Enfortumab Vedotin-ejfv

在过去几十年里，癌症治疗经历了一场深刻的变革，从传统的细胞毒性化疗，逐步迈向精准医疗的新纪元。抗体偶联药物（ADC） 的出现，无疑是这场革命中最耀眼的明星之一。 ADC药物巧妙地将抗体的靶向精准性与化疗药物的强效细胞毒性结合在一起，如同赋予了化疗药物一个“精确制导系统”，旨在提升治疗效果的同时，最大程度地减少对正常细胞的伤害，因此也被形象地称为“魔法子弹”。自2000年首个ADC药物获批以来，截至目前，已有20多款ADC药物获得了美国FDA、欧洲EMA和中国NMPA的批准，为无数癌症患者带来了新的希望。 然而，和所有抗癌药物一样，耐药性的出现成为了阻碍ADC药物发挥其全部潜力的最大“拦路虎”。肿瘤细胞会通过多种狡猾的机制来逃避ADC药物的杀伤，导致治疗失败。 今天为大家解读一篇关于ADC药物耐药性相关文章，深度解析ADC药物的作用机制，系统梳理其耐药性产生的复杂原因，并重点介绍当前为攻克耐药性而开发的一系列创新策略和前沿进展，以期为大家在ADC药物研发以及克服耐药性方面提供参考。 一、ADC药物的“精密构造”与“制导过程” 要理解耐药性从何而来，我们首先需要了解ADC药物是如何工作的。ADC药物就像一个三合一的“生物导弹”，其作用过程可分为四个关键步骤（图1）。 1. 识别与结合： 药物进入体内后，其抗体部分会像钥匙一样，精准识别并锁定癌细胞表面特有的“锁”——即肿瘤相关抗原。 2. 内化： 当ADC与抗原结合后，癌细胞会通过内吞作用，将这个“药物-抗原”复合物吞入细胞内部。 3. linker断裂与毒素释放： 进入细胞内的ADC会被运输到溶酶体中。在溶酶体的酸性环境或特定酶的作用下，连接抗体和毒素的linker断裂，释放出剧毒的有效载荷。 4. 发挥毒性作用： 被释放的毒性载荷会攻击细胞内的关键靶点（如DNA或微管），最终导致癌细胞死亡。 图1. ADC药物作用机制示意图 ADC的三核心组件（图2） ADC的强大功能源于其三大核心部件的精妙配合： 抗体（Antibody）： 负责精准导航。理想的抗体应具备高亲和力、高特异性、低免疫原性和长半衰期。目前获批的ADC主要使用IgG1亚型。 连接子（Linker）： 负责稳定连接抗体和毒素，并在到达肿瘤细胞内后高效释放。主要分为两类： 可裂解连接子： 在肿瘤微环境或溶酶体的酸性条件或特定酶作用下裂解，释放出的毒素往往具有细胞膜渗透性，能产生“旁观者效应”，杀死周围的抗原阴性癌细胞。 不可裂解连接子： 更加稳定，需要抗体被完全降解才能释放毒素，释放的毒素通常无法穿过细胞膜，不具备旁观者效应。 有效载荷（Payload）： 负责“炸毁”癌细胞的弹药。为了达到治疗效果，载荷必须具有极高的毒性（IC50通常在纳摩尔甚至皮摩尔级别）。目前主要分为三类： 微管抑制剂： 如auristatin衍生物（MMAE, MMAF）和maytansinoid衍生物（DM1），破坏细胞有丝分裂。 DNA损伤剂： 如卡奇霉素，直接破坏DNA结构。 拓扑异构酶1抑制剂： 如DXd和SN-38，是新一代ADC药物的热门选择。 图2. ADC药物关键组件及靶点汇总 表1. 截至2025年12月FDA、EMA、NMPA 批准的ADC类药物汇总 二、破解“盔甲”——ADC耐药机制深度解析 尽管ADC设计精妙，但癌细胞总能找到方法逃逸。耐药机制可以发生在ADC作用的全过程中的任何一个环节（图3）。 图3. ADC耐药性产生的多种机制1. 抗原相关耐药 ADC发挥作用的第一步就是识别抗原，因此，癌细胞最常见的抵抗方式就是改变抗原本身。 抗原下调： 癌细胞通过降低表面抗原的数量来躲避ADC的识别。 临床证据： 在DAISY临床试验中，HER2高表达、低表达和不表达的乳腺癌患者接受T-DXd（德曲妥珠单抗）治疗后，客观缓解率（ORR）分别为70.6%、37.5%和29.7%，中位无进展生存期（PFS）分别为11.1、6.7和4.2个月，清晰证明了抗原表达水平与疗效的直接关联。 抗原突变： 抗原基因发生突变，改变了抗体结合区域的蛋白结构，导致ADC无法有效结合。例如，在对SG（戈沙妥珠单抗）耐药的三阴性乳腺癌中，就发现了TROP2蛋白的T256R突变，导致其无法正确定位到细胞膜上。 肿瘤异质性： 肿瘤内部并非“铁板一块”，存在一群天然不表达或低表达目标抗原的癌细胞。ADC治疗会清除掉抗原阳性的敏感细胞，而留下这些“潜伏”的抗原阴性细胞，最终导致肿瘤复发。2. 内化过程缺陷 即使ADC成功结合抗原，如果内化过程受阻，同样无法进入细胞。 内吞途径改变： 研究发现，对T-DM1（恩美曲妥珠单抗）耐药的胃癌细胞会更多地利用小窝蛋白（Caveolin-1）介导的内吞途径，而这条途径效率较低，导致药物进入细胞后无法有效送达溶酶体，而是被“搁置”或“吐回”细胞外。 肿瘤微环境（TME）影响： 缺氧、酸性环境等不良的肿瘤微环境也会抑制网格蛋白介导的内吞作用，降低ADC的摄取效率。3. 细胞内转运功能障碍 ADC被内吞后，需要在细胞内经过复杂的“物流系统”才能到达溶酶体。 转运蛋白异常： 负责调控囊泡运输的Rab GTPases等蛋白一旦发生失调，会导致ADC-抗原复合物被运送到非生产性的隔室，无法与溶酶体融合，或者被过早降解。 内体酸化受阻： 溶酶体的酸性环境是许多可裂解连接子释放毒素的关键。癌细胞可以影响液泡ATP酶的活性，导致溶酶体pH值升高（碱化），从而阻碍连接子的裂解和毒素的有效释放。4. 溶酶体功能受损 溶酶体是ADC释放毒素的“最后车间”。如果溶酶体功能异常，毒素就无法被释放到细胞质中。 溶酶体蛋白酶活性降低： 研究发现，T-DM1耐药的细胞系中，组织蛋白酶B等关键蛋白酶的活性显著下降，导致ADC降解不充分。 溶酶体转运蛋白缺陷： SLC46A3是一种将maytansinoid类毒素从溶酶体转运到细胞质的关键蛋白。在T-DM1耐药的细胞中，SLC46A3的表达显著下调，导致毒素被困在溶酶体内无法发挥作用。5. 载荷相关耐药 当毒素成功进入细胞质后，癌细胞仍可通过多种机制解毒或外排毒素。 药物外排泵过表达： 这是最经典的多药耐药机制。癌细胞通过高表达ATP结合盒（ABC）转运蛋白家族（如P-糖蛋白P-gp、BCRP等），像“水泵”一样将进入细胞的毒素泵出。 关键发现： 许多常用ADC载荷（如MMAE, SN-38）都是这些外排泵的底物。一项2025年ASCO大会的研究指出，序贯使用共享同一载荷类型（特别是TOP1抑制剂）的多个ADC，可能导致交叉耐药，提示载荷类型是决定耐药轨迹的关键因素。 细胞周期与凋亡通路改变： Cyclin B下调： T-DM1耐药细胞中，调控有丝分裂的Cyclin B水平降低，使细胞对药物不敏感。 抗凋亡蛋白上调： 癌细胞通过上调BCL-2、BCL-XL等蛋白，使自身更难被毒素诱导的凋亡信号杀死。 载荷靶点突变： 毒素攻击的靶点本身也可能发生突变。例如，在对SG耐药的患者中发现了拓扑异构酶1（TOP1）的E418K突变，该突变可能阻碍了毒素SN-38与TOP1-DNA复合物的结合。三、破局之道——克服ADC耐药的新策略 面对复杂的耐药机制，科学家们并未止步，而是从分子设计和联合用药两个维度展开了全面的反击。一）、 分子设计创新：打造更聪明的“下一代ADC” 1. 靶向多个抗原（双特异性ADC, BsADC） 为了应对抗原异质性和抗原逃逸，研究人员将双特异性抗体与ADC技术结合，创造出可以同时靶向两个不同抗原的BsADC。 优势： 增强了对肿瘤的选择性，即使其中一个抗原下调，仍可通过另一个抗原进入细胞，并显著改善内化效率。 代表药物： Zanidatamab zovodotin (ZW49): 靶向HER2的两个不同表位，临床前研究显示其内化和抗肿瘤作用强大。 IzaBren (BL-B01D1): 全球首个靶向EGFR×HER3的双抗ADC，在EGFR-TKI耐药的NSCLC患者中展现出33.3%的确认客观缓解率，首次临床验证了双靶点ADC在克服耐药方面的价值。 2. 改良连接子与偶联技术 定点偶联： 传统的非定点偶联会导致DAR值不均一，影响疗效和安全性。新一代的定点偶联技术（如Thiomab技术）能将载荷精准地连接在抗体的特定位置，获得均一的DAR，提升治疗窗口。 亲水性连接子： 聚乙二醇（PEG）化等连接子可以改善ADC的药代动力学和疏水性，使其更稳定、更安全。 3. 载荷创新：引入新机制，打破“老套路” 更换载荷类型： 当肿瘤对一种载荷产生耐药时，更换另一种不同机制的载荷是直接有效的策略。例如，T-DM1（载荷DM1，微管抑制剂）耐药的胃癌细胞，对T-DXd（载荷DXd，TOP1抑制剂）仍然敏感。 双载荷ADC： 将两种不同机制或特性的载荷装到同一个抗体上，实现“一石二鸟”。例如，同时连接具有强旁观者效应的MMAE和能杀伤MDR+细胞的MMAF，可以更有效地对抗肿瘤异质性和耐药性。 免疫刺激抗体偶联物（ISAC）： 这是一种颠覆性的思路。ISAC不再直接携带细胞毒性药物，而是携带免疫激动剂（如TLR7/8激动剂），旨在激活肿瘤微环境中的免疫细胞，将“冷肿瘤”转变为“热肿瘤”，激发持久的抗肿瘤免疫记忆。虽然部分早期临床因细胞因子风暴而受挫，但其联合PD-1抑制剂的策略在临床前模型中显示出巨大潜力。二）、 联合治疗策略：打好“组合拳” 将ADC与其他疗法联合使用，是当下和未来的主流方向（ 图4） 图4. ADC联合治疗策略及机制 联合化疗： 策略： 利用化疗药物（如铂类、吉西他滨）上调肿瘤细胞表面抗原的表达，让ADC更容易结合；或通过序贯给药（先给DNA损伤剂，再给ADC），实现细胞周期同步化杀伤。 联合靶向治疗： 成功案例： 基于III期DESTINY-Breast09试验的突破性结果，T-DXd联合帕妥珠单抗已于2025年12月获FDA批准，用于HER2阳性晚期乳腺癌的一线治疗，相比标准方案将疾病进展或死亡风险降低了44%。 克服耐药： 在EGFR突变的NSCLC中，TROP2 ADC（Datopotamab deruxtecan）联合奥希替尼，在接受TKI治疗后耐药的患者中显示出令人鼓舞的活性，提示ADC可以根除TKI耐药后产生的异质性耐药克隆。 联合抗血管生成治疗： 策略： 抗血管药物（如贝伐珠单抗）可使肿瘤血管正常化，改善ADC在肿瘤组织中的渗透和分布。 临床数据： 在铂耐药、FRα高表达的卵巢癌患者中，Mirvetuximab soravtansine联合贝伐珠单抗治疗，ORR达到39%，优于AURELIA试验中贝伐珠单抗联合化疗的27%的基准。 联合免疫治疗： 策略： ADC诱导的免疫原性细胞死亡可以释放肿瘤抗原，激活T细胞，从而与PD-1/PD-L1抑制剂产生协同作用，将“冷”肿瘤“加热”。 历史性突破： III期EV-302试验显示，在初治的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者中，Enfortumab vedotin联合帕博利珠单抗，相比标准化疗，中位PFS（12.5 vs 6.3个月）和OS（31.5 vs 16.1个月）几乎翻倍，已成为该类患者的新一线标准治疗。四、挑战与展望 尽管前景光明，但在攻克ADC耐药的道路上仍面临诸多挑战。 双特异性ADC需要肿瘤同时表达两个靶点，且可能带来新的脱靶毒性（如ZW49的角膜炎）。 定点偶联技术推高了生产成本，增加了患者经济负担。 ISAC面临系统性免疫激活引发“细胞因子风暴”的风险，治疗窗口狭窄。 联合治疗面临着毒性叠加（如严重的骨髓抑制、高血压）和如何精确筛选获益人群的问题。 展望未来，要真正实现ADC药物的全部潜力，需要： 开发生物标志物： 不仅检测抗原表达水平，更要评估肿瘤的耐药通路状态，对患者进行精准分层。 设计“多机制”ADC： 如双载荷ADC，甚至载荷+免疫激动剂，同时靶向肿瘤细胞和微环境。 优化联合方案： 探索最佳的给药顺序、剂量和周期，实现最大化协同，最小化毒性。 建立更优的临床前模型： 能够真实反映人类肿瘤异质性和动态耐药过程的模型，以指导临床决策。 总之，ADC耐药是癌症治疗面临的重大挑战，但同时也是推动药物创新和治疗策略优化的强大驱动力。通过深入理解耐药机制，并积极拥抱分子工程和联合治疗领域的创新，正一步步将这把“魔法子弹”打磨得更锋利、更精准，为更多癌症患者带来长期生存的希望。 识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入 抗体微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。

近日，专注于肿瘤靶向核药（放射性药物）研发的Aktis Oncology完成首次公开募股（IPO），以每股18.00美元的发行价，在纳斯达克全球精选市场挂牌交易（股票代码：AKTS），预计总募资额达3.645亿美元。此前，Aktis已通过四轮融资募集3.31亿美元，吸引了Janus Henderson Investors、RA Capital Management等知名医疗健康投资机构。 2024年5月，Aktis与礼来达成战略合作，共同开发针对实体瘤的放射性药物。根据协议，Aktis将获得6000万美元的预付款，以及高达11亿美元的里程碑付款和销售版税。此外，礼来还将进行一笔未披露金额的股权投资。 合作达成后，礼来将获得Aktis针对其选定靶点研发的放射性药物的全球开发、生产和商业化权利。Aktis将保留全部七条自有管线的资产所有权，其中包括针对Nectin-4的临床阶段项目。 这家成立于2020年的Biotech，深耕靶向α放射性粒子疗法领域，凭借专有的微型蛋白放射性偶联物（RDC）平台，拥有AKY-1189（靶向Nectin-4）和AKY-2519（靶向B7-H3）两大原研载体骨架，核心管线覆盖多种靶点高表达的实体瘤。 01 从药物研发到产融结合，Aktis团队多领域专家实现全链路把关 Aktis组建了一支由医疗健康行业专家组成的核心管理团队，团队成员在各自领域拥有长期从业经验。 该团队构建起药物研发、临床落地以及资本衔接的多领域架构，由总裁兼首席执行官Matthew Roden博士领衔，其兼具生物制药行业、医疗股票资本平台的管理背景，曾领导外部创新的研发团队处理累计价值超过1250亿美元的业务发展交易，还拥有免疫学和结构生物学的学术基础。 首席技术官Tyler Benedum博士牵头技术研发，拥有十六年从业经验，曾就职于礼来公司全资子公司Avid Radiopharmaceuticals（聚焦诊断放射药物研发），推进AMYVID和TAUVID（均为阿尔茨海默病PET诊断影像剂）上市与商业化授权；研发团队成员还包括首席医疗官Akos Czibere博士，其深耕药物开发领域近20年，成功领导多个全球实体肿瘤和血液恶性肿瘤注册项目，并推动ADC、双抗等多款疗法在全球多地获批；以及首席科学官Paul L.Feldman，其专注于新型肽治疗药物研发，曾独角兽企业Intarcia Therapeutics的管理团队任职。 在产业运营与资本管理层面，首席财务官Kyle Kuvalanka拥有超20年生物制药行业的高级领导经验，曾负责Syros Pharmaceuticals与Blueprint Medicines两家制药上市公司的财务与业务职能建设；首席运营官Shulamit Ron-Bigger博士则曾任百时美施贵宝研发与早期开发组织的战略与运营主管，具备战略开发与运营经验。 02 专有微型蛋白技术平台，与礼来达成平台型合作 放射性药物凭借其精准诊疗优势，在肿瘤治疗领域占据重要地位。Statifacts机构数据显示，2024年全球放射性药物市场规模已超67.4亿美元，预计到2034年将达到约144.4亿美元，2025年至2034年的复合年增长率为8.2%，其中癌症治疗是主要增长力。 但这个高潜力赛道仍面临着多重挑战，主要包括：监管要求严格、高生产成本、放射性物质安全处置困难，以及放射毒性控制要求高等；同时，传统放射性药物还存在靶点识别不精准的技术局限，进一步放大了正常组织损伤的可能性。 Aktis技术平台针对放射性药物领域的痛点，自主研发微型蛋白作为靶向载体，结合α放射性同位素构建靶向放射药物分子，该药物具备三大差异化技术优势： ■ 靶向载体设计独特 采用分子量远小于传统抗体蛋白的微型蛋白（＜10kDa）作为靶向载体，经特异性修饰后，可定向识别肿瘤细胞表面的靶点糖蛋白，高效渗透并富集于肿瘤细胞内部，实现药物对肿瘤细胞的集中作用。此外，通过基因工程改造，该载体可加速患者体内残留药物的清除，降低全身同位素暴露风险。 ■ 高能杀伤，射程精准可控。 靶向载体携带的α放射性同位素在衰变过程中，会释放强杀伤力的α粒子，能够直接破坏肿瘤细胞双链DNA，实现精准杀伤。同时，由于α粒子射程短且可控，可有效减少对周围正常组织的波及，进一步提升用药安全性。  α粒子放射治疗原理（图源：《中华核医学与分子影像杂志》） ■ 诊疗一体化 基于诊疗一体化设计的药物，可与同位素68Ga和177Lu安全结合——先用68Ga标记进行PET成像诊断，通过影像工具准确定位肿瘤，并验证药物与靶点的结合情况；再以177Lu标记开展后续治疗，实现“诊断—治疗“的无缝衔接。这种可视化的治疗流程，能更精准地筛选出潜在获益人群。 值得关注的是，与礼来的合作中，Aktis并未出让任何现有管线资产，而是依托自有技术平台达成平台型合作，针对礼来选定的一组特定靶点上开展放射性药物（治疗+诊断）的研发。 03 双管线布局潜力靶点，覆盖多类实体瘤 依托微型蛋白技术平台，Aktis聚焦Nectin-4和B7-H3两大高潜力肿瘤靶点，通过偶联同位素225Ac，验证其两大核心靶向载体骨架。 Aktis管线进展（AKY-1189与AKY-2519） ■ AKY-1189：全球首款Nectin-4靶向微型蛋白载体 Nectin-4是一个经临床研究充分验证的优质靶点，能够促进肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭；在成人健康组织中低表达，而在尿路上皮癌、乳腺癌、头颈部肿瘤等多种肿瘤中显著过表达。 当前，Nectin-4 ADC已形成梯度竞争——从市场布局看，海外已有安斯泰来的Enfortumab vedotin获批上市，礼来的两款ADC药物ETX-22与LY4052031也均处于Ⅰ期临床试验阶段；国内赛道同样活跃，迈威生物的9MW2821临床数据亮眼，该药已在宫颈癌领域启动单药Ⅲ期临床试验，并在三阴乳腺癌中开展与PD-1联合治疗的Ⅱ期临床试验，临床进展处于国内前列；百奥泰的BAT8007也于2023年启动Ⅰ期临床试验。 不过，靶向Nectin-4的治疗性放射性药物研发仍处于空白阶段。这正是Aktis的突围机会。 AKY-1189是Aktis研发的全球首款Nectin-4靶向微型蛋白载体，具有first in class潜力，经优化可作为放射性核素的靶向载体骨架，偶联225Ac、177Lu、68GA等核素形成完整放射性药物，精准靶向Nectin-4蛋白。 其核心产品[225Ac]-AKY-1189，于2025年4月获FDA临床试验许可，同年5月进入Ⅰb期临床试验，除用于转移性尿路上皮癌（MUC）的治疗外，还有望拓展至所有高表达Nectin-4的肿瘤。临床前研究数据显示，其在受试对象体内安全性良好，对正常组织器官无明显损伤，且未出现因药物蓄积而引起的慢性毒性反应。 ■ AKY-2519：B7-H3靶向微型蛋白载体 免疫检查点糖蛋白B7-H3在正常细胞中低表达或不表达，而在多种恶性肿瘤细胞及肿瘤浸润性免疫细胞（如单核细胞、骨髓源性抑制细胞MDSC、巨噬细胞等）中高表达。该蛋白通过抑制免疫功能，可促进巨噬细胞极化、影响树突状细胞功能，从而调控抗肿瘤免疫应答，并且还能够介导肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移，从而促进肿瘤生成。 当前针对携带B7-H3靶点的肿瘤细胞存在多种治疗方法，且路径开发持续传来利好消息，但均具有一定局限性。例如，单克隆抗体疗法用于治疗卵巢癌和非小细胞肺癌，但伴随有安全性问题，适用人群有限；纳米抗体疗法可治疗多种实体瘤，组织穿透能力却不足；双特异性抗体疗法可提升T细胞介导的肿瘤杀伤效应，同时存在诱发细胞因子风暴的风险；虽然CAR-T细胞疗法的肿瘤杀伤效果显著，但仍受肿瘤微环境抑制、抗原异质性等问题的制约。 基于自主研发的AKY-2519靶向载体骨架，Aktis推出[225Ac]-AKY-2519，目前处于临床前研究阶段，计划于2026年提交IND申请；适应症瞄准非小细胞肺癌、卵巢癌等B7-H3高表达的肿瘤，有望填补相关治疗空白。 不仅如此，对于放射性药物这类活性会随着时间衰减的特殊产品而言，临床阶段的规模化生产与“准时交付”同样是核心挑战。Aktis深度介入从生产到配送的全流程管理，以确保药物能以最佳活性状态送达临床研究中心。 从解决放射性药物安全与精准性的痛点，到聚焦热门靶点的稀缺靶向疗法，Aktis力求从高热度的放射药赛道突围，在竞争激烈的市场中，开辟一条兼具市场价值与行业影响力的差异化道路。 如果您想对接文章中提到的项目，或您的项目想被动脉网报道，或者发布融资新闻，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。 近 期 推 荐 声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。文中如果涉及企业信息和数据，均由受访者向分析师提供并确认。 动脉网，未来医疗服务平台