Enfortumab Vedotin-ejfv

基于 AACR 2026（7,562篇摘要）· ASCO 2026（3,400篇摘要）覆盖 15+ 核心靶点·四梯队分类·2026-06-18 —— 从 AACR 到 ASCO，2026 年小分子靶向治疗正在经历"一个跨越、三个迁移"的范式跃迁 📖 全文约 16,000 字，阅读需要约 25 分钟 📖 目录 2026年小分子靶向治疗全景概述 四梯队靶点分类框架 T1梯队 — 成熟红海靶点 T2梯队 — 仍有创新空间的驱动靶点（10个细分靶点） T3梯队 — 竞争未固化的新兴靶点 T4梯队 — 前沿突破性靶点 五大技术趋势驱动靶点变革 中国创新药靶点布局分析 BD标的与投资机会前瞻 综合结论与策略建议 一、2026年小分子靶向治疗全景概述 1.1 数据基础：两大顶级会议的靶点信号 2026年是肿瘤精准治疗领域极具标志性的一年。AACR 2026以7,562篇创纪录的摘要数量、ASCO 2026以3,400篇投稿，共同勾勒出小分子靶向治疗的前沿图景。两大会议叠加，中国创新药企的口头报告数量创下历史新高——百利天恒、科伦博泰、传奇生物、三生制药、亚盛医药等企业的Phase 3关键数据密集亮相，标志着中国创新药从"潜力验证"进入"全球兑现"阶段。 本届AACR最引人注目的变化是：RAS靶向治疗以37篇摘要成为最高频关键词，标志着KRAS从"不可成药"走向"多亚型精准覆盖"的历史性跨越。PROTAC/分子胶以178篇摘要正式迈入III期时代，而ADC赛道的355篇摘要则巩固了其"最热细分赛道"的地位。这些数据背后折射出一个核心趋势：小分子药物正在经历从"靶向驱动基因"到"覆盖整个肿瘤生物学网络"的范式跃迁。 1.2 靶点格局的四大结构性变化 🔹 变化一：从"单基因"到"泛通路"。 过去小分子药物开发聚焦于单一驱动基因（如EGFR exon19 del、ALK融合），如今Pan-RAS抑制剂、Pan-KRAS分子胶等"通路覆盖型"药物崛起，其开发逻辑不是针对特定突变，而是阻断整个RAS信号通路的活性状态。这一转变对小分子设计提出了全新要求——需要同时覆盖多个突变亚型，且维持可接受的治疗窗口。 🔹 变化二：从"抑制"到"降解"。 PROTAC和分子胶技术的成熟，使小分子药物的作用机制从传统的"活性位点竞争性抑制"拓展到"靶蛋白泛素化降解"。AACR 2026上178篇相关摘要中，阿斯利康的Vepdegestrant（ER PROTAC）作为全球首个进入III期临床的PROTAC，实现了该领域的历史性突破。这意味着过去被认为"不可靶向"的蛋白（如转录因子、支架蛋白）第一次有了明确的成药路径。 🔹 变化三：从"晚期治疗"到"治疗前移"。 2026 ASCO上最显著的趋势之一是靶向治疗全面前移：selpercatinib进入RET fusion阳性NSCLC辅助治疗（LBA3，Plenary Session），ribociclib巩固HR+乳腺癌早期辅助治疗地位，giredestrant（口服SERD）进入早期乳腺癌适应症。靶向药物不再只是晚期疾病控制的工具，而是正在成为早期可治愈患者的治疗基石。 🔹 变化四：从"单药精准"到"联合精准"。 K药（pembrolizumab）的专利悬崖（2028年）驱动着整个行业寻找下一代联合方案。Sac-TMT（TROP2 ADC）+ K药的III期研究（OptiTROP-Lung05）体现了"ADC+免疫"联合的范式，而PARP抑制剂联合ATR抑制剂、AR抑制剂联合PARP抑制剂等"DDR通路深层阻断"策略，正在将精准治疗推向多靶点协同的新高度。 二、四梯队靶点分类框架 基于AACR 2026靶点分析以及ASCO 2026临床数据，我们将当前小分子靶点划分为四个梯队。这一分类框架的核心依据是：竞争格局拥挤度、后发创新空间、以及技术迭代可能性。 梯队 定义 代表靶点 BD优先级T1 红海 竞争极度饱和 PD-1/PD-L1, HER2 低T2 成熟 有迭代空间 KRAS, EGFR, RET, CDK4/6, PARP, AR, BTK, FGFR2/3, IDH1/2 中T3 新兴 竞争未固化 B7-H3, CLDN18.2, CDH17, Nectin-4, FRα, DLL3高T4 前沿 长期突破潜力 Pan-RAS, EP300/CBP, PRMT5, ER PROTAC, AR degrader极高 四梯队框架的核心洞见在于：T3和T4梯队是中国创新药企当前差异化布局的最佳切入点。T1靶点的市场虽然庞大，但面对MNC的既有格局和新进入者的价格战，后发优势极为有限。T2靶点仍有迭代空间（如四代EGFR-TKI解决三代耐药、新一代BTK抑制剂提升安全性），但需要精准的临床定位。T3和T4靶点的竞争尚未固化，且与AI辅助药物发现、PROTAC/分子胶等新技术天然契合，是中国药企从"fast-follow"转向"first-in-class"的核心赛道。 三、T1梯队 — 成熟红海靶点 3.1 PD-1/PD-L1 PD-1/PD-L1通路虽然以抗体药物为主导，但小分子PD-L1抑制剂的研发方向正在从单一阻断向"口服PD-L1抑制剂"突破。然而，考虑到Keytruda（K药）2025年全球销售额预计超过300亿美元，且2028年关键专利到期后将面临生物类似药冲击，小分子PD-L1抑制剂的临床定位仍然不清晰。除非小分子能够实现明显的差异化（如血脑屏障穿透、与口服化疗联合的便捷方案），否则在已形成的免疫治疗格局中难以撼动既有地位。 3.2 HER2 HER2靶点已经历从单抗（曲妥珠单抗）到ADC（T-DXd/DS-8201）再到双抗ADC（百利天恒iza-bren）的三代迭代。小分子HER2抑制剂（如tucatinib、neratinib）在脑转移患者中仍有使用价值，但整体而言HER2赛道已进入ADCs/双抗竞争时代，纯小分子HER2抑制剂的增量空间极为有限。AACR 2026上恒瑞SHR-A1811以81.3%的ORR创下HER2突变NSCLC的全球最佳数据，标志着HER2靶点治疗的重心已彻底转向ADC。 四、T2梯队 — 仍有创新空间的驱动靶点 4.1 KRAS — 从"不可成药"到"多亚型精准覆盖"的里程碑 KRAS是2026年小分子靶向治疗领域最重要的关键词。AACR 2026上，RAS靶点相关摘要以37篇成为最高频新药方向，ASCO 2026则将RAS/KRAS列为年度关注度最高的靶点之一。这一转变的核心推动力来自两个方向：KRAS G12C抑制剂的临床验证和KRAS G12D/Pan-RAS抑制剂的快速追赶。 KRAS G12C 领域，安进的sotorasib（Lumakras）和Mirati的adagrasib（Krazati）已奠定基础，但2026年的焦点已转向下一代分子。Revolution Medicines的daraxonrasib（RMC-6236）于2026年5月登上NEJM，是该靶点最具里程碑意义的临床数据之一。作为一款口服RAS(ON)多选择性抑制剂，daraxonrasib通过独特的三复合体机制（与细胞内伴侣蛋白亲环蛋白A结合形成三复合体），同时靶向GTP结合态的突变型和野生型RAS蛋白，实现真正意义上的"广谱RAS抑制"。 KRAS G12D 是2026年ASCO上涌现的又一热点。RNK08954、DN022150、GFH375（劲方医药）等项目分别覆盖NSCLC、晚期实体瘤、胆管癌和结直肠癌。其中劲方医药的GFH276填补了国产RAS分子胶的FIC空白。KRAS G12D在胰腺癌（~40%发生率）和结直肠癌（~12%）中高度富集，这两个癌种长期缺乏有效的靶向治疗。 💡 投资视角 RAS靶向治疗正处于从"后线Palliative"走向"一线/辅助治疗"的关键转折点。Pan-RAS和KRAS G12D方向仍存在显著的差异化空间，尤其是结合PROTAC/分子胶技术的RAS降解策略尚处于早期阶段。 4.2 EGFR — 四代TKI成为三代耐药后的唯一潜在方案 EGFR仍然是NSCLC精准治疗最重要的靶点之一。2026 ASCO中，EGFR相关研究的重心已经从"有没有EGFR-TKI"转向了"如何优化EGFR-TKI的使用策略"。LBA101摘要关注osimertinib治疗3周后ctDNA动态监测指导是否联合化疗强化，标志着EGFR治疗进入"分子残留动态调整"的精准管理时代。 最具BD价值的EGFR方向是四代EGFR-TKI。三代TKI（osimertinib）耐药后最常见的机制包括C797S突变、MET扩增、HER3过表达等，其中C797S突变尚无获批药物。HS-10504作为四代EGFR-TKI的候选分子，是AACR 2026上BD推荐的四优先标的之一。四代TKI的研发难点在于：需要同时覆盖C797S和T790M突变，同时维持对野生型EGFR的选择性以避免皮肤毒性，分子设计上的挑战极高——但也意味着一旦成功，进入壁垒同样极高。 4.3 RET — 治疗前移驱动市场扩容 RET在NSCLC中的发生率虽仅1-2%，但全球每年新增RET融合阳性患者约1.5-2万人。2026 ASCO上RET靶点的最大看点是：selpercatinib在IB-IIIA期RET fusion阳性NSCLC辅助治疗中的LBA3作为Plenary摘要发表，代表着RET抑制剂从晚期治疗进入潜在可治愈人群。RET赛道的竞争格局较为宽松，目前仅selpercatinib和pralsetinib获批。由于RET融合阳性肿瘤患者对第一代RET抑制剂可能产生耐药（溶剂前沿突变G810C/R/S等），新一代RET抑制剂仍有明确的开发空间。 4.4 CDK4/6 — 适应症从乳腺癌向细胞周期异常肿瘤扩展 CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-乳腺癌中的标准治疗地位已不可撼动。2026 ASCO的新看点在于适应症扩展：abemaciclib（Lilly）在去分化脂肪肉瘤III期研究中展示疗效——这一肿瘤常伴随CDK4扩增，靶向逻辑非常直接。同时ribociclib（Novartis）在NATALEE研究中结合基因表达数据分析预后，预示着CDK4/6抑制剂正在从"broad use"走向"biomarker-guided use"。 4.5 ER/ESR1 — 口服SERD和ESR1突变动态干预 ER靶点的核心进展集中在两个方向：口服SERD和ESR1突变动态监测。giredestrant（Roche/Genentech）在早期HR+/HER2-乳腺癌中改善IDFS和DRFI，camizestrant（AZ）聚焦ESR1突变的提前干预。口服SERD相比传统注射剂型（fulvestrant）的便利性是明确的临床优势，但该赛道的竞争已经相当激烈。 4.6 AR — 从晚期前移至围手术期，降解剂引领迭代 2026 ASCO中AR通路的研究从转移性前列腺癌扩展到高危局限性围手术期治疗（apalutamide, LBA1）。更具突破性的是AR降解剂方向的推进——恒瑞医药HRS-5041作为AR PROTAC进入临床，代表小分子AR靶向治疗从"拮抗"到"降解"的升级。如果AR降解剂的临床安全性数据良好，有望重新定义去势抵抗性前列腺癌的治疗标准。 4.7 BTK — 成熟赛道中的安全性和联合策略竞争 BTK抑制剂的核心看点已不再是ORR，而是长期耐受性和联合策略。百济神州zanubrutinib与阿斯利康acalabrutinib的真实世界比较研究反映出该赛道的成熟度。BTK+BCL-2抑制剂联合方案能否实现固定疗程是当前的临床开发热点，但整体而言BTK靶点的FTO空间和差异化窗口已经较为有限。 4.8 PARP — 联合DDR通路抑制成为新范式 PARP抑制剂已经从BRCA突变肿瘤单药治疗向PARP+DDR通路深层联合演进。olaparib联合ATR抑制剂ceralasertib在BRCA1/2相关乳腺癌中的研究、rucaparib联合enzalutamide在前列腺癌中的开发，均代表这一趋势。PARP抑制剂的下一代竞争方向是"PARP1选择性抑制剂"，旨在通过避免PARP2抑制来降低血液学毒性。 4.9 FGFR2/3 — 胆管癌精准分层下的靶向机会 FGFR2/3主要在胆管癌（FGFR2 fusion/rearrangement）、尿路上皮癌（FGFR3 mutation）中发挥作用。pemigatinib（Incyte）、futibatinib（Taiho）、tinengotinib（TransThera）等药物已进入临床。FGFR抑制剂的开发难点在于获得性耐药（通常为激酶域突变），新一代抑制剂需要覆盖耐药突变并实现FGFR家族内的选择性，以避免高磷血症等on-target毒性。 4.10 IDH1/2 — 从胶质瘤到泛实体瘤的代谢靶点 vorasidenib（Servier）在IDH突变胶质瘤中的长期疾病控制策略令人关注。IDH突变不仅出现在胶质瘤中，还出现在AML和胆管癌中。IDH抑制剂的开发逻辑与经典靶向药不同——是通过代谢重编程来改变肿瘤的恶性状态，而非直接杀死肿瘤细胞。这一特点使IDH抑制剂的临床终点更适合选择PFS而不是ORR，临床设计需要相应调整。 五、T3梯队 — 竞争未固化的新兴靶点 T3梯队是当前BD布局的核心方向。这些靶点的共同特征是：生物学验证度较高、已有初步临床数据、但竞争格局尚未固化。AACR 2026上，中国药企在T3靶点上全面发力，全球药企也纷纷通过License-in加速布局。 5.1 B7-H3（CD276） B7-H3是免疫检查点家族的跨膜蛋白，在多种实体瘤（NSCLC、前列腺癌、乳腺癌、黑色素瘤）中过表达，而在正常组织中表达有限。AACR 2026上，B7-H3被列为T3梯队BD核心方向之一。值得注意的是，B7-H3的小分子靶向（非抗体）策略目前仍处于早期阶段，是一个值得关注的差异化方向。 5.2 CLDN18.2 Claudin18.2在胃癌、胰腺癌、食管癌中特异性高表达。中国药企在这一靶点占据全球研发的半壁江山。然而，CLDN18.2的靶点特性（紧密连接蛋白，抗体可及性有限）对小分子药物开发提出了挑战，该靶点目前仍以ADC/双抗为主赛道。 5.3 CDH17 CDH17（Cadherin-17）是AACR 2026 BD优先级最高的四个标的之一，处于竞争极早期。CDH17在结直肠癌、胃癌、胰腺癌中高表达，是肠上皮细胞特异性的钙粘蛋白家族成员。CDH17-ADC的开发代表着ADC赛道从HER2/TROP2等热门靶点向新靶点差异化突围的关键方向。 5.4 Nectin-4 Nectin-4是ADC药物开发的重要新兴靶点。Seagen/Astellas的enfortumab vedotin已获批用于尿路上皮癌，验证了该靶点的临床价值。AACR 2026上中国药企在Nectin-4靶点全面发力。该靶点的竞争窗口仍然存在，尤其是在差异化ADC设计（新型payload/不同DAR）和适应症扩展方面。 5.5 FRα（Folate Receptor α） FRα在卵巢癌、TNBC、子宫内膜癌中高表达。ImmunoGen的mirvetuximab soravtansine（Elahere）已获批用于FRα阳性卵巢癌。小分子FRα靶向策略（如叶酸偶联药物）是一个值得关注的方向。 5.6 DLL3 DLL3让小细胞肺癌（SCLC）的靶向治疗第一次有了可及的选择。DLL3在SCLC细胞表面高表达而在正常组织中几乎不表达，是一个理想的肿瘤选择性靶点。2026 ASCO上传奇生物LB2102（DLL3靶向装甲型CAR-T）的临床数据标志着全球首个实体瘤靶点CAR-T的from-zero-to-one突破。安进已有一款DLL3/CD3双抗tarlatamab获批。 六、T4梯队 — 前沿突破性靶点 T4梯队代表了未来3-5年的靶点突破方向。这些靶点中不少属于"不可成药"（undruggable）类别，PROTAC/分子胶/Covalent抑制剂等新技术的进步正在使它们变得可及。 6.1 Pan-RAS / RAS分子胶 — 2026年最高频新药方向 Pan-RAS方向是AACR 2026最重要的靶点信号。以37篇摘要成为本届大会最高频的药物方向，劲方医药GFH276填补了国产RAS分子胶的FIC空白。Revolution Medicines的daraxonrasib（RMC-6236）已登上NEJM，验证了RAS(ON)三复合体抑制剂这一创新机制的临床可行性。 Pan-RAS分子的核心差异化在于覆盖突变谱的广度。第一代KRAS G12C抑制剂仅覆盖12C单一亚型，而Pan-RAS分子胶理论上可以覆盖KRAS G12C/G12D/G12V/G13C等多个亚型甚至NRAS/HRAS突变。如果临床数据支持这一广谱活性，Pan-RAS可能成为实体瘤治疗的新基石药物。 6.2 EP300/CBP — 表观遗传靶点的突破方向 EP300和CBP是组蛋白乙酰转移酶（HAT），调控多个致癌基因的转录。AR阳性前列腺癌、MYC驱动的血液肿瘤等高度依赖EP300/CBP的转录活性。AACR 2026将EP300/CBP降解剂列为长期BD推荐方向（2年+布局窗口）。PROTAC策略通过利用EP300/CBP的特定表面特征，可能比传统ATP竞争性抑制剂获得更好的选择性。 6.3 PRMT5 — 合成致死新维度 PRMT5（蛋白精氨酸甲基转移酶5）是合成致死领域的重要新靶点。在MTAP缺失的肿瘤中（约15%的实体瘤），PRMT5抑制可以产生合成致死效应。相比PARP（BRCA突变肿瘤中的合成致死），PRMT5的适用人群更广。多个MATE（methylthioadenosine-activated）选择性PRMT5抑制剂已进入临床，通过在MTAP缺失肿瘤中选择性激活来提升治疗窗口。 6.4 ER PROTAC — PROTAC领域的历史性突破 阿斯利康的Vepdegestrant作为全球首个进入III期临床的PROTAC，实现了该技术路线从概念验证到关键临床的跨越。相比传统SERD（如fulvestrant），PROTAC的催化降解机制意味着更低的药物浓度即可实现有效的靶点抑制，且理论上可以对ESR1突变体保持活性。Vepdegestrant的III期数据将回答一个行业级问题：PROTAC能否成为真正的口服药物？ 6.5 AR Degrader — 抗雄激素治疗的下一代迭代 AR降解剂是PROTAC技术在AR靶点上的具体应用。恒瑞医药HRS-5041已进入临床，代表中国药企在AR PROTAC方向的FIC布局。传统AR拮抗剂（enzalutamide、apalutamide）在mCRPC中面临AR扩增/突变等耐药机制，AR降解剂通过彻底清除AR蛋白来克服上述耐药，是AR靶点最有希望的下一代方向。 · · · 七、五大技术趋势驱动靶点变革 7.1 PROTAC/分子胶 — 178篇摘要，正式进入III期时代 PROTAC和分子胶技术是AACR 2026涵盖的核心技术趋势之一。178篇相关摘要标志着这一机制从"工具化合物"进入"真正的药物"阶段。该技术对小分子靶点开发的核心影响是：扩大了可药性蛋白空间（druggable proteome expansion），使传统不可成药靶点有了成药路径。 7.2 AI辅助靶点发现 — 从工具到范式 英矽智能、复星医药等在AACR 2026上展示AI驱动的新药发现成果，将靶点发现和先导化合物优化的周期从数年压缩至数月。AI对小分子靶点领域的影响有两个层面：一是加速已知靶点的配体发现（生成式AI+分子模拟），二是发掘全新靶点（基于组学数据和因果推理）。后者可能对靶点格局产生更深远的影响。 7.3 ADC — 355篇相关摘要，靶点从热门走向多元化 ADC仍然是AACR 2026最热的技术赛道。HER2、TROP2等热门靶点的竞争趋于饱和，但B7-H3、CDH17、Nectin-4、FRα、DLL3等新兴ADC靶点正处于加速度布局期。ADC+PD-1联合治疗的临床设计正在打开新的适应症空间。对小分子领域而言，ADC的兴起带来了payload设计的持续需求——新型微管抑制剂、拓扑异构酶I抑制剂等小分子迭代，本身就是小分子药物化学的前沿方向。 7.4 放射配体疗法（RDC） RDC（Radionuclide Drug Conjugate）是礼来等MNC重金布局的下一爆款模态。PSMA-TRT（如177Lu-PSMA-617）在前列腺癌中的成功验证了"诊疗一体化"范式。RDC的兴起对小分子领域的需求集中在小分子螯合剂/靶向配体的设计上。 7.5 合成致死2.0：从PARP到PRMT5、WRN、POLQ PARP抑制剂开启的合成致死范式正在向更多靶点扩展。PRMT5（与MTAP缺失）、WRN（与MSI）、POLQ（与HRD）等靶点代表着合成致死概念的扩展。合成致死靶点对小分子开发的核心吸引力在于：治疗窗口天然较大，因为正常细胞不携带对应的合成致死缺陷。 八、中国创新药靶点布局分析 8.1 AACR 2026中国军团概览 本届AACR，104家中国药企带来超250款创新药物及近400项前沿研究成果，中国以866篇研究摘要位列全球第二。这一数据标志着中国已经从靶点"fast-follow"走向"差异化布局"。 8.2 靶点布局特征 核心靶点深化： HER2、CLDN18.2、TROP2仍是中国药企的强势阵地。恒瑞SHR-A1811启动与DS-8201的头对头II期试验，直面全球顶尖竞品。 新兴靶点加速突破： 中国药企在Nectin-4、B7-H3、FRα、DLL3等新兴靶点全面发力。百利天恒iza-bren进入Phase 3口头报告，传奇生物LB2102实现实体瘤CAR-T的from-zero-to-one突破。 不可成药靶点攻关： 中国团队在KRAS G12D（劲方医药GFH276/GFH375）、四代EGFR-TKI（HS-10504）等方向集中涌现成果。 8.3 License-out范式的升级 2025年中国创新药BD交易总额达1,356.55亿美元，2026年一季度已突破600亿美元。三生制药与辉瑞12.5亿美元首付款（总金额60亿美元）的PD-1/VEGF双抗交易，是中国创新药出海的金额纪录。 企业 合作方 核心资产 首付款 总金额 三生制药 辉瑞 SSGJ-707 12.5亿$ 60亿$ 科伦博泰 默沙东 Sac-TMT等 9亿$ 108.85亿$ 百利天恒 BMS Iza-bren 0.84亿$ 5.84亿$ 九、BD标的与投资机会前瞻 📌 短期窗口（0-6个月）Pan-RAS分子胶 ：daraxonrasib NEJM数据验证机制，竞争格局尚未完全形成。国内劲方医药GFH276值得关注。CDH17-ADC ：竞争极早期，先发优势下BD窗口极短。四代EGFR-TKI ：三代耐药患者的唯一潜在方案，紧迫性高。 📌 中期窗口（6-18个月）EP300/CBP降解剂 ：表观遗传新靶点，PROTAC技术适配度高。IO+ADC联合方案 ：K药专利悬崖驱动的联合用药策略。B7-H3双模态 ：既有小分子又有ADC/双抗机会。 📌 长期窗口（2年+）实体瘤CAR-T ：DLL3、B7-H3为领先靶点。放射配体疗法（RDC） ：小分子配体需求高，PSMA已验证。双抗ADC ：如iza-bren验证后将成为新赛道。 十、综合结论与策略建议 10.1 靶点格局的核心判断 2026年小分子靶向治疗领域的核心趋势可概括为"一个跨越、三个迁移"： 一个跨越：RAS靶向治疗从"不可成药"到"多亚型精准覆盖"的历史性跨越。2026年的AACR和ASCO共同验证了这一结论。对于任何关注小分子药物开发的企业和研究者来说，RAS靶向治疗已经是不可忽视的战略方向。 三个迁移：靶向治疗从后期到早期（治疗前移范式）、从抑制到降解（PROTAC/分子胶成熟化）、从单一靶点到联合通路阻断（PARP+DDR、ADC+IO等）。三个迁移共同指向一个核心洞察：小分子药物的未来不在于与抗体/ADC竞争"有没有靶向性"，而在于通过独特的机制优势（口服、CNS穿透、降解、合成致死）占领大分子药物无法触及的生态位。 10.2 差异化策略推荐 策略方向 差异化程度 推荐 Pan-RAS/Pan-KRAS分子胶 高 ⭐⭐⭐ 四代EGFR-TKI 高 ⭐⭐⭐ AR/ER PROTAC降解剂 高 ⭐⭐⭐ PRMT5合成致死（MTAP） 高 ⭐⭐ B7-H3/CDH17 ADC payload创新 中高 ⭐⭐ KRAS G12D抑制剂 中 ⭐⭐ 10.3 立项建议 🟢 强烈推荐立项 — Pan-RAS分子胶 NEJM级别临床验证已到位，差异化空间大，PROTAC/分子胶技术天然契合中国药企的创新能力建设。建议关注RAS(ON)三复合体机制或具有自主知识产权的分子胶骨架。 🟢 强烈推荐立项 — 四代EGFR-TKI 全球范围内竞争者在个位数，三代TKI耐药后的未满足需求极为明确，且中国NSCLC患者基数庞大（年新增~80万），临床开发和商业化路径清晰。 🟡 有条件推荐 — EP300/CBP降解剂：表观遗传方向的前沿靶点，需要较强的化学生物学基础。建议有PROTAC平台的企业优先布局。 🟡 有条件推荐 — PRMT5抑制剂（MATE选择性）：合成致死逻辑清晰，MTAP缺失肿瘤的适用人群广。推荐有MTAP伴随诊断能力的企业考虑。 10.4 关键风险提示 ⚠️ RAS毒性管理：Pan-RAS抑制剂对野生型RAS的抑制可能导致正常组织毒性，临床早期的安全性窗口数据至关重要。 ⚠️ PROTAC的PK瓶颈：PROTAC药物口服生物利用度和药代动力学仍是行业级难点，Vepdegestrant的III期数据将提供关键参考。 ⚠️ AI发现靶点的验证风险：AI平台输出的新靶点需要经过完整的化学生物学验证，避免在"新颖靶点"上投入大量资源后发现生物学验证不足。 ⚠️ FDA审评标准变化：联合治疗的安全性和疗效分离要求正在提高，单药联合方案的临床设计需要更加审慎。 10.5 结语 2026年的小分子靶向治疗正处于一个关键的转折点。AI正在加速靶点发现和配体优化的速度，PROTAC/分子胶正在扩大可药性蛋白空间的边界，ADC和双抗的发展正在倒逼小分子领域寻找差异化的生存策略。在这个快速变化的格局中，靶点选择上的先见之明——而不是后发追赶——将成为决定新药研发成败的核心变量。中国创新药企正处于从"fast-follow"向"first-in-class"转型的关键窗口期，正确的靶点选择叠加技术平台的差异化优势，有望在全球小分子新药研发中占据重要席位。 · · · 本报告基于AACR 2026（7,562篇摘要）和ASCO 2026（3,400篇摘要）的公开信息撰写 数据来源：AACR 2026, ASCO 2026, NEJM, ClinicalTrials.gov 报告日期：2026-06-18

6月16日，FDA发布了其肿瘤卓越中心（Oncology Center of Excellence,OCE）2025年度报告。报告总结了OCE过去一年的成就，介绍了在新任主任Dr. Angelo de Claro的领导下，该中心如何通过一系列创新举措、深化国际合作以及关注特殊患者群体，推动肿瘤学监管科学的进步。 报告原文：https://www.fda.gov/media/193140/download?attachment OCE新主任 Dr. Angelo de Claro Dr. Angelo de Claro在FDA拥有超过15年的监管科学专业知识与全球协作领导力，曾担任OCE全球临床科学项目负责人，并自2019年起主导Project Orbis，该倡议促进了全球多个监管机构对肿瘤学上市申请的同步审评，不仅加快了创新疗法的可及性，也提升了决策质量。 Dr. de Claro强调，OCE依托评估辅助工具（AAid）和实时肿瘤学审评（RTOR）两大流程，在确保安全性和有效性标准的同时，不断创新并精简申请审评工作。同时，OCE的肿瘤学人工智能项目正探索人工智能如何影响肿瘤药物开发的监管。 “我致力于在OCE既有经验基础上开创能树立全球监管卓越标准的审评方法。”他展望未来时表示，OCE将凭借其强大的基础、创新的项目和全球伙伴关系，继续引领癌症治疗的变革。 2025年审评数据总览 在监管审评数据与批准亮点方面，报告提供了详尽的统计。2025年，FDA在肿瘤学领域共批准了17项新分子实体或原创生物制剂许可申请，此外还有15项其他原创新药申请和生物制剂许可申请，以及38项针对新适应症的补充申请。 在这些批准中，有相当一部分受益于实时肿瘤学审评和评估辅助工具等优化流程。同时，CDER和CBER在2025年共授予了1277次肿瘤学申办方会议。根据审评部门的划分，OCE列出了各类癌症适应症的获批情况。 按审评部门划分的主要批准适应症 （一）第一审评部：乳腺癌、妇科、泌尿生殖肿瘤及支持疗法 第一审评部负责乳腺癌、妇科肿瘤、泌尿生殖肿瘤及支持治疗领域。2025年，该部门批准了Avutometinib和defactinib用于KRAS突变的复发性低级别浆液性卵巢癌，批准了Datopotamab deruxtecan用于HR阳性、HER2阴性或超低表达的转移性乳腺癌，并批准了Darolutamide用于转移性激素敏感性前列腺癌。 在膀胱癌治疗方面，有两项针对肌层浸润性膀胱癌的围手术期治疗方案获批，均首次纳入了新辅助治疗，分别是Durvalumab联合化疗以及Enfortumab vedotin联合帕博利珠单抗。对于乳腺癌，Fam-trastuzumab deruxtecan获得了两个重要批准，一个是用于HER2低表达或超低表达乳腺癌，另一个是联合帕妥珠单抗用于HER2阳性乳腺癌的一线治疗。 此外，该部门还批准了一种吉西他滨缓释药械组合产品用于非肌层浸润性膀胱癌，批准了Imnustrant用于ESR1突变的ER阳性、HER2阴性乳腺癌。在核医学领域，Lutetium Lu 177 vipivotide tetraxetan获批用于PSMA阳性的转移性去势抵抗性前列腺癌，成为首个在化疗前获批的放射药物。 同时，一种新剂型的丝裂霉素获批用于复发性低级别、中危非肌层浸润性膀胱癌，成为该风险类别患者的首个获批药物。针对前列腺癌，还批准了Niraparib联合醋酸阿比特龙用于BRCA2突变的转移性激素敏感性前列腺癌，这是PARP抑制剂在早期转移性环境中的首个获批。 在生物类似药方面，Pertuzumab-dpzb作为首个帕妥珠单抗生物类似药获批，无需临床终点评估即可证明临床等效性。此外，Rucaparib也获批用于BRCA突变的转移性去势抵抗性前列腺癌。 （二）第二审评部：胸部、头颈、神经、罕见及儿童实体瘤 第二审评部专注于胸部肿瘤、头颈癌、神经肿瘤、罕见肿瘤及儿童实体瘤。该部门在2025年批准了Amivantamab的皮下注射剂型，该剂型能显著降低静脉给药时常见的输注相关反应风险。Belzutifan获批用于嗜铬细胞瘤或副神经节瘤，成为该疾病的首个口服疗法。值得关注的是Dordaviprone的批准，该药用于治疗H3K27M突变型弥漫性中线胶质瘤，成为该疾病（包括主要影响学龄儿童的弥漫性内生性桥脑胶质瘤）首个获批的全身性疗法。 在肺癌领域，Lurbinectedin联合阿替利珠单抗获批用于广泛期小细胞肺癌的维持治疗，这一批准基于总生存期的改善；Tarlatamab获批用于既往治疗过的广泛期小细胞肺癌，是自1996年以来首个在此类患者中显示总生存获益的获批疗法。针对非小细胞肺癌，Sunvozertinib获批用于EGFR外显子20插入突变的患者，是首个口服激酶抑制剂；Telisotuzumab vedotin作为同类首创药物，获批用于c-Met蛋白过表达的非鳞状非小细胞肺癌；Zongertinib则获批用于HER2酪氨酸激酶域激活突变的非小细胞肺癌，同样是首个口服激酶抑制剂。 此外，Midametinib获批用于1型神经纤维瘤病相关的丛状神经纤维瘤，帕博利珠单抗获批用于可切除的头颈部鳞状细胞癌的围手术期治疗，这是PD-1抗体在该领域的首个获批。 （三）第三审评部：胃肠道、皮肤恶性肿瘤及肉瘤 第三审评部负责胃肠道肿瘤、皮肤恶性肿瘤（包括黑色素瘤）及肉瘤。该部门批准了Durvalumab联合FLOT化疗方案用于可切除胃或胃食管结合部腺癌的围手术期治疗，显著降低了高危患者的复发风险并提高了生存率。针对MSI-H/dMMR型晚期结直肠癌，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗获得批准。在罕见肿瘤方面，Retifanlimab获批用于鳞状细胞肛管癌，成为现代首个获批的肛门癌疗法；Vimseltinib获批用于症状性腱鞘巨细胞瘤，是该罕见肿瘤的第二个获批产品。 （四）血液恶性肿瘤第一审评部：急性白血病、MDS、CML等 血液恶性肿瘤的审评由两个部门分工负责。第一审评部针对急性白血病、骨髓增生异常综合征（MDS）等，在2025年批准了Revumenib和Zifitomenib用于NPM1突变的复发或难治性急性髓系白血病，其中Revumenib是首个获批用于该亚型的产品。同时，Treosulfan联合氟达拉滨获批作为AML或MDS患者异基因造血干细胞移植的预处理方案，这是首个针对此类患者的获批方案。 （五）血液恶性肿瘤第二审评部：淋巴瘤、CLL、多发性骨髓瘤等 血液恶性肿瘤第二审评部负责淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病（CLL）、多发性骨髓瘤等。该部门批准了Belantamab mafodotin联合方案用于复发或难治性多发性骨髓瘤，并附有风险评估与缓解策略。Brentuximab vedotin联合方案获批用于复发或难治性大B细胞淋巴瘤，成为首个用于弥漫性大B细胞淋巴瘤的抗CD30抗体药物偶联物。 此外，Daratumumab和透明质酸酶获批用于高危冒烟型多发性骨髓瘤，Epcoritamab联合来那度胺和利妥昔单抗获批用于复发或难治性滤泡性淋巴瘤，这是首个用于早期复发滤泡性淋巴瘤的双特异性抗体联合方案。 最后，Pirtobrutinib获批用于既往经共价BTK抑制剂治疗的CLL或小淋巴细胞淋巴瘤，这一批准基于随机对照试验中无进展生存期的改善。 儿科与罕见癌症项目成就 在重点项目与倡议方面，报告介绍了OCE多项举措的进展。OCE的儿科肿瘤项目在2025年积极利用《儿科研究公平法案》和《最佳儿童药品法案》的权力，通过召开相关会议、发布初始儿科研究计划、签发儿科书面请求等方式，推进儿童癌症药物的开发。 全年共有11项批准涉及儿科新适应症，其中最突出的就是Dordaviprone的获批，成为首个用于H3K27M突变型弥漫性中线胶质瘤的系统疗法。同时，罕见癌症项目的报告显示，2025年17项新肿瘤产品批准中，超过半数（53%）是针对孤儿药指定适应症的，其中Lisocabtagene maraleucel作为首个CAR-T产品获批用于复发或难治性边缘区淋巴瘤，是该罕见癌症治疗的重要里程碑。 以患者为中心的药物开发 OCE的以患者为中心的药物开发（PFDD）项目持续致力于将患者体验数据，特别是患者报告的症状和功能数据，整合到肿瘤药物开发和监管决策中。项目在2025年产出了多篇关于患者报告结局的研究论文，从监管角度探讨了癌症治疗耐受性的评估演变，并开发了血液恶性肿瘤患者身体功能的纵向可视化分析方法。 该项目还于去年10月举办了第十届“癌症临床试验临床结局评估”年度研讨会，回顾了过去十年患者生成数据在监管提交中的应用进展。OCE的肿瘤学标签项目则牵头发布了关于在处方药和生物制品标签中纳入QTc信息的FDA指南草案，并与审评团队协作，确保产品标签具有临床意义且科学准确。 此外，Project Facilitate项目在2025年处理了数百个扩大用药咨询和申请，为无法参与临床试验的患者提供了使用在研药物的机会。Project Renewal项目则致力于更新某些旧有肿瘤药物的信息，通过公开研讨会、发布信息请求等方式，确保标签信息符合当前科学认知，例如更新了卡培他滨关于二氢嘧啶脱氢酶缺乏症的安全信息。 深化国际合作与Project Orbis六周年 国际合作是OCE年度报告的另一大亮点。由OCE协调的Project Orbis倡议在2025年与国际伙伴合作，共推动了19项产品批准。OCE与欧洲EMA、日本PMDA和加拿大卫生部（HC）等主要监管机构加强了伙伴关系，全年举行了近60次双边或多边会议。 OCE同事庆祝Project Orbis启动六周年 6月份，OCE在白橡树组织了一场为期两天的会议，庆祝Project Orbis倡议启动六周年，这是所有七个Orbis伙伴和两个观察员机构首次在线下齐聚，极大地促进了伙伴间关系的发展。 OCE还启动了与EMA和HC关于老年癌症患者的季度三方会议。另一项与印度中央药品标准控制组织（CDSCO）合作的Project Asha倡议也取得了进展，启动了面向印度监管人员的监管科学系列讲座。 Orbis合作伙伴与OCE同事参观FDA总部白橡树 优化审评流程的系列举措 在优化审评流程方面，RTOR项目在2025年使FDA能够在数据锁定后尽早获取关键结果，从而批准了多项申请。AAid项目则通过提供结构化的审评模板，帮助审评团队将时间集中于对数据充分性的批判性思考，全年有数十项批准使用了该工具。此外，Project Point/Counterpoint倡议提高了ODAC会议中不同观点的透明度。 AI审评与剂量优化等前沿项目 OCE在拥抱新技术和推动监管科学方面也走在前列。其肿瘤学人工智能项目在2025年成立了AI委员会，汇集各中心专家，旨在推进对人工智能在肿瘤药物开发中应用的理解。该委员会负责提供新兴AI方法的培训，支持监管科学研究，并协调相关申请的审评。OCE还启动了使用大语言模型辅助审评的试点项目，并维护内部提示库以提升效率。作为OCE的旗舰项目之一，Project Optimus致力于改革肿瘤药物剂量选择和优化的范式。 2025年，该项目在提供早期审评建议、指导申办方开展上市前随机剂量评估方面取得进展，直接促成了Sunvozertinib和Zongertinib两种新药在批准时采用了优化后的较低剂量，同时项目团队通过多个论坛和出版物向学术界传播了剂量优化的理念。 此外，还有多个项目在2025年发挥了重要作用：Project Confirm通过公共数据库增强了加速批准流程的透明度；Project Endpoint联合举办了新型终点开发研讨会并发布了总生存期评估指南草案；Project Catalyst为小型药企和学术孵化器提供了指导；肿瘤学真实世界证据项目则在审评、科学研究和教育三方面推进了真实世界数据的适当使用；心脏肿瘤学项目资助了多项旨在预测和监测肿瘤治疗相关心脏毒性的创新研究；老年癌症患者项目则通过内外部合作，关注改善老年癌症患者的治疗证据基础。 2025年发布的指南文件 在指南制定方面，2025年OCE牵头发布了多份重要的行业指南，这些指南需要CDER、CBER和CDRH的跨中心协作。其中，完成的两份终稿指南分别涉及处方药标签中的QTc信息和急性白血病临床试验数据集的提交技术规范。而发布的草案指南则涵盖了肿瘤治疗性放射药物的剂量优化、化疗所致周围神经病变的预防与治疗、癌症联合用药中单个药物效应的贡献确定、骨髓增生异常综合征的药物开发、加速批准确证性试验的考量，以及临床试验中组织活检的考量等多个前沿和关键领域。 教育培训、学术会议与研究成果 OCE在2025年还举办了丰富的教育培训活动和学术研讨会。通过Project Socrates，OCE与ASCO、AACR等学术组织合作，为超过140名学员提供了培训，使项目总参与人数超过1210人。 OCE审评员参加在ASCO总部亚历山大市举行的ASCO研究员日活动 通过Project Interface，OCE与多个患者倡导组织会面，确保患者视角被纳入工作。OCE科学协作项目则资助了多项外部研究。全年举办的研讨会和会议主题广泛，包括与AACR联合举办的DPD缺乏症研讨会、关于宫颈癌和子宫内膜癌的癌症对话系列、ODAC会议、与ASH的监管科学研讨会、以及第十届临床结局评估研讨会等。这些活动促进了监管机构、学术界、临床医生和患者之间的深入交流。 前任OCE主任、OCE创始人Richard Pazdur参加“癌症对话”系列活动 此外，OCE的研究人员在2025年发表了数十篇研究论文和批准总结，内容涵盖真实世界证据、患者报告结局、剂量优化、特定药物批准总结等多个方面，在《临床癌症研究》、《临床肿瘤学杂志》等权威期刊上展示了其监管科学研究的深度与广度。 总体而言，这份2025年度报告描绘了一个在过渡中保持稳定、在创新中寻求突破的FDA肿瘤卓越中心形象。2025年的OCE在保持高标准审评质量的同时，通过实时肿瘤学审评（RTOR）、评估辅助工具（AAid）、Project Optimus等创新项目，以及深化Project Orbis等国际合作、拥抱人工智能新技术、关注儿科、老年及罕见癌症患者群体，展现了其坚实的基础和前瞻的视野，致力于迎接未来的挑战。 未来，在新任主任的领导下，OCE通过优化审评流程、深化全球合作、拥抱前沿科技并聚焦患者需求，正持续巩固其作为全球肿瘤监管科学引领者的地位，并为未来应对更多挑战做好了准备。 总第2973期 访问研发客网站，深度报道和每日新闻抢鲜看 www.PharmaDJ.com