Retlirafusp alfa

——来自Bispecific antibody therapies         在抗体药物的研发逻辑中，靶点的选择始终是决定管线成败与商业价值的核心枢纽。毋庸置疑，全新靶点的挖掘与验证能够赋予抗体药物颠覆性的核心价值，是创新药企冲击“First-in-class”的终极高地；然而，其背后伴随的动辄数亿美元的研发成本、漫长的靶点确证周期以及极高的临床失败风险，也让这一路径充满了不确定性。相比之下，那些经过临床验证的已有靶点，尽管在“从0到1”的突破性上略显逊色，但其明确的生物学机制、清晰的成药路径以及可借鉴的临床经验，对于抗体药的开发仍有着不可忽视的基石作用。         正是基于对已有靶点生物学功能的深度理解与复用，近年来抗体药物研发逐渐从单抗向双特异性抗体（双抗）乃至多特异性抗体演进，并由此催生了一批“双抗热门靶点”（如PD-1/L1、CTLA-4、VEGF、CD3、HER2等）。这些靶点已在单抗时代证明了其安全性与有效性，为双抗研发提供了极高的起点与风险缓冲。从这些热门靶点出发，通过不同的组合逻辑进行重新配置——例如免疫检查点的协同阻断、靶向肿瘤抗原与免疫细胞连接器（CD3）的桥接、或是促血管生成与免疫激活的联合——不仅能够巧妙规避全新靶点探索的盲目性，更能借助靶点间的空间协同或功能互补，克服单药耐药、拓宽治疗窗口、甚至实现“1+1>2”的全新作用机制。接下来，我们一起回顾总结一下近年来双抗热门靶点。 一、T细胞衔接器（一端抓T细胞CD3，一端抓肿瘤抗原）：最成熟，最怕CRS  核心原理：用一个药同时勾住T细胞（通过CD3）和肿瘤细胞（通过肿瘤抗原），强行在两者之间搭一座桥（免疫突触），让T细胞直接杀死肿瘤。 为什么血液瘤成功多、实体瘤难？ ·血液瘤（白血病、淋巴瘤）：癌细胞在血液/淋巴结里游荡，抗原一致，T细胞容易碰到，所以已上市多个药。  ·实体瘤（肺癌、胃癌）：正常组织也表达类似抗原容易误伤（脱靶），肿瘤内部T细胞进不去，还有致密的组织屏障，目前只有少数突破。  1）血液系统肿瘤的热点组合  CD19×CD3——贝林妥欧单抗（商品名Blincyto，美国安进公司，2014年美国获批） ·治什么：B细胞前体急性淋巴细胞白血病（一种B细胞恶性增殖的血液癌），以及清除治疗后体内残留的极少量癌细胞（微小残留病）。  ·为什么选CD19：B细胞系列都会均匀表达CD19，正常组织里主要是B细胞（药物抑制B细胞后多数可恢复）。  ·主要问题：这类药物在体内消失很快（半衰期短），需要持续静脉输液；容易引发细胞因子释放综合征（CRS，全身炎症）和神经损伤；发烧很常见。 CD20×CD3——莫妥珠单抗（Lunsumio，瑞士罗氏，用于滤泡性淋巴瘤）、艾可瑞妥单抗（Epkinly，丹麦Genmab/美国艾伯维，用于弥漫大B和滤泡性淋巴瘤）、格菲妥单抗（Columvi，瑞士罗氏，用于弥漫大B，特殊结构：两个端抓CD20、一个端抓CD3） ·思路：用激活的T细胞替代化疗，实现“无化疗”治疗。用于滤泡性淋巴瘤/弥漫大B后线，正向一线固定疗程推进。  ·副作用：CRS、血象抑制（中性粒细胞减少、贫血）、感染。格菲妥因静脉输注导致血液浓度高，CRS和造血抑制更明显；莫妥珠在惰性淋巴瘤中CRS相对低。  BCMA×CD3——特立妥单抗（Tecvayli，美国强生）、埃纳妥单抗（Elrexfio，美国辉瑞）、利伏赛坦单抗（Lynozyfic，美国再生元，2025年获批） ·治什么：复发或难治性多发性骨髓瘤（浆细胞恶性病）。多数皮下注射，正向前线联合达雷妥尤单抗（抗CD38单抗）推进。  ·为什么选BCMA：浆细胞高表达，但正常B/浆细胞也表达。  ·主要问题：CRS、ICANS（神经毒性）、感染、血细胞减少。文献汇总CRS发生率：特立妥约72%、埃纳妥约56%、利伏赛坦约46%，但严重（3级及以上）通常少于5%。  GPRC5D×CD3——塔奎妥单抗（Talvey，美国强生） ·治什么：多发性骨髓瘤后线，解决对BCMA耐药或肿瘤丢失BCMA的问题。  ·特殊毒性：GPRC5D在皮肤、指甲、口腔也有表达，所以除CRS外，还有味觉障碍、皮肤/指甲毒、口干。  ·未来方向：BCMA和GPRC5D双TCE联合或序贯，防抗原丢失。  血液TCE看三件事：比同靶药降CRS没有、能否皮下注射省事、是否防抗原逃逸。 2）实体瘤的热点组合  DLL3×CD3——塔拉妥单抗（Imdelltra，美国安进/国内百济神州商品“安泰适”） ·治什么：广泛期小细胞肺癌（进展快、恶性高的神经内分泌肿瘤）后线。2024美国获批，2025转完全批准，2026国内附条件获批。  ·为什么选DLL3：小细胞肺癌高表达，正常神经组织低。  ·副作用：CRS、ICANS、食欲下降、恶心。小细胞患者体质差，首次给药监测和逐步加量非常关键。  ·在研：ZG006（中国泽璟/艾伯维，DLL3双表位×CD3三抗，小细胞II–III期）、HPN328/gocatamig（DLL3×CD3，海外早期）。  CLDN18.2×CD3——胃癌/胰腺癌主战场 ·难点：CLDN18.2是胃黏膜屏障蛋白，正常胃黏膜也表达。核心策略是“选高表达人群+免疫组化筛阈值+低亲和力CD3+逐步加量”来降胃肠毒。  ·国内进展：QLS31905（齐鲁制药，胃癌III期、胰腺I/II期）、IBI389（信达/礼来，胃/胰腺I期客观缓解率约30%）、ASP2138（日本安斯泰来/Merus，胃癌一线III期）、AZD5863（英国阿斯利康，国内临床申报）。  ·主要问题：胃肠道毒、CRS、胃黏膜损伤。  STEAP1×CD3——xaluritamig/AMG509（美国安进/Xencor） ·治什么：去势抵抗性前列腺癌（对去雄激素治疗仍进展）III期。靶点更限前列腺，但肌肉骨痛、关节炎样反应和CRS都要管。  其他早期：CEA×CD3（胃肠癌，肝毒/脱靶风险）、PSMA×CD3（前列腺癌，pasotuxizumab客观缓解率约19%）、GPC3×CD3（CM350，康诺亚，肝细胞癌）、EGFR×CD3遮蔽型（时迈药业SMET12/CMDE005，降皮肤毒）。 ·实体瘤通用难题：“正常组织也表达”和“T细胞进不去”，比血液瘤更依赖抗原筛选、低亲和力CD3、掩蔽型/条件激活（只在肿瘤微环境解开）。  二、NK/巨噬细胞衔接器：想绕开CD3毒性，但仍早期  NK衔接（CD16a×肿瘤抗原） ·例如CD16a×EGFR（胃/胰腺早期）、CD16a×CD30（霍奇金探索）。CD16a是NK细胞表面“抓抗体”的受体。理论是不靠CD3，通过NK细胞抗体依赖杀伤，CRS通常低于TCE，但单药抗肿瘤强度也常弱于TCE。  巨噬衔接（CD47×肿瘤抗原） ·CD47是肿瘤上的“别吃我”信号，但红细胞也高表达，单用CD47单抗贫血/凝集重。国内AK132（康方生物，CLDN18.2×CD47）用CLDN18.2把巨噬重定向限定在胃/胰腺，降低红毒；凡恩世PT886也做CLDN18.2×CD47。仍需证明“低红毒”不是纸上设计，感染、造血抑制、输液反应也要管。  激活性巨噬（CD40×4-1BB、NKG2D类）：偏冷肿瘤重编程，离商业化远。 三、双免疫/微环境双抗：不是“两个检查点叠加”就行  不直接用CD3打细胞，而是把“松刹车、抗血管、共刺激、抑TGF”组合到一个分子。 PD-1×CTLA-4——卡度尼利（康方生物AK104，商品开坦尼） ·治什么：国内宫颈癌、胃/胃食管结合部癌已批，胆道/食管/肝癌扩展。  ·原理：PD-1和CTLA-4都是T细胞“刹车”。双阻断替代“K药（帕博利珠单抗）+伊匹木单抗（CTLA-4单抗）”联合，借空间/亲和力设计把CTLA-4更多放在PD-1高表达的肿瘤微环境，降低外周肠炎/肝毒。  ·副作用：免疫性肠炎、肝炎、内分泌病（甲状腺/垂体/肾上腺）、皮疹；联合化疗再加骨髓抑制。KN046（康宁杰瑞/思路迪等，PD-L1×CTLA-4）做胰腺/肺鳞癌/食管III期，免疫毒+化疗毒叠加。  PD-1×VEGF / PD-L1×VEGF ·依沃西（康方AK112，PD-1×VEGF-A）：国内非小细胞肺癌（PD-L1阳性一线、TKI耐药后等）已批。康方生物与美国Summit Therapeutics公司合作，在海外开展III期临床试验。HARMONi-2是一项III期临床试验，对比依沃西和K药在PD-L1阳性非小细胞肺癌中，无进展生存期分别为11.1个月对5.8个月。  ·其他：三生制药SSGJ-707（PD-1×VEGF，与美国辉瑞合作，非小细胞肺癌后期）、PM8002（普米斯/BioNTech，PD-L1×VEGF）、BNT327/替索木法米（PD-L1×VEGF）。  ·原理：VEGF不仅促血管生成，还抑制树突细胞成熟和T细胞浸润，抗VEGF改善灌注+免疫冷转热。  ·问题：出血（尤其肺鳞癌/用抗凝药）、高血压、蛋白尿，加免疫性甲状腺炎/肺炎/肠炎；肺鳞癌历史出血顾虑需分层管理。  PD-1×TIGIT / PD-L1×TIGIT ·rilvegostomig（英国阿斯利康，PD-1×TIGIT）胆总管/胃/非小细胞肺癌后期；ZG005（泽璟，PD-1×TIGIT）宫颈/肝/神经内分泌早期；HLX301（复宏汉霖，PD-L1×TIGIT）。  ·原理：TIGIT与PD-1在耗竭T/NK上共表达，双阻协同。但TIGIT单药多失败，双抗必须靠III期总生存期证明不是“PD-1加个陪跑”。  ·毒性：免疫性肺炎/肠炎/甲功异常，加化疗后血象毒。  PD-L1×4-1BB（条件共刺激）——LBL-024（维立志博，opamtistomig） ·只有结合PD-L1才暴露4-1BB（T细胞“加油”按钮），主攻高分化神经内分泌癌（EP-NEC，一线联合化疗客观缓解率约75%、后线单药约33%），非小细胞肺癌/胃癌II期。同类MCLA-145（PD-L1×4-1BB）海外非小细胞肺癌早期。  ·问题：4-1BB即使“条件”也可能肝酶升高、免疫性肝炎，EP-NEC小人群外推谨慎。  PD-(L)1×TGF-β——恒瑞瑞拉芙普α（SHR-1701，PD-L1×TGF-β受体II Trap） ·胃/胃食管结合部一线已批，联合阳性评分（CPS）≥5总生存16.8对10.4个月、全人群15.8对11.2。  ·原理：TGF-β高（胃、食管、胰腺癌）促纤维化/抑T细胞，单用TGF药毒大，双分子局部同时松PD-1和吸TGF。  ·问题：TGF抑制相关出血、伤口不愈合、免疫毒；TGF通路还涉心血管/纤维化平衡，剂量窗窄。天境TJ-L1K（PD-L1×TGFβ）国内早期。  其他微环境：PD-L1×OX40、4-1BB×FAP、CD40×4-1BB等多在早期，核心“局部共刺激/巨噬重编程”，离上市远但代表降毒方向。 四、双受体/双表位阻断：解决单靶耐药和信号冗余  不调动T细胞，直接同时按住两条致癌信号，或用一个抗原两个表位强迫聚类内吞。 EGFR×c-Met——埃万妥单抗（Rybrevant，美国强生） ·治什么：EGFR外显子20插入突变非小细胞肺癌已批，推一线联合、奥希替尼耐药后、联合三代TKI。  ·原理：Met是EGFR靶向药经典旁路，双靶防绕路；保留Fc做抗体依赖杀伤/巨噬吞噬。  ·副作用：皮疹、甲沟炎、腹泻（EGFR类），输液反应、低白蛋白/外周水肿（Met类），凝血/静脉血栓需关注；皮下制剂在推降输液反应。  HER2双表位——泽尼达妥单抗（Zanidatamab，2024美国获批） ·胆道癌已批，胃/结直肠扩展；两不同HER2表位强迫聚类、内吞、增强杀伤，解决单表位耐药。副作用腹泻、恶心、输液反应；不典型CRS。  HER2×HER3——泽妥珠单抗（Zenocutuzumab，2024获批） ·NRG1融合非小细胞肺癌/胰腺癌；HER3常参与HER2耐药，双表位断旁路。毒以腹泻、输液反应、低钾/代谢异常为主。  其他：EGFR×HER3双抗ADC（BL-B01D1/伦康依隆妥，百利天恒/美国百时美施贵宝，鼻咽癌获批、食管/三阴性乳腺癌在报）属“双抗+毒药载荷”，既堵信号又递毒，毒性＝靶向毒+载荷毒（骨髓抑制、胃肠、间质性肺炎视毒素而定）。 五、非肿瘤双抗：商业化最稳的两块是眼科和血友病  VEGF×Ang-2——法瑞西单抗（Vabysmo/faricimab，罗氏/中外） ·湿性年龄相关黄斑变性、糖尿病黄斑水肿、视网膜静脉阻塞已批，可延到每3–4个月一针。VEGF管新生血管、Ang-2管血管不稳/炎症，双阻更久控渗。  ·副作用：结膜出血、飞蚊、白内障、眼压高、眼内炎症；罕见但重是视网膜血管炎/闭塞性血管炎，需停药并眼科随访。国产ASKG712（奥赛康/AskGene）、IBI324/OLN324跟进。  VEGF×补体——IBI302/依莫芙普α（信达，VEGF×C3b/C4b） ·黄斑变性III期，可延至16周；补体参与黄斑炎症/萎缩，双路降打针频率。OCUL101（VEGF×C5，欧科健）覆盖黄斑变性/水肿/地图样萎缩II/III期。  FIXa×FX——艾美赛珠单抗（Hemlibra/emicizumab，罗氏/中外） ·A型血友病替代凝血因子VIII，皮下长效，年销售估计40亿美元以上。模拟凝血因子VIIIa把IXa和X凑一起激活X。  ·问题：血栓（尤其合并凝血因子VIII旁路药时）、注射反应、抗药抗体；儿童/伴抑制物人群剂量和血栓监测是重点。  自免TCE（新方向未获批）：CD19×CD3、BCMA×CD3做系统性红斑狼疮、免疫性血小板减少、重症肌无力“B/浆细胞重置”，理论近似体内CAR-T但现货化；CM335、EMB-06、CM336等I–II期。问题仍是CRS、感染、B细胞长期耗竭、复发，自免比肿瘤更怕过度免疫抑制。 呼吸/炎症：TSLP×IL-13、TSLP×IL-4R、IL-33×IL-13等覆盖2型炎症（哮喘、鼻息肉、皮炎），早期；毒以感染、免疫调节反应为主。 总览表（按类型看组合、疾病、企业和副作用）  类型 热点组合 理论依据/为什么这么搭 主要疾病 国内外头部企业、阶段 主要问题/副作用 TCE·血液 CD19×CD3 B系均一表达CD19，T细胞经CD3直接杀伤；BiTE无Fc、半衰期短 B-ALL、MRD 安进Blincyto，已上市（2014起）；国内多款在研 CRS、神经毒（ICANS）、持续静脉输注不便；发热常见 TCE·血液 CD20×CD3 替代化疗做chemo-free；不同价型/阶梯给药降CRS FL、DLBCL后线及前线 罗氏Lunsumio/Mosunetuzumab、Glofitamab；Genmab/艾伯维Epkinly；再生元Odronextamab；国内信达、智翔、正大天晴等III/后期 CRS（Mosunetuzumab约30%、Glofitamab联合更高）、中性粒减少、感染；Glofitamab STARGLO二线DLBCL OS 25.5 vs 12.5月 TCE·血液 BCMA×CD3 浆细胞BCMA高表达，T细胞直接杀MM；皮下+阶梯给药降重度CRS 复发难治MM，向前线推 强生Teclistamab、辉瑞Elranatamab、再生元/赛诺菲Linvoseltamab已上市；国内智翔、康诺亚、信达等III CRS总体高但多1–2级（Teclistamab约72%、Elranatamab约58%、Linvoseltamab约46%），ICANS少；血象抑制、感染、低丙球 TCE·血液 GPRC5D×CD3 BCMA丢失/耐药后接力；GPRC5D不依赖BCMA 后线MM、BCMA后 强生Talquetamab已上市；国内维立志博LBL-034 II期、天广实/本道三抗早期 CRS、ICANS；特有皮肤/指甲/口腔黏膜/味觉障碍 TCE·实体 DLL3×CD3 SCLC DLL3高、正常神经低；T细胞入瘤直接杀 广泛期SCLC后线/前线 安进Tarlatamab（Imdelltra，已上市；国内百济安泰适）；泽璟ZG006 DLL3双表位三抗II–III；默沙东MK-6070三抗早期 CRS（多1–2级）、ICANS、食欲下降/恶心；SCLC体质差，首剂监测关键 TCE·实体 CLDN18.2×CD3 胃/胰腺CLDN18.2高，但正常胃也表达；低CD3亲和力+阶梯给药 胃癌、胰腺腺癌 齐鲁QLS31905 III、信达IBI389后期、安斯泰来/Merus ASP2138胃一线III、AZ AZD5863 I/II CRS、胃肠毒、胃黏膜相关不良反应；必须IHC定表达阈值 TCE·实体 STEAP1×CD3 前列腺癌STEAP1相对限前列腺；T细胞局部激活 mCRPC 安进/Xencor Xaluritamig/AMG509 III CRS、肌肉骨骼痛/关节样毒；前期PSA下降/影像缓解但联合用药毒性管理重 TCE·实体/其他 CEA、PSMA、GPC3、EGFR（遮蔽）等 解决“正常组织脱靶+T细胞进不去”；masked/低亲和降系统毒 结直肠癌、前列腺、肝癌、EGFR实体瘤 时迈SMET12/CMDE005（EGFR×CD3遮蔽）、康诺亚CM350（GPC3）、海外PSMA/KLK2早期 共性CRS；CEA肝毒、PSMA口干/低涎、EGFR皮肤毒；实体瘤总体ORR和耐久性仍弱于血液 NK/巨噬 CD16a×肿瘤抗原 NK经FcγRIIIa杀瘤，不依赖CD3，CRS相对低 胃、淋巴等探索 多家早期（CD16a×EGFR、CD16a×CD30等） 杀伤强度常弱于TCE；仍需肿瘤选择性 巨噬 CD47×肿瘤抗原（如CLDN18.2×CD47） 阻断“别吃我”SIRPα-CD47，招巨噬细胞；用肿瘤抗原限红系毒 胃、胰腺等 康方AK132（CLDN18.2×CD47）I期；凡恩世PT886早期 单药CD47贫血/凝集；双抗看能否真降红毒，仍有感染、血象抑制 双免疫 PD-1×CTLA-4 / PD-L1×CTLA-4 双检查点替代“K药+伊匹”，靠价型/亲和把CTLA-4更多放TME，降肠肝毒 宫颈、胃、食管、胰腺、间皮 康方卡度尼利已上市（宫颈/胃等）；康宁KN046 III（胰腺/鳞肺/食管） 肠炎、肝炎、内分泌、皮疹；联合化疗再加骨髓抑制 双免疫 PD-1×VEGF / PD-L1×VEGF 抗血管改善灌注和DC成熟，PD-1松刹车，冷肿瘤转热 NSCLC、宫颈、肝胆、胆道 康方依沃西（AK112，已上市NSCLC；Summit海外III）、三生SSGJ-707（辉瑞合作III）、普米斯/BNT PM8002、宜明/Instil VEGFA/PD-L1 出血（鳞癌/抗凝者更慎）、高血压、蛋白尿；免疫肺炎/甲状腺/肠炎；HARMONi-2依沃西对K药PD-L1 NSCLC PFS 11.1 vs 5.8月 双免疫 PD-1×TIGIT / PD-L1×TIGIT TIGIT与PD-1在耗竭T/NK共表达，双阻协同 NSCLC、胃、胆道、宫颈 AZ Rilvegostomig（胆道III、其他后期）、泽璟ZG005、复宏汉霖HLX301 免疫肺/肠/甲状腺；TIGIT单药多次受挫，双抗要III期OS证明不是陪跑；联合化疗血毒 条件共刺激 PD-L1×4-1BB PD-L1结合才暴露4-1BB，局部踩油门、避全身肝毒 EP-NEC、NSCLC、胃 维立志博LBL-024（opamtistomig，EP-NEC优先/II）；海外MCLA-145早期NSCLC 仍可能肝酶升高/免疫性肝炎；EP-NEC小人群外推慎；LBL联合化疗ORR高但样本仍小 微环境 PD-L1×TGF-βRII PD-1松刹+吸TGF，破纤维化/抑制；TGF高者更受益 胃/GEJ、食管、胰腺 恒瑞瑞拉芙普α已批胃一线；天境TJ-L1K早期 TGF抑制相关出血、伤口愈合差、免疫毒；剂量窗窄 双受体 EGFR×c-Met MET是EGFR-TKI经典旁路，双靶防绕路；Fc保留ADCC/巨噬 NSCLC ex20ins、MET旁路、一线/奥希后 强生Rybrevant/amivantamab已上市并扩线 皮疹、甲沟炎、腹泻；输液反应、外周水肿/低白蛋白；血栓需关注；皮下制剂降输液反应 双表位 HER2×HER2 两表位强迫聚类内吞，单表位耐药后仍可打 胆道（已批）、胃、结直肠 和黄/礼来Zanidatamab已批胆道，扩胃/结直肠 腹泻、恶心、输液反应；不典型CRS，基本无但需鉴别 双受体 HER2×HER3 HER3参与HER2耐药、NRG1融合激活二聚体 NRG1融合NSCLC/胰腺 默沙东/和黄Zenocutuzumab已批 腹泻、输液反应、低钾/代谢异常 双抗ADC EGFR×HER3 ADC 双靶提升内吞/选择，载荷直接毒；兼顾EGFR+HERR3旁路 鼻咽癌、食管、三阴 百利BL-B01D1/伦康依隆妥（已批鼻咽癌，BMS海外） 靶向毒+载荷毒：血象、胃肠、视payload间质性肺炎；比纯双抗更复杂 非肿瘤·眼科 VEGF×Ang-2 VEGF控新生血管、Ang-2稳血管/抗炎，双阻延长注射间隔 wAMD、DME、RVO 罗氏/Chugai Faricimab已上市；奥赛康ASKG712、信达IBI324国内II 结膜出血、飞蚊、白内障、眼压高；罕见视网膜血管炎/闭塞性血管炎 非肿瘤·眼科 VEGF×补体（C3b/C4b或C5） 补体参与黄斑炎症/萎缩，抗VEGF+抗补体双路、降频次 nAMD、DME、GA 信达IBI302（III，可延至16周）、欧科健OCUL101（VEGF×C5，II/III，覆GA） 眼内炎症、结膜出血、眼压；C5类注意补体抑制相关感染/炎症反弹 非肿瘤·凝血 FIXa×FX 模拟FVIIIa，把FIXa和FX凑一起激活FX 血友病A（伴/不伴抑制物） 罗氏/Chugai Emicizumab已上市 血栓（尤其合用FVIII旁路/APCC）、注射反应、抗药抗体 自免TCE CD19×CD3 / BCMA×CD3 清除B/浆细胞做“免疫重置”，现货化替代CAR-T SLE、RA、ITP、MG（未获批为主） 罗氏Mosunetuzumab SLE Ib、神州SCTB35、天广实MSC303、康诺亚CM336等I–II CRS（多低级别）、感染、B细胞长期耗竭；自免比肿瘤更怕过度抑制        回顾全文对近年来热门双抗靶点组合的系统梳理，一个清晰的研发逻辑正在浮现：基于已验证热门靶点的双抗组合策略，实际上是在创新价值与研发风险之间找到了一个极具智慧的平衡点。它既保留了抗体药物结构创新与机制拓展的核心价值——通过靶点间的功能协同与空间桥接，实现了单抗时代难以企及的治疗指数跃升，又充分借力已有靶点的临床验证数据，大幅压缩了靶点确证周期、降低了早期研发的沉没成本与临床转化风险。在当前全球双抗管线快速扩容、竞争日趋白热化的背景下，这一策略不仅为研发者提供了风险可控的创新路径，更有望催生一批真正具备临床差异化优势的"重磅品种"。可以预见，基于已验证靶点的双抗组合将继续引领下一代抗体药物的研发浪潮，成为创新药企构建管线壁垒、实现快速临床落地的关键抓手。

来源：第一财经 近日，美国《制药经理人》杂志（PharmExec）发布了“2026全球制药企业50强”榜单，创新驱动的国际化制药企业恒瑞医药（600276.SH，01276.HK）再次上榜。自2019年以来，公司已连续八年进入该榜单。 PharmExec是国际制药界知名的医药专业杂志，今年是其第26次推出全球制药企业TOP50榜单。榜单基于Evaluate Pharma数据，考察过去一年各大药企在处方药销售、核心产品收入与研发投入等硬指标上的全球表现。 创新药销售占比突破63%，创新成果加快兑现 创新已成为公司发展的核心驱动力。2026年上半年，公司创新药销售收入持续增至88.09亿元，占药品销售收入的比重进一步提升至63.16%，其中非肿瘤创新药收入增长73.97%。创新药已经成为公司产品销售收入的主要来源。 截至目前，恒瑞医药已在中国获批27款1类创新药、6款2类新药。2026年以来，瑞拉芙普α注射液（PD-L1/TGF-βRII双功能融合蛋白）、鲁兹诺雷钠片（URAT1抑制剂）、舒地胰岛素注射液和富马酸立康可泮胶囊（补体B因子抑制剂）等4款1类创新药，以及1款2类新药环孢素滴眼液（Ⅳ）在国内获批上市。创新成果加快转化落地。 大力投入研发，创新管线加速推进 公司始终把科技创新作为第一发展战略，持续保持高强度投入，研发投入占营业收入比重连续多年保持在25%以上，位居全国医药行业前列。2026年上半年，公司研发投入46.05亿元，同比增长18.96%，占营业收入的29.8%。公司在亚洲、欧美及澳大利亚设立15个研发中心，拥有5600余人的规模化、专业化全球研发团队。公司不断完善已建立成熟的ADC、双/多抗、蛋白降解剂、小核酸药物、口服多肽、PROTAC/分子胶/RIPTAC等技术平台，初步建成新分子模式平台，为创新研发提供强大基础保障。同时，公司深耕人工智能药物发现（AIDD），推动AI技术融入研发全流程，并拓展至核药、核酸药等前沿领域。 依托全球研发体系和多元技术平台，公司持续构建差异化、具有国际竞争力的创新管线。国际知名咨询机构Citeline发布的《Pharma R&D Annual Review 2026》显示，恒瑞医药自研管线数量蝉联全球第二。目前公司有100多个自主创新产品处于临床开发阶段，超400项临床试验在国内外开展。2026年以来，公司共有11项上市申请获NMPA受理，获得7项CDE突破性治疗品种认定和3项优先审评品种认定，其中瑞康曲妥珠单抗已11次被纳入突破性治疗品种名单。 深化全球合作，创新资产价值持续释放 稳步推进国际化，是恒瑞医药的长期发展战略。目前，公司产品已进入50余个国家，在海外获得包括注射剂、口服制剂和吸入性麻醉剂在内的约20个注册批件，提高了全球不同地区患者的药物可及性。 近年来，恒瑞持续探索对外许可、NewCo及战略联盟等多种全球合作模式。自2023年起，公司已完成13笔海外业务拓展交易，潜在总交易价值约420亿美元，交易对方包括BMS、GSK等全球领先制药企业。 公司的NewCo模式也取得积极进展，Kailera Therapeutics于今年4月在美国纳斯达克上市，成为当时生物科技领域规模最大的IPO之一；Braveheart Bio于今年8月6日也成功登陆美国纳斯达克。 在自主出海方面，公司正在推动创新药国际临床试验，目前已在美国、欧洲、澳大利亚、日本等国家和地区启动多项创新药海外临床试验，涵盖临床Ⅰ期到Ⅲ期阶段。已有4款创新药获得美国FDA快速通道资格认定、6款获得孤儿药资格认定，多项创新药正在推进欧美注册申请。 连续八年入选全球制药企业50强，是对恒瑞医药创新实力和国际化发展成果的持续认可。未来，恒瑞将继续秉持“科技为本，为人类创造健康生活”的使命，以“专注创新，打造跨国制药集团”为愿景，持续深耕新药研发领域，加速创新成果转化，造福全球患者。