膀胱癌CAR-T治疗新模式
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自从Nectin4 ADC Padcev（enfortumab vedotin）问世以来，尿路上皮癌（UC）的治疗取得了显著进展。Padcev单药治疗对难治性患者的缓解率超过40%，并显著提升了总生存期，但长期缓解仍然较为罕见。
近日，美国加州大学旧金山分校为首的研究团队在《Nature Communications》上发表了一项研究，提出利用PPARγ激动剂辅助的NECTIN4 CAR-T可能成为解决长期缓解难题的新途径。在深入理解TAA逃逸机制的前提下，他们探讨了如何优化CAR-T疗法。
长期缓解通常与CAR-T疗法联系紧密，但实体瘤中由于肿瘤免疫环境和肿瘤相关抗原（TAA）的限制，CAR-T疗法常效果不佳。尤其在TAA表达不足或异质性较高时，CAR-T很难发挥有效的抗肿瘤作用。研究深入表明，癌细胞通过下调TAA来逃避CAR-T攻击，这使得理解TAA表达调控机制不仅能提高疗效，还能帮助认识其潜在的耐药机制。
研究团队通过另一种思路探索，他们早期研究发现NECTIN4在UC的管腔亚型中高度表达，并与多种管腔转录因子（如GATA3、FOXA1、PPARG）呈正相关。如果通过转录因子上调NECTIN4的表达，就可能为CAR-T治疗创造更有利的靶向条件。
PPARγ在这其中扮演重要角色。作为核受体，PPARγ的活性可通过多种小分子和脂肪酸直接结合调节。研究人员假设，调控PPARγ通路不但可以影响NECTIN4水平，还能够增强以NECTIN4为靶点的治疗效果。
研究人员在多个UC模型中检验了二代Nectin4 CAR-T的疗效，包括Padcev耐药模型，验证其高特异性和强效性。他们发现NECTIN4-CAR T细胞的效力与NECTIN4表达水平密切相关，即使在TAA密度低的条件下，管腔分化细胞中可能的其他因素也能增强CAR T细胞的杀伤效果。
为了验证PPARγ激动剂对NECTIN4表达的提升效果，研究人员对癌细胞进行了预处理，使用了罗格列酮和吡格列酮这两种噻唑烷二酮类药物。这些药物能够通过活化PPARγ通路来上调NECTIN4表达，进而提高其转录水平，并增加蛋白质在细胞表面的呈现量。
进一步的实验表明，通过罗格列酮短期预处理，可在多个UC细胞系中增强对NECTIN4-CAR T细胞的敏感性，同时没有增加对正常细胞的毒性。在体内试验中，罗格列酮能够提升UC异种移植模型中内源性NECTIN4的表达，甚至对Padcev耐药模型也有效。
综上所述，调节PPARγ途径以提高NECTIN4表达的策略不仅在尿路上皮癌中有效，也为其他癌症提供了新的思路。这种机制已经在神经母细胞瘤的ALK、弥漫中线胶质瘤的GD2和B细胞急性淋巴细胞白血病中的CD72中得到应用。研究人员的最新发现为未来NECTIN4 CAR-T的临床应用与开发提供了坚实基础。
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