Enfortumab Vedotin-ejfv

01 晚期尿路上皮癌的临床困境 在人类对抗泌尿系统恶性肿瘤的征程中，尿路上皮癌因其高复发率、晚期治疗手段有限的特点，始终是临床治疗的难点。晚期尿路上皮癌患者在既往化疗失败后，治疗选择匮乏且预后极差。 首款靶向Nectin-4的ADC药物 Padcev（维恩妥尤单抗）是一款改写晚期尿路上皮癌治疗格局的靶向利器。 它凭借抗体药物偶联物（ADC）的创新设计，精准靶向肿瘤细胞，为晚期患者带来了生存新希望，标志着尿路上皮癌治疗正式迈入“精准靶向”的新时代。 02 首款Nectin-4 ADC，耐药患者的“破局者” 它是首款靶向Nectin-4的抗体药物偶联物（ADC），也是首个获批用于既往接受过铂类化疗和程序性死亡受体-1（PD-1）/程序性死亡配体-1（PD-L1）抑制剂治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌的ADC药物。其突破性在于将人源化单克隆抗体与强效细胞毒素精准偶联，实现了“靶向识别+精准杀伤”的双重效应，对化疗和免疫治疗耐药的患者仍能展现出显著疗效，为晚期尿路上皮癌患者打开了治疗的新窗口。 药物档案：从实验室到临床的“靶向利器” 03 通用名：维恩妥尤单抗，由安斯泰来（Astellas）与辉瑞(药企风云·以观沧海｜辉瑞（Pfizer）—百年科研灯塔，以创新药驱动医药未来，立足肿瘤与疫苗之巅，重塑人类健康新格局)公司（Pfizer Inc）联合研发，2023年获美国FDA加速批准上市，2024年在国内被纳入突破性治疗品种，为晚期尿路上皮癌患者提供了全新的治疗选择。 ADC的“三位一体”设计 它是一种抗体药物偶联物（ADC），由三大核心部分构成，实现了靶向性与细胞毒性的完美结合： 1.靶向抗体：人源化抗Nectin-4单克隆抗体，可特异性结合尿路上皮癌细胞表面高表达的Nectin-4抗原，为药物提供精准的肿瘤靶向性； 2.连接子：马来酰亚胺己酰-缬氨酸-瓜氨酸（Maleimidocaproyl-Val-Cit），属于蛋白酶可裂解连接子，在肿瘤细胞内被组织蛋白酶B特异性切割，确保细胞毒素仅在肿瘤细胞内释放； 3.细胞毒性载荷：单甲基奥瑞他汀E（MMAE），一种强效的微管蛋白抑制剂，可阻断肿瘤细胞微管聚合，抑制细胞有丝分裂并诱导凋亡。 剂型与规格：临床常用剂型为注射用冻干粉针，规格为20mg/瓶、30mg/瓶，采用静脉输注的方式给药，药物-抗体比例（DAR）平均为3.8，兼顾了疗效与安全性。 它能搞定哪些难题 Padcev的核心适应症是用于治疗既往接受过铂类化疗和程序性死亡受体-1（PD-1）/程序性死亡配体-1（PD-L1）抑制剂治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌成人患者，也可联合帕博利珠单抗用于不可切除的局部晚期或转移性尿路上皮癌的一线治疗（无铂化疗适合人群）。 “精准导弹”直击肿瘤细胞 1.靶向结合：抗体部分与肿瘤细胞表面的Nectin-4抗原特异性结合； 2.内吞入胞：ADC-抗原复合物被肿瘤细胞内吞，进入溶酶体； 3.毒素释放：连接子被溶酶体内的组织蛋白酶B裂解，释放出MMAE； 4.细胞杀伤：MMAE（是一种合成微管抑制剂）破坏肿瘤细胞的微管结构，导致细胞周期停滞于G2/M（G2期是DNA合成后期，M期是有丝分裂期）期，最终诱导肿瘤细胞凋亡，同时还能通过旁观者效应杀伤周边未被靶向的肿瘤细胞，增强抗肿瘤效果。 04 四大硬核战绩精准出击 1.强效抗肿瘤活性：关键III期临床试验（EV-301）证实，Padcev治疗既往化疗和免疫治疗失败的晚期尿路上皮癌患者，中位总生存期（OS）达到12.88个月，显著优于传统化疗的8.97个月，客观缓解率（ORR）达30.7%，为耐药患者带来了显著的生存获益； 2.精准靶向性：Nectin-4在尿路上皮癌中高表达，而在正常成人组织中低表达，备思复可精准识别肿瘤细胞，减少对正常组织的损伤，降低脱靶毒性； 3.克服多重耐药：对化疗耐药、免疫治疗耐药的晚期尿路上皮癌患者仍有效，打破了晚期患者的治疗困境，为临床提供了全新的后线治疗方案； 4.联合治疗潜力大：与PD-1抑制剂帕博利珠单抗联用的EV-103研究显示，一线治疗无铂化疗适合的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，客观缓解率达64.5%，中位总生存期超过2年，展现出优异的联合治疗效果。 用药避坑指南：这些组合千万别碰 三类绝对“冤家”药物： 1.禁止与其他靶向Nectin-4的药物联用，避免靶点竞争导致疗效降低，同时增加不良反应风险； 2.禁止与强效CYP3A4抑制剂（如酮康唑、伊曲康唑等）联用，MMAE主要经CYP3A4代谢，联用可能导致MMAE血药浓度升高，增加毒性风险； 3.严重肝肾功能不全患者禁用，药物代谢和排泄受阻可能引发毒素蓄积，加重不良反应。 常见不适早知道： 1.皮肤反应：周围神经病变（如手脚麻木、感觉异常）、皮疹、脱发，其中周围神经病变是最常见的剂量限制性毒性； 2.消化系统：恶心、呕吐、腹泻、食欲减退，多为轻至中度，可通过对症治疗缓解； 3.血液系统：贫血、中性粒细胞减少、血小板减少，需定期监测血常规； 4.其他：疲劳、乏力、输液相关反应（如发热、寒战、呼吸困难）。 危险信号立即停： 1.严重周围神经病变：表现为重度麻木、疼痛、运动障碍，可能需要暂停给药或永久停药； 2.皮肤严重不良反应：如史蒂文斯-约翰逊综合征（SJS）、中毒性表皮坏死松解症（TEN），一旦出现需立即停药并进行紧急处理； 3.骨髓抑制：严重中性粒细胞减少伴发热、血小板减少性出血，需及时给予升白、输血等支持治疗； 4.肺毒性：罕见的间质性肺病/肺炎，表现为咳嗽、胸闷、呼吸困难，需密切监测并及时干预。 05 “精准靶向利刃”的诞生与荣光 靶点破局记 尿路上皮癌的传统治疗以化疗和手术为主，晚期患者化疗失败后缺乏有效治疗手段，而免疫治疗仅对部分PD-L1高表达患者有效，仍有大量患者面临治疗困境。科学家发现，Nectin-4作为细胞粘附分子，在尿路上皮癌中异常高表达，且与肿瘤的侵袭、转移密切相关，是理想的肿瘤靶向靶点。 技术突围路 基于这一发现，安斯泰来与Seagen团队携手，利用ADC技术将抗Nectin-4单克隆抗体与MMAE偶联，研发出Padcev。研发团队通过优化连接子的裂解特性和药物-抗体比例，既保证了药物的靶向性，又提升了细胞毒素的释放效率。 全球认可史 早期临床试验（EV-201）率先证实了Padcev对化疗和免疫治疗失败的晚期尿路上皮癌患者的疗效，随后的EV-301 III期研究进一步验证了其生存优势，使其获得FDA的完全批准。2022年，Padcev联合帕博利珠单抗的一线治疗方案也获得FDA批准，进一步拓展了其应用场景。 06 尿路皮癌治疗新里程 Padcev作为尿路上皮癌治疗的“靶向利刃”，以ADC的创新技术实现了对晚期肿瘤的精准打击，为化疗和免疫治疗耐药的患者带来了新的生存希望。它的成功不仅推动了尿路上皮癌靶向治疗的发展，也为其他实体瘤的ADC药物研发提供了宝贵经验。未来，随着联合治疗方案的不断探索和适应症的拓展，Padcev将继续为泌尿系统肿瘤患者带来更多治疗可能。（作者：张梦凡）

背景 CD28-B7家族成员的成功，使PVR免疫调控家族成员进入生物制药企业的研究视野，脊髓灰质炎病毒受体（Poliovirus Receptor，PVR）以及脊髓灰质炎病毒受体相关蛋白（Poliovirus Receptor-Related，PVRL）为“类B7家族”及其关联受体如TIGIT（CD115R）、PVRIG(CD112R)、Tactile(CD96)、DNAM-1 (CD226)构成了“CD28-B7类家族”，TIGIT、CD112R和CD96为抑制信号，CD226为刺激信号，CD155、CD112、CD113和CD111为平台，为免疫系统提供调控信号。 与CD28-B7家族的CTLA-4和PD-1成功不一样，该家族的首次成功源于PVRL2成员所在家族的PVRL4即Nectin-4，药物类型与B7-H3和B7-H4相同，为ADC，不同的是PVRL4不属于PVR免疫调控家族，且除了免疫调控功能外，家族关联成员具有其它重要生物学功能细胞的“粘附”，因此PVR免疫调控家族被认为可能是“环肿瘤”的外周免疫调控，与肿瘤转移密切相关。 PVR免疫调控家族简要介绍 PVR为Nectin like家族成员，首次发现时其为脊髓灰质炎病毒感染人体的受体，该家族成员包含Necl1-5；PVRL1为Nectin家族成员，其为疱疹病毒感染人体的主要受体，该家族成员包含Nectin1-4；两个家族功能包含细胞的粘附，神经及男性生殖细胞发育和免疫平衡调控。 表1 Nectin家族成员 表2 Necl家族成员 表3 PVR免疫调控家族成员 候选药物 脊髓灰质炎病毒受体，PVR PVR的其它名称包含CD155、Necl-5等，其候选药物6个关联6家企业，候选业务皆为早研阶段，药物类型主要为单抗。 表4 PVR候选药物 脊髓灰质炎病毒受体相关免疫球蛋白结构域蛋白, PVRIG PVRIG也称为CD112R，其为CD112及Nectin-2的专职受体，为免疫调控提供抑制信号，其候选药物15个，终止及无进展4个，关联企业13家，皆为临床早研阶段，药物类型涉及单抗（8个）、双抗（5个）和三特异性抗体（2个）,联合靶点为TIGIT和PD-1。 表5 PVRIG候选药物 脊髓灰质炎病毒受体相关蛋白4-PVRL4 PVRL4也称为Nectin-4，2019年该靶点候选药物维恩妥尤单抗获批上市药物，预估26年销售额36亿美元。目前候选药物12个关联11家企业，终止1个，药物结构皆为ADC类，其中3期临床3家，2期1个，1期及临床前7个。 表6  PVRL4候选药物 CD96、CD226 CD96为抑制性靶点候选药物2个，CD226为刺激性靶点，在PVR免疫调控家族中，仅1款CD226候选药物，再次印证刺激性靶点开发所要面临的挑战。 表7  CD96、CD226候选药物 总结 病毒造成了人类历史上的多起惨案，但随着不断深入探索病毒与免疫系统，该类危害事件，人类应对起来也越来越有经验，应对病毒的方法也越来越迅捷，武器库选项也越来越多，并且扩展到其它治疗领域如罕见病的基因治疗，肿瘤的溶瘤毒疗法以及病毒受体靶点相关的肿瘤免疫治疗，微生物对人类免疫系统的影响路径被逐渐展现出来，基于此越来越多微生物相关的疗法，用于人类疾病的预防和治疗。 PVR免疫调控家族可能是第一个与病毒相关的，且靶点被全面开发用于肿瘤免疫治疗，伴随该家族靶点开发成功，未来不排除新的病毒关联的人体免疫调控相关靶点被用于肿瘤和自免疾病的治疗，而这与微生物对人体免疫系统调控以及人体免疫系统的动态平衡所构建的免疫微生态密切相关，生物学基础研究在该领域，仍然有巨大的空白需要去描绘。 下一个“PD-1”的星火，TIGIT