Enfortumab Vedotin-ejfv

> 在2026年5月5日发布的第一季度财报中，辉瑞正式宣布终止最后一款来自Trillium Therapeutics收购的CD47抑制剂maplirpacept的所有临床研究。 这标志着2021年那场斥资23亿美元的豪赌以“颗粒无收”告终——此前另一款药物ontorpacept已于2025年停止开发，整个收购项目未留下任何临床资产。 ## 收购与折戟：五年研发全线溃退 2021年，CD47靶点因在肿瘤免疫逃逸中的关键作用被视为“下一代免疫治疗”的核心方向，站在投资风口上。辉瑞以**约23亿美元**全资收购加拿大生物科技公司Trillium Therapeutics，一举获得两款核心CD47抑制剂：**ontorpacept**和**maplirpacept**。 然而，研发之路从一开始就坎坷不断： - **ontorpacept**曾推进至软组织肉瘤的II期临床试验，但在2025年，辉瑞基于“战略管线优先级调整”悄然将其终止。 - **maplirpacept**作为最后希望，命运更为波折。该药最初计划联合Incyte的Monjuvi与百时美施贵宝的Revlimid，开发B细胞淋巴瘤疗法，但这项中期研究在2025年因**患者招募困难**被迫叫停。 辉瑞随后转向推进其在血液瘤领域的I期和II期研究，试图寻找新突破口，但最终在2026年Q1财报中宣告彻底放弃。 ## 终止逻辑：优先级排序与商业前景判断 对于终止maplirpacept，辉瑞发言人明确解释，决定是“基于辉瑞肿瘤管线的优先级排序”做出的，并强调： > “这不是因为安全问题，也不是监管要求，更不是试验操作的问题。” 换言之，辉瑞已评估认为，即使继续投入，该药也缺乏足够的商业前景，不值得消耗更多资源。此次管线调整并非孤例——同期财报中，辉瑞共终止了**7个研发项目**，包括一款针对EGFR的T细胞衔接器PF-08046052（已进入实体瘤I期临床），反映出公司正在收紧预算、聚焦核心。 ## 战略聚焦：资源转向高潜力赛道 尽管在CD47领域折戟，辉瑞的研发引擎并未停歇。2026年Q1财报显示，公司总营收**145.51亿美元**，同比增长5%，其中肿瘤板块收入**38.26亿美元**，增长9%。资源正集中投向已显现商业化潜力的领域： - **ADC药物爆发**：来自Seagen收购的Padcev（恩诺单抗）Q1营收达**5.91亿美元**，同比暴涨39%，其膀胱癌新适应症正在推进，治疗边界不断扩大。 - **双抗管线发力**：治疗多发性骨髓瘤的Elrexfio（埃纳妥单抗）Q1营收**0.80亿美元**，增长32%，III期MagnetisMM-5研究取得阳性结果，商业化加速。 - **肥胖赛道押注**：与Metsera合作的超长效GLP-1药物Berobenatide（每月给药一次）计划在2026年内推进**10项III期临床**，目标2028年上市，试图在激烈竞争中凭差异化优势突围。 公司计划在2026年推进约**20项关键性注册研究**，重心明确指向肿瘤、代谢疾病及疫苗等核心方向。 ## 行业镜鉴：新药研发的高风险与巨头止损 从23亿美元收购抢风口到全线放弃，辉瑞的CD47豪赌落幕再次印证了新药研发的残酷性——即便是热门靶点，也可能因研发难度、竞争格局或商业前景评估而折戟。对于制药巨头而言，**及时承认失败、重新配置资源**与选择正确方向同样关键。 这一事件也提醒行业，跟风押注并非万能，真正能脱颖而出的管线需具备明确的差异化优势与临床价值。辉瑞的未来，将取决于其在肿瘤、肥胖等核心战场的密集押注能否转化为可持续的市场领先。

本次2026AACR大会上，又公布了卵巢癌多个靶点ADC（抗体药物偶联）药物，包括常见的HER2、叶酸（FRα）、TROP2靶点ADC，还有一些新兴靶点B7-H4，Nectin4，CDH6，MUC16，Ly6E，TAG-72...，今天主要这些新型靶点药物，虽然目前大多仍是处于临床前的细胞系研究阶段，但大多有未来临床应用的潜力。 B7-H4靶点 4575：Mocertatug Rezetecan（GSK5733584）——一种新型 B7-H4 靶向抗体药物偶联物，在卵巢癌细胞系模型中观察到抗肿瘤应答 Abstract 4575: Non-clinical characterization of Mocertatug Rezetecan (GSK5733584), a novel B7-H4-directed antibody-drug conjugate B7-H4，也称为 B7S1（B7 超家族成员 1）或 VTCN1（含 V 结构域的 T 细胞活化抑制剂 1），是 B7-CD28 家族中一个重要的免疫调节配体。B7-H4 在多种肿瘤组织中过表达，包括乳腺癌、卵巢癌、子宫癌和肺癌。研究表明，B7-H4 既能削弱 T 细胞功能（例如增殖、细胞因子分泌和细胞周期进程），也能促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移。与其所描述的免疫调节和促肿瘤作用一致，B7-H4 与晚期肿瘤患者的不良预后和不利的临床病理特征相关。由于其在肿瘤中过表达且具有促肿瘤功能，B7-H4 成为抗体药物偶联物（ADC）等肿瘤选择性疗法的一个极具吸引力的靶点。 Mocertatug Rezetecan（Mo-Rez）是一种新型 ADC，由人源化抗 B7-H4 免疫球蛋白 G1 单克隆抗体与一种依沙替康（exatecan）衍生的拓扑异构酶 I（TOPO1）抑制剂（SHR-9265，GSK5757810A，平均 DAR 为 6）组合而成。本文描述了 Mo-Rez 的多项非临床特征，包括该 ADC 的生物学功能和机制属性。体外实验中，Mo-Rez 与表达 B7-H4 的肿瘤细胞呈浓度依赖性结合，导致时间依赖性的 B7-H4 内化及随后的细胞毒性作用。与其 TOPO1i 有效载荷的特征一致，Mo-Rez 还表现出细胞周期阻滞（S 期）和旁观者杀伤能力。体内实验中，在 MX-1（乳腺癌）和 RL95-2（子宫内膜癌）CDX细胞模型中，Mo-Rez 展现出显著且剂量依赖性的肿瘤生长抑制（TGI）。在乳腺癌、胆管癌、宫颈癌和卵巢癌的人源 PDX 模型中也观察到了类似的抗肿瘤活性。值得注意的是，在同源重组缺陷（HRD）和同源重组正常（HRP）的卵巢癌 PDX 模型中，均观察到了 Mo-Rez 的抗肿瘤应答。重要的是，Mo-Rez 在卵巢模型中的强效抗肿瘤活性与其近期在重度经治铂耐药卵巢癌（PROC，ORR 为 48.5%）中的临床数据相一致。 综上所述，这些发现支持 Mo-Rez 作为一种有前景的癌症治疗方法，并支持其快速推进的全球临床开发（BEHOLD 试验）。 Nectin4靶点 4460：Nectin-4 阳性上皮性卵巢癌，抗 Nectin-4 ADC 单药治疗可有效抑制肿瘤生长Abstract 4460: Drug repurposing in Nectin-4-positive epithelial ovarian cancer 目的：抗体药物偶联物（ADC）是前景广阔的癌症治疗生物制剂。目前，Mirvetuximab soravtansine（MIRV）是 FDA 批准用于治疗叶酸受体 α（FRα）阳性铂耐药上皮性卵巢癌（PROC）的唯一 ADC。III 期 EV-302/KEYNOTE-A39 试验的结果表明，在转移性尿路上皮癌患者中，靶向 Nectin-4 的 ADC——Enfortumab Vedotin-ejfv（抗 Nectin-4 ADC）联合帕博利珠单抗的治疗效果优于铂类化疗。本研究旨在探索将抗 Nectin-4 ADC 重新用作上皮性卵巢癌（EOC）治疗策略的潜力，并开发针对 Nectin-4 阳性 EOC 肿瘤的有效联合疗法。 方法： 通过在本机构组织队列中进行多重免疫组织化学（MIHC）验证了 EOC 中 Nectin-4 的表达，并在独立的公共数据集中加以证实。在 EOC 细胞系中，采用细胞毒性、凋亡和克隆形成实验评估了抗 Nectin-4 ADC 的体外疗效。在患者来源的类器官模型和异种移植模型中研究了其抗肿瘤活性。 结果：Nectin-4 在 EOC 中的表达具有异质性，但与匹配的正常组织相比总体升高。靶向Nectin-4 的 ADC 在 Nectin-4 阳性的 EOC 细胞系中表现出显著的细胞毒性。计算机模拟和体外分析均表明，Nectin-4 阳性肿瘤对两种 FDA 批准的化合物敏感，这可能与脂肪酸代谢失调有关。体内研究证实，抗 Nectin-4 ADC 单药治疗可有效抑制肿瘤生长，而联合治疗进一步提高了生存结局。 结论： 本研究表明，在 Nectin-4 阳性 EOC 的临床前模型中，Nectin-4 靶向药物具有治疗潜力，为其向临床转化提供了支持。此外，研究结果提示，重新利用 Nectin-4 指导下的联合疗法可以扩大并改善 EOC 的治疗选择。 CDH6靶点 1820：Raludotatug deruxtecan（R-DXd）的药代动力学-肿瘤生长抑制模型用于支持铂耐药卵巢癌（PROC）的 III 期剂量选择Abstract 1820: Pharmacokinetic-tumor growth inhibition modeling of raludotatug deruxtecan (R-DXd) to support phase 3 dose selection in platinum-resistant ovarian cancer (PROC). 背景： R-DXd 是一种新型靶向 cadherin 6（CDH6）的抗体药物偶联物（ADC），正处于临床研究阶段。在正在进行的 I 期 DS6000-A-U101（NCT04707248）和 II/III 期 REJOICE-Ovarian01（NCT06161025）研究中，初步数据显示该药在铂耐药卵巢癌（PROC）患者中具有令人鼓舞的疗效。为支持 R-DXd 在 PROC 中的剂量选择，建立了一个药代动力学-肿瘤生长抑制（PK-TGI）模型，以研究 R-DXd 暴露量对肿瘤大小的影响，预测在目标剂量（4.8、5.6 和 6.4 mg/kg）下肿瘤大小较基线的百分比变化，并探讨 CDH6 表达水平对肿瘤应答的影响。 方法： 分析数据集包含来自两项研究中至少完成 18 周随访（即 3 次基线后肿瘤扫描）的 229 例患者。收集了接受 R-DXd 单药治疗（1.6–9.6 mg/kg，静脉给药，每 3 周一次）的 PROC 患者的 PK 时间曲线数据（ADC 和释放的有效载荷 DXd 的血浆浓度）和肿瘤大小数据（由盲态独立中心审查 BICR 评估的最长径之和 SLD）。采用非线性混合效应模型建立 PK-TGI 模型，并基于 Claret 等人先前发表的 TGI 建模框架进行调整。考虑参数不确定性的模拟用于预测典型参考患者在不同剂量水平下接受 R-DXd 治疗的肿瘤应答。 结果：模型参数估计具有良好精度，拟合优度图显示模型预测与数据吻合良好。最终模型包含三个组成部分：1）药物诱导的肿瘤杀伤速率由R-DXd 浓度驱动；2）该速率随时间被耐药项衰减；3）肿瘤生长描述为饱和逻辑函数，其中 表示内在生长速率，表示肿瘤大小，表示最大肿瘤大小。模拟结果显示明确的暴露-应答关系，较高剂量的R-DXd与更强的肿瘤缩小相关：在4.8、5.6和6.4mg/kg剂量下，预测的第24周中位肿瘤缩小幅度分别为−52%、−58% 和 −64%。此外，基线 CDH6 蛋白表达被确定为对参数有显著影响的协变量，与肿瘤缩小呈正相关，且其效应随表达水平升高而趋于平台。 结论：PK-TGI模型能够充分描述肿瘤大小随R-DXd浓度变化的特征，并量化靶点表达对肿瘤缩小的效应。结合全部临床数据和总体获益-风险评估，该分析支持选择5.6 mg/kg（每3 周一次）作为R-DXd 在REJOICE-Ovarian01 研究 III 期部分中的最佳单药治疗剂量。 MUC16靶点 1324：HWK-016 的临床前评估——一种采用新型生物偶联及连接子-有效载荷技术的下一代 MUC16 靶向 ADCAbstract 1324: Preclinical assessment of HWK-016, a next-generation, MUC16-targeting ADC with novel bioconjugation and linker-payload technology. Mucin 16（MUC16）是一种细胞表面蛋白，通过促进肿瘤细胞增殖、黏附、侵袭和免疫逃逸，在癌症进展中发挥关键作用。已知 MUC16 的 N 端区域经蛋白水解切割后，会生成并脱落众所周知的癌症抗原及生物标志物 CA125。MUC16 在多种肿瘤类型中高表达，包括卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、胰腺癌和肺癌，而在正常组织中表达相对较低，使其成为抗体药物偶联物（ADC）、嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T）疗法以及T 细胞衔接器的有吸引力的靶点。针对 MUC16 的早期 ADC 药物 DMUC5754A 和 DMUC4064A 的临床试验显示出一定的疗效，但因靶向 MUC16 脱落胞外域（ECD）中的表位而受限，导致与循环中的 CA125 发生脱靶结合，形成抗原“汇”（antigen sink）。 HWK-016 是一种下一代靶向 MUC16 的 ADC，其设计旨在结合 MUC16 的非脱落 ECD。HWK-016 由一个 Fc 效应功能减弱的 IgG1 抗体组成，递送一种新型拓扑异构酶 I 抑制剂有效载荷 CPT116。它采用新型生物偶联技术（碳桥半胱氨酸重配对）开发的高度稳定的可裂解连接子，旨在最大化细胞内递送，同时最小化游离有效载荷的全身暴露。HWK-016 的药物抗体比（DAR）为 6。 在临床前癌症模型中研究了 HWK-016 的作用机制。结果显示，HWK-016 能特异性结合表达 MUC16 非脱落 ECD 的细胞系，通过受体介导的内吞作用进入溶酶体，并诱导 DNA 损伤，导致细胞活力丧失。与 DMUC5754A 不同的是，加入外源性 CA125 不会减少 HWK-016 单抗的细胞表面结合和内化，也不会削弱 HWK-016 对体外细胞活力的影响。在高 CA125 脱落的 OVCAR-3 异种移植肿瘤模型中，与 DMUC5754A 相比，HWK-016 在更低剂量下即表现出强效的抗肿瘤活性，单次 1 mg/kg 剂量的 HWK-016 即可观察到肿瘤消退。体外实验观察到 HWK-016 具有旁观者杀伤效应，提示其有能力应对异质性肿瘤的活性。 HWK-016 在食蟹猴和人血浆中表现出良好的药代动力学特征和高稳定性。在非人灵长类动物中进行的重复剂量毒理学研究显示，最高非严重毒性剂量（HNSTD）为 60 mg/kg。结合临床前疗效研究，这些数据支持 HWK-016 具有适合人体评估的治疗指数。 总之，HWK-016 是一种高效的靶向 MUC16 非脱落 ECD 的 ADC，旨在避免循环 CA125 的结合。计划开展一项 I 期剂量递增研究，以评估 HWK-016 在晚期恶性实体瘤患者中的表现。 2660：AV-P138-ADC（ARR-002），一种新型 MUC16/NaPi2b 双靶点四价ADC，用于治疗卵巢癌和子宫内膜癌Abstract 2660: AV-P138-ADC (ARR-002), a novel MUC16/NaPi2b dual-target tetravalent ADC, for the treatment of ovarian and endometrial cancers 抗体药物偶联物（ADC）是一类精准药物，自 2000 年起已进入肿瘤临床实践。迄今为止，在进入临床开发的超过 450 个 ADC 中，仅有 15 个单靶点 ADC 获得 FDA 批准。双靶点 ADC 旨在克服单靶点 ADC 在临床中高失败率所面临的挑战，包括内化有限、有效载荷递送效率低以及肿瘤中靶点表达异质性问题。我们设计了 AV-P138-ADC（亦称 ARR-002），一种首创的、靶向 Mucin-16（MUC16）和钠依赖性磷酸转运蛋白 2b（NaPi2b）的双靶点、四价（2+2 形式）ADC，通过定点偶联技术连接 vcMMAE，药物抗体比（DAR）为 4。这两种细胞表面抗原均在卵巢癌和子宫内膜癌中表达，而在正常组织中表达有限，使其成为理想的共靶点组合。 AV-P138-ADC 利用 Aarvik Therapeutics 专有的多表位靶向四价抗体（MUTTA™）平台，设计出具有精确偶联位点的多价抗体，以改善靶向能力并拓宽 ADC 的治疗窗口，尤其是在靶点表达异质性的肿瘤中。AV-P138-ADC 的特性分析显示，该分子能有效单独结合 MUC16 和 NaPi2b，可同时与两个靶点结合，并且与单靶点抗体对照组相比内化作用增强。在 MUC16 和 NaPi2b 均呈中高表达的 OVCAR-3 细胞，以及仅富集表达 MUC16 或 NaPi2b 的 OVCAR-3 变异细胞中，AV-P138-ADC 均保持了强大的体外活性。与定点偶联的单靶点 ADC 联合用药、二价（1+1 形式）双特异性 MUC16/NaPi2b ADC、以及一个 MUC16 DAR2 临床对照替代分子相比，AV-P138-ADC 也表现出更优的细胞毒性。 在 OVCAR-3 异种移植模型中，AV-P138-ADC 相较于单靶点 ADC 的优越体内疗效得到进一步证实。AV-P138-ADC 还表现出与典型 IgG 抗体相似的药代动力学（PK）特征，以及很高的偶联稳定性。在食蟹猴中显示出良好的耐受性，与随机偶联的 vcMMAE ADC 相比，其最大耐受单次剂量更高，且毒性反应（可逆的血液学改变）提示具有更宽的治疗窗口。 总之，AV-P138-ADC 是一种新型、定点偶联、双靶点四价 ADC，可能克服传统单靶点或二价（1+1 形式）双特异性 ADC 的局限性，为广泛的卵巢癌和子宫内膜癌患者提供更安全、更有效的治疗选择。Aarvik Therapeutics 与 ArriVent BioPharma 合作开展了 AV-P138-ADC 的临床前开发。随后，ArriVent 行使了对该分子（现称 ARR-002）全球独占许可的选择权。 Ly6E靶点 1322：M7437——一种携带拓扑异构酶 1（TOP1）抑制剂有效载荷的新型抗 Ly6E 抗体药物偶联物（ADC）：临床前抗肿瘤活性及安全性Abstract 1322: M7437, a novel anti-Ly6E antibody-drug conjugate (ADC) with topoisomerase 1 (TOP1) inhibitor payload: Preclinical antitumor activity and safety. 背景：Ly6E 是一种糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚定蛋白，参与胎儿-胎盘融合、免疫调节及病毒-宿主相互作用。它能够促进肿瘤生长、血管生成以及免疫逃逸。Ly6E 在多种肿瘤类型中高表达，包括乳腺癌、非小细胞肺癌（NSCLC）、卵巢癌、胰腺癌、胃癌以及头颈癌，据报道其表达与较差的患者生存相关。M7437 是一种新型、高度稳定的抗 Ly6E ADC，通过酶可裂解连接子定点偶联了强效的 TOP1i 有效载荷（依沙替康，exatecan）。 方法：采用流式细胞术评估 M7437 与癌细胞结合的能力。利用癌细胞系在活性检测中测试了 M7437 的效力和旁观者效应。在患者来源异种移植（PDX）小鼠模型中评估了其抗肿瘤活性。在一项 GLP 重复剂量毒性研究中，食蟹猴按照每 3 周一次（Q3W）的给药方案接受了 3 次 M7437 给药。 结果：M7437 能够特异性结合 Ly6E 阳性癌细胞，并以亚纳摩尔级别的效力选择性杀伤这些细胞。共培养实验证明 M7437 具有强效的旁观者效应。在多个适应症（三阴性乳腺癌、头颈部鳞状细胞癌、NSCLC、卵巢癌、胰腺癌和胃癌）的 PDX 模型中，7–9 mg/kg 的 M7437 治疗诱导了强烈且持久的抗肿瘤活性，其中还包括已报道的对某些 TOP1i ADC 响应有限的模型。在食蟹猴（药理学相关物种）的一项关键重复剂量毒性研究中，M7437 显示出良好的耐受性。在食蟹猴体内，M7437 表现出良好的药代动力学特性和连接子-有效载荷的稳定性。 结论：M7437 在多个适应症的 PDX 模型（包括广泛的肿瘤类型）中展现出强效的抗肿瘤活性，并具有强力的旁观者效应，表明其具备治疗靶点表达异质性肿瘤的潜力。结合可接受的毒性特征与良好的药代动力学特性，所观察到的临床前数据支持 M7437 进入临床开发阶段。 TAG-72靶点 3738：TAG-72——一种基于聚糖的 ADC 靶点的特征及其泛肿瘤表达谱Abstract 3738: Characterization of TAG-72, a glycan-based ADC target and its pan-tumor expression profile 背景：肿瘤相关糖蛋白 72（TAG-72）是一种展示在黏蛋白上的癌症特异性糖表位，表达于上皮性癌症（主要是腺癌）中。早期使用 B72.3 和 CC49 抗体对该靶点进行了研究，但表达 TAG-72 的癌症目前仍缺乏最佳的治疗手段。TGW101 是一种靶向非内化 TAG-72 的新型抗体药物偶联物（ADC），其结构包含一个源自 CC49 的双抗体（diabody）和一个 DAR4 的 MMAE 有效载荷，两者通过基于反式环辛烯的连接子相连。该连接子可在给予四嗪小分子触发剂后实现受控裂解。该 ADC-触发系统目前正处于针对多种常表达 TAG-72 的实体瘤的 I 期临床开发阶段（NCT06959706）。本文中，展示了 TAG-72 糖表位的特征、用于患者选择的适用性 TAG-72 IHC 检测方法的开发、该表位在多种实体瘤中的阳性率估计，以及其与当前标准治疗中用于未满足需求人群的既定预测性生物标志物之间的重叠情况。 方法：糖基阵列由 GlycoDisplay 公司使用转染了含有黏蛋白样重复序列的多种探针的工程化细胞建立。TAG-72 IHC 检测方法在 NeoGenomics 公司开发。 结果：基于细胞的糖基阵列分析显示，CC49 双抗体的结合需要在特定癌症相关黏蛋白（包括 MUC1、2、5AC、6、13 和 17）的串联重复结构域上存在成簇的Thomsen-nouvelle（Tn）和/或唾液酸化-Tn（STn）聚糖，表明其共同依赖于聚糖的大分子构象。使用 B72.3 和 CC49 两种抗 TAG-72 克隆优化后的 IHC 显示出高度特异的染色：十二指肠腔面黏膜呈阳性染色（已知为中度或低度阳性），而十二指肠黏膜下层、肌层及其他正常组织（包括肾脏）均无染色。B72.3 和 CC49 两种 IHC 克隆显示出高度相似的染色模式。此外，在经 TGW101 治疗后出现肿瘤退缩的 CDX 和 PDX 异种移植模型中，也观察到了 TAG-72 染色。对肿瘤组织微阵列的初步筛选显示，TAG-72 在广泛的实体瘤中均有表达，其中在腺癌和黏液性肿瘤中表达最高。关于 B72.3 和 CC49 克隆在不同适应症中的评分标准、生物标志物重叠情况及估计的阳性率，将在后续报告中呈现。 结论：TAG-72 是一种肿瘤相关的糖表位，由存在于多种黏蛋白上的 STn 和 Tn 聚糖组成。它在上皮性癌症中广泛表达，而在正常组织中几乎完全不表达，因此是一个极具吸引力的治疗靶点。目前市售的抗体使用现代 IHC 技术均表现出极佳的特异性，可助力 TAG-72 靶向疗法的生物标志物驱动的临床开发。 参考文献：2026 AACR大会摘要 往期相关文章： 卵巢癌临床试验招募汇总（2026.1） 卵巢癌ADC药物汇总：已上市+临床招募中 2025CSCO卵巢癌诊疗指南解读【患者版】 卵巢癌患者最关心的几大问题汇总 祝福每位病友都能治疗顺利，早日康复！ ——秋实 加入病友群，咨询基因检测，临床试验，长按扫码！ "用药需遵医嘱，本文不作诊疗建议"。