑制TGF-β信号未能改善胃癌模型的治疗效果更令人惊讶的是，18FDG PET/CT扫描显示，虽然抗TGF-β治疗降低了转移信号，但原位肿瘤表现出更快的生长和更高的代谢活性。这表明单纯阻断TGF-β信号可能产生促肿瘤生长的意外效应——阻断TGF-β后，肿瘤的“刹车”被松开，细胞代谢迅速加速，导致肿瘤体积更快增长。 03 机制突破：代谢酶DLD成解题关键中山大学团队的研究深入到代谢层面，发现TGF-β通过调节代谢酶DLD的活性来抑制肿瘤生长。 DLD是能量代谢中的核心分子。研究人员发现，TGF-β通过调节DLD第430位赖氨酸（K430）的乙酰化水平，影响DLD的二聚化及与PDH和α-KGDH酶复合体的组装，从而调控整个TCA循环通量。 TGF-β通过ACAT1介导的DLD-K430去乙酰化，抑制PDH/α-KGDH活性，限制胃癌细胞代谢。正常情况下，ACAT1位于线粒体内，可乙酰化DLD并增强其活性。而TGF-β刺激后，ACAT1发生从线粒体到细胞核的转位，无法再接触位于线粒体的DLD，从而导致DLD-K430乙酰化水平降低。双重靶向DLD和TGF-β信号可增强胃癌模型的疗效这一发现不仅解释了TGF-β如何调控DLD乙酰化，还揭示了代谢酶与信号通路之间的全新交互机制。基于上述发现，研究团队提出了一个创新性的治疗策略：同时靶向TGF-β信号和DLD代谢活性，以克服单一靶向TGF-β治疗的局限性。这种联合策略有效解决了抗TGF-β治疗引发的代谢适应性问题，为临床耐药提供了有前景的解决方案。从科学机制上看，双重靶向策略的成功在于：一方面抑制TGF-β信号可减少肿瘤转移，另一方面通过调节代谢可阻止原位肿瘤的生长加速，从而达到协同治疗效果。 04 总结与展望未来，随着更多创新靶点的涌现（如Claudin 18.2/4-1BB双特异性抗体TJ-CD4B）和新型药物设计策略（如双靶点微管蛋白和LSD1抑制剂）的探索，胃癌治疗策略将更加多元和精准。网络药理学等新兴学科的发展，进一步推动了从“单一靶点”到“网络调控”的治疗理念转变，为包括胃癌在内的复杂疾病治疗开辟了新途径。从基础研究的突破到临床应用的验证，中国在胃癌治疗领域正展现出强大的创新活力，为全球胃癌诊疗格局的演变贡献着重要力量。参考文献 Pan, YQ., Han, Y., Qian, ZY. et al. A preserved TGFβ cytostatic response through DLD-mediated metabolic modulation undermines anti-TGFβ therapy in gastric cancer. Nat Commun 16, 10016 (2025). Zhi Peng, et al. SHR-1701 Plus CAPOX for Advanced Gastric or Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma with High-Risk Features: Results from a Phase III Study. 2025 ESMO IO.243MO. ★

100 项与 Galunisertib 相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D10437	Galunisertib	-	DB11911

研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
肌萎缩侧索硬化	临床3期	-	-	2026-06-30
骨髓增生异常综合征	临床3期	德国	Eli Lilly & Co.	2014-03-01
骨髓增生异常综合征	临床3期	意大利	Eli Lilly & Co.	2014-03-01
骨髓增生异常综合征	临床3期	西班牙	Eli Lilly & Co.	2014-03-01
转移性结直肠癌	临床2期	荷兰	Eli Lilly & Co.	2018-08-24
转移性去势抵抗性前列腺癌	临床2期	美国	Eli Lilly & Co.	2016-05-03
直肠腺癌	临床2期	美国	Eli Lilly & Co.	2016-03-24
复发性非小细胞肺癌	临床2期	美国	Eli Lilly & Co.	2015-01-01
复发性非小细胞肺癌	临床2期	西班牙	Eli Lilly & Co.	2015-01-01
晚期肝细胞癌	临床2期	中国	Eli Lilly & Co.	2014-08-08

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临床结果

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT01582269 (CTgov)	临床2期	复发性胶质母细胞瘤	158	Galunisertib (Arm A: Galunisertib)	餘鹽蓋齋鹽願繭觸遞艱(鹹襯膚獵積鹽壓廠鹽積) = 積簾餘選選顧廠艱積襯鏇蓋蓋窪醖鏇鹽範選艱 (鑰齋範繭糧鬱糧艱壓衊, 選窪憲選鏇願衊製獵衊 ~ 範鑰築網齋獵遞齋製蓋) 更多	-	2025-11-24
NCT01582269 (CTgov)	临床2期	复发性胶质母细胞瘤	158	Lomustine+Galunisertib (Arm B: Galunisertib + Lomustine)	餘鹽蓋齋鹽願繭觸遞艱(鹹襯膚獵積鹽壓廠鹽積) = 遞壓餘製憲憲繭簾齋築鏇蓋蓋窪醖鏇鹽範選艱 (鑰齋範繭糧鬱糧艱壓衊, 窪襯膚醖顧網築選範淵 ~ 鏇蓋醖鹹構齋衊夢壓鹽) 更多	-	2025-11-24
NCT03206177 (CTgov)	临床1期	卵巢癌肉瘤	26	Galunisertib+Carboplatin+Paclitaxel	艱選憲醖餘製衊齋蓋襯 = 構鑰網鹹鏇積襯繭繭廠築鬱窪顧簾繭淵鑰積繭 (網廠壓憲膚廠鹹艱鏇願, 遞蓋獵餘齋壓衊齋鬱獵 ~ 齋蓋鑰範襯選艱積齋鏇) 更多	-	2024-08-07
NCT02423343 (Pubmed)	临床2期	实体瘤 \| 非小细胞肺癌	41	Galunisertib	繭齋窪積範繭簾糧獵積(餘觸齋遞築築齋襯鏇選) = 7, 28% 鑰蓋壓鹽遞襯獵鏇鹽糧 (醖積糧憲鹹獵糧壓鹽遞 ) 更多	-	2023-07-28
NCT02688712 (Phase II Trial of TGFβ Type I Receptor Inhibitor, ASTRO2022)	临床2期	局部晚期直肠癌新辅助 phospho-Smad2	38	Galunisertib + Neoadjuvant Chemoradiation	築製齋襯齋鹽鹽糧淵鹽(鬱鏇夢積鏇構鬱壓製艱) = 鬱餘選選膚艱鹹顧鑰顧糧顧網膚憲遞簾廠淵艱 (築網網鹽鬱獵選簾構膚 ) 更多	积极	2022-11-01
NCT02688712 (Pubmed) 人工标引	临床2期	直肠癌新辅助	35	chemoradiotherapy+galunisertib	選壓繭襯衊繭願積獵範(廠艱襯簾糧鹹廠願醖醖) = diarrhoea (16%) and haematological toxicity (18%) 襯衊襯艱鹽獵鹽築艱顧 (夢簾窪窪範鑰鬱壓鹹遞 ) 更多	积极	2022-08-08
NCT02688712 (ASCO2022) 人工标引	临床2期	局部晚期直肠癌新辅助	35	Galunisertib+5-fluorouracil+capecitabine+radiation	顧鏇糧顧範鏇觸鬱膚齋(襯鹹憲構齋網鏇顧艱窪) = 窪蓋衊構選膚鏇醖範廠淵範憲糧鑰壓網齋襯餘 (壓遞憲製遞衊鑰範築願 ) 更多	积极	2022-06-02
NCT02423343 (P413, CTgov)	临床1/2期	肝细胞癌 \| 复发性非小细胞肺癌	41	Nivolumab+Galunisertib (Galunisertib + Nivolumab (Cohort 1) Phase 1b)	願齋繭鹹獵齋鹹鹹餘繭(顧築糧獵顧淵製網餘製) = 壓憲積遞繭衊遞願鬱構鹹積遞淵製鑰餘糧餘願 (顧衊襯網齋衊淵獵鑰顧, 艱願餘糧糧餘範鬱範蓋 ~ 餘選積膚艱範膚鏇餘糧) 更多	-	2021-09-09
NCT02423343 (P413, CTgov)	临床1/2期	肝细胞癌 \| 复发性非小细胞肺癌	41	Nivolumab+Galunisertib (Galunisertib + Nivolumab (Cohort 2) Phase 1b)	願齋繭鹹獵齋鹹鹹餘繭(顧築糧獵顧淵製網餘製) = 醖積構積築醖艱鹽蓋築鹹積遞淵製鑰餘糧餘願 (顧衊襯網齋衊淵獵鑰顧, 衊網餘壓鏇範醖窪憲餘 ~ 餘顧積鹹製鹹淵鹽選淵) 更多	-	2021-09-09
NCT01246986 (Pubmed \| Cancer Med) 人工标引	临床1期	晚期肝细胞癌	8	ramucirumab+galunisertib	鬱淵鑰夢艱網願構窪顧(繭蓋築膚糧醖蓋醖遞醖) = 餘簾遞襯繭衊廠鑰廠網觸顧簾鬱鹽鑰選簾壓廠 (夢網窪夢簾鑰遞選糧蓋 ) 更多	不佳	2021-05-01
NCT02734160 (Pubmed \| J Immunother Cancer) 人工标引	临床1期	转移性胰腺癌一线 \| 二线	-	Galunisertib+Durvalumab (dose-finding phase)	繭簾鬱糧鬱顧築餘襯範(淵網觸鏇壓鹽積範窪繭) = 夢顧艱衊願製繭簾願蓋膚廠繭網觸糧築衊鹹選 (遞簾顧繭獵繭獵觸夢夢 )	积极	2021-03-01
NCT02734160 (Pubmed \| J Immunother Cancer) 人工标引	临床1期	转移性胰腺癌一线 \| 二线	-	Galunisertib+Durvalumab (expansion cohort phase)	餘簾壓襯鬱齋鑰遞艱積(憲積壓衊鑰顧鹽鹹鏇構) = 夢廠獵繭顧顧鑰鬱獵網簾糧製夢繭選蓋醖構鑰 (壓憲簾鬱廠蓋壓衊壓繭, 1.58 ~ 3.09) 更多	积极	2021-03-01
NCT02178358 (CTgov)	临床2期	晚期肝细胞癌	132	LY2157299+Sorafenib (150 mg Galunisertib + 400 mg Sorafenib Therapy)	範艱遞選糧積範鹽範鑰 = 繭繭糧構觸醖觸蓋顧憲衊醖繭範醖鑰膚糧醖糧 (選廠築鏇膚範醖餘築膚, 願遞餘襯鏇衊選襯夢網 ~ 艱膚顧範簾醖艱選鏇範) 更多	-	2020-12-02
NCT02178358 (CTgov)	临床2期	晚期肝细胞癌	132	Placebo+Sorafenib (400 mg Sorafenib + Placebo Therapy)	範艱遞選糧積範鹽範鑰 = 顧顧糧獵構製觸餘鑰遞衊醖繭範醖鑰膚糧醖糧 (選廠築鏇膚範醖餘築膚, 蓋構鬱夢遞艱膚鹽餘廠 ~ 壓鬱繭夢鹽築壓獵餘鹹) 更多	-	2020-12-02